Klassieke endocrinologie - internisten · Endocrinologie Snappercursus Schiermonnikoog 2017 Karin van Tol Klinisch redeneren Clinical reasoning is the essential function of the physician;

Friday, February 03, 2017

Martini Hospital Groningen - innovation in

desig 1

Endocrinologie

Snappercursus Schiermonnikoog 2017

Karin van Tol

Klinisch redeneren

Clinical reasoning is the essential function of the physician; optimal patient care depends on keen diagnostic acumen and thoughtful analysis of the trade-offs between benefits and risks of tests and treatments.

Boek: Learning clinical reasoning, 1991, J.P. Kassirer & R.I. Kopelman

Boek: the physician makes repeated attempts to “tie all the findings together”

Klassieke endocrinologie

hypothalamus hypofyse

pancreas

thymus

schildklier

testikels

bijnieren

ovariae

botstofwisseling

bijschildklier



desig 2

Dit is ook endocrinologie.

Hypofyse

Schildklier

Hypothalamus

Casus -1-

• Een 44-jarige vrouw wordt verwezen vanwege progressieve obesitas en gestoorde glucosetolerantie. Ze klaagt ook over spierpijn. Vanaf kinds af aan altijd hematomen.

• Medicatie:

– vitamine B12 tabletten

– OAC

VRAAG HA: onderliggende oorzaak?

Casus -1-

• Lichamelijk onderzoek:

BMI 36, RR 145/85 mmHg, centrale obesitas

• Waar kijkt u nog meer naar?

Syndroom van Cushing

• Hypofyse-adenoom

• Cortisol-producerende bijnier tumor

• Ectopische ACTH-productie

• Incidentie: ± 0,5-2,5/1*106

Casus -1-

• Wat gaat u doen?

• Screeningstesten:

– 1 mg dexamethasonsuppresietest

– 24 uurs urine op cortisol

– speekselcortisol om 23.00 uur.

• 1 mg DXM suppr test: cortisol 0.12 umol/l …… en nu??



desig 3

Meten is niet altijd weten: pitfalls endocrien labonderzoek

• In patient

- comedicatie: de pil, antiepileptica, etc.

- auto-antistoffen, heterofiele antistoffen (hama’s)

• Pre-analyse

- bepalingen op ijs (ACTH), instabiliteit ADH

• In het lab

- verandering van methoden (RIA, immunoassay, LCMS)

- gebruik van correctiefactoren ten opzichte van vorige methode

- standaardisatie tussen labs, vergelijkbaarheid van uitslagen

Meten is niet altijd weten: pitfalls endocrien labonderzoek

• Normaalwaarden

- afhankelijk van labtechniek, bij voorkeur eigen populatie

- geciteerde normaalwaarden, oude bronnen

• Endocriene functietesten

- normaalwaarden

- duur

- dosering (Synacthen)

• Conclusie: Interpretatie uitslagen met beleid en … ken uw klinisch chemicus!

Vervolg Casus -1-

Qureshi et al Clin Endocrinol 2007

15 controls, 14 on oral estrogen therapy and 8 on transdermal estrogen therapy

Orale versus transdermale oestrogenen: effecten op CBG en cortisol

Vervolg Casus -1-

• 1 mg DXM suppr test gestoord door OAC-gebruik

• Andere pitfall: pseudo-Cushing – Alcoholisme

– Depressie

– Ernstige obesitas

– Eetstoornissen als anorexia nervosa en bulimie

• Kortom: patiënte had ‘gewoon‘ overgewicht

Casus -2-

• Een 54-jarige man met een gemetastaseerd melanoom. Hij wordt behandeld met ipilimumab .

• Hij wordt ingestuurd wegens hoofdpijn, malaise, nausea, gewichtsverlies en braken.

• De klachten traden op na de 3e kuur.

• Laboratoriumonderzoek toont o.a. natrium 120 mmol/l.

Casus -2-

• Aanvullend laboratorium-onderzoek:

• Diagnose?

03/06/2011

TSH < 0.01 mE/l

FT4 6.1 pmol/l

ACTH < 1.11 pmol/l

Cortisol < 0.02 umol/l

LH 0.91 E/l

FSH 2.9 E/l

Testosteron < 0.1 nmol/l

IGF-1 19.3 nmol/l



desig 4

Ipilimumab

Hypofysitis

- zeldzaam

- meestal lymfocytair of granulomateus

- presentatie met ernstige hoofdpijn en hypopituitarisme

Nieuw: medicatie-geinduceerde hypofysitis door ipilimumab: CTLA4 Ab

• Werking: blokkeert het remmend signaal van CTLA-4, wat leidt tot T-celactivatie in tumoren leidend tot tumorceldood

• Nevenwerking: ontwikkeling van T cell-dependent self-antibodies t.g.v. weefselschade. Dit leidt tot immuunrespons maag/darmen, lever, huid en endocriene klieren (o.a. hypofysitis)

Joshi et al, Clin Endocrinology april 2016

Hypofysitis bij ipilimumab

Bij 10-15% van gebruikers, vaak na 3e gift (66%)

Meestal partieel hypopituitarisme

Vergrote hypofyse (MRI)

Substitutie van assen, eerst bijnieras,

daarna schildklieras

Partieel herstel hypopituitarisme, hypocortisolisme blijft meestal

Albarel et al, EJE 2015, Spain et al Cancer Treatment Reviews 2015, Joshi et al Clin Endocrinology april 2016

Overige endocrinopathie bij immuun-checkpoint-remmers (zoals CTLA4 Ab)

• Hypothyreoidie (Hashimoto)

• Hyperthyreoidie

- M. Graves

- destructieve thyreoiditis

• Primaire bijnierschorsinsufficientie

• Mogelijk: prematuur ovarieel falen

Albarel et al, EJE 2015, Spain et al Cancer Treatment Reviews 2015, Joshi et al Clin Endocrinology april 2016

Casus -3-

U wordt in consult gevraagd op de afdeling neurochirurgie bij een man van 62 jaar. Hij was enkele dagen daarvoor opgenomen wegens een insult.

Op de MRI brein wordt een 4 cm grote laesie gezien verdacht voor een hooggradig glioom.

Er wordt ook een CT-thorax/abdomen verricht.



desig 5

Casus -3-

• Er wordt een 4 cm grote nodus rechts in de schildklier gezien.

• Wat nu??

Casus -3-

Vraag: Is een punctie geïndiceerd?

1. ja, mits nodus palpabel is

2. nee, toevalsbevinding

3. misschien, als patient ongerust is

Schildkliernodus: palpabele nodus versus incidentaloom Schildklier nodus v.s. carcinoom

• Incidentie schildkliernodus: 3-8%

• Incidentie schildkliercarcinoom: 2-5 op de 100.000

Alleen toename PTC in Nederland

Bron: www.cijfersoverkanker.nl

Echografie schildklier

• Veel incidentalomen

• Hoog % occulte schildkliercarcinomen (papillaire): 2 - 36% in autopsie studies

(Ain KB, Endocrinol Metab Clin North Am 1998;24:711-760)

Lawrence & Kaplan, J Surg Oncol 2002;80:157-170



desig 6

Cijfers Australië

Bron: Australian Institute of Health and Welfare

Cijfers Australië

Bron: Australian Institute of Health and Welfare

Welke schildkliernodus onderzoeken?

• Nederlandse richtlijn (zie Oncoline, richtlijn feb 2015):

– Géén diagnostiek bij incidentalomen van de schildklier.

– Wél diagnostiek bij palpabele nodi.

• Incidentie hoog (tot 50%)

• Géén bewijs dat punctie en chirurgische interventie bij niet-palpabele schildklier incidentalomen gezondheidswinst oplevert.

Richtlijn Schildkliercarcinoom 2015

Schildklier incidentaloom

Schildklier incidentaloom op echografie, CT of MRI

• niet routinematig nadere diagnostiek

• wel diagnostiek bij:

- ongerustheid bij patiënt

- een combinatie van beeldvormende parameters die voor de onderzoeker reden zijn om voor nadere diagnostiek te kiezen

Schildklier-incidentaloom op FDG-PET

• kans op maligniteit 18-29%

• punctie van de laesie (tenzij klinisch niet relevant of tenzij laag TSH).


Palpabele schildkliernodus

• Diagnostiek:

– Lab: TSH, eventueel calcitonine.

– Cytologische punctie

– Géén rol voor echografie voor risico-inschatting


Ter discussie internationaal!

Echografie schildklier

• Internationaal steeds grotere rol weggelegd voor echografie bij risico-inschatting maligniteit.

2015 American Thyroid Association: Management Guidelines for Adult Patients

with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, gepubliceerd in Thyroid jan 2016.

2014 Guidelines for the management of thyroid cancer - Third edition-

British Thyroid Association, February 2014



desig 7

FIG. 1. Algorithm for evaluation and management of patients with thyroid nodules based on US pattern and FNA cytology. R, recommendation in text.

Published in Thyroid. January 2016, 26(1): 1-133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020 © Mary Ann Liebert, Inc.

Consider FNA at ≥2 cm Observation without FNA is also a reasonable option

FIG. 2. ATA nodule sonographic patterns and risk of malignancy.

Published in Thyroid. January 2016, 26(1): 1-133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020 © Mary Ann Liebert, Inc.

Cytologische punctie schildklier

Bethesda

class Diagnostic category Cancer risk

I Nondiagnostic (unsatisfactory) 1 to 4%

II Benign 0 to 3%

III

Atypia of undetermined significance (ACUS)

or Follicular lesion of undetermined

significance (FLUS)

5 to 15%

IV Follicular neoplasm (or suspicious for

follicular neoplasm) 15 to 30%

V Suspicious for malignancy 60 to 75%

VI Malignant 97 to 99%

‘cryptische zin in de richtlijn’

• “een combinatie van beeldvormende parameters die voor de onderzoeker reden zijn om voor nadere diagnostiek te kiezen”

• Risicofactoren (British guideline 2014) – leeftijd 60jaar

– mannelijk geslacht

– hard aanvoelende nodus bij palpatie

– geschiedenis van een snel groeiende nodus

– stembandparese / paralyse

– radiotherapie van de nekregio in de voorgeschiedenis regionale lymfadenopathie

– familiegeschiedenis van schildklierkanker

Boelaeart, JCEM 2006

Ahn HS et al. N Engl J Med 2014;371:1765-1767.

Thyroid-Cancer Incidence and Related Mortality in South Korea, 1993–2011.

Ahn HS, Welch HG. N Engl J Med 2015;373:2389-2390.

Trend in the Number of Operations for Thyroid Cancer in South Korea, 2001–2015.

South Korea’s Thyroid-Cancer “Epidemic”



desig 8

South Korea’s Thyroid-Cancer “Epidemic”

Conclusions: The magnitude of association between thyroid cancer screening in South Korea and the incidence of thyroid cancer strongly suggests that screening is the most important driver of the epidemic of thyroid cancer, particularly among females. Thyroid cancer screening, however, was only associated with the increase of one tumor histology, papillary thyroid cancer, and it did not have any association with thyroid cancer mortality.

The extent to which opportunistic thyroid cancer screening is converting thousands of asymptomatic persons to cancer patients without any known benefit to them needs to be examined carefully.

Bron: Thyroid cancer screening in South Korea increases detection of papillary cancers with no impact on other subtypes or thyroid cancer mortality. Thyroid; sept 2016 [Epub ahead of print]

Terug naar casus -3-

• Man

• 62 jaar

• Echografisch ongunstige nodus

• Verdachte laesie in cerebro (metastase?)

• Prikken?

Casus -4-

• 40 jarige man met klachten van gejaagdheid en warmte-intolerantie met echografisch bevestigde schildkliernodus van 3 cm. (vraag uit de toets) Wat doet u?

• Lab prikken: TSH 0,01 mE/l, fT4 26,4 pmo/l

• Waarschijnlijkheidsdiagnose ?? En nu?

• A. cytologische punctie

• B. diagnostische hemithyreoïdectomie

• C. scintigrafie van de schildklier

Fig. 1. A, Prevalence of malignancy in relation to patients’ age in years, demonstrating increased prevalence in patients at the

extremes of age. B, Prevalence of malignancy according to the serum TSH concentration measured at presentation in 1183

subjects with normal serum fT4 concentrations, indicating increased prevalence in those with higher TSH. The dashed vertical

lines denote the normal reference range for serum TSH. Subjects with TSH measurements within the normal range were

divided into tertiles of similar size. The number of patients in each group is given beneath the graph. *, P < 0.05; **, P < 0.01;

***, P < 0.001, compared with TSH less than 0.4 mU/liter.

Published in: K. Boelaert; J. Horacek; R. L. Holder; J. C. Watkinson; M. C. Sheppard; J. A. Franklyn; The Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism 2006, 91, 4295-4301. DOI: 10.1210/jc.2006-0527

Copyright © 2006

Casus -5-

• Een 30-jarige vrouw heeft iatrogene hypothyreoidie. Ze gebruikt hiervoor levothyroxine en is goed ingesteld. Nu neemt ze contact op vanwege een positieve zwangerschapstest. Wat is het advies m.b.t. de dosis levothyroxine? (vraag uit de toets)

• a. dosis direct dagelijks verdubbelen

• b. dosis direct verhogen met 25-30%

• c. dosis aanpassen o.g.v. TSH meting in 2e trimester



desig 9

Primaire hypothyreoidie en zwangerschap

NIV Richtlijn schildklierfunctiestoornissen 2012

- dosis in zwangerschap verhogen met 25-30% (of tijdelijk 2x per week dubbel)

- controle in zwangerschap: 1x per 4-6 weken, 2e helft minder frequent

- TSI’s meten (bij ex-Graves) (NVOG richtlijn: TPO én TSI meten)

- streef normaal TSH

- geen consensus over streef TSH voor zwangerschap

Richtlijn Schildklierfunctiestoornissen 2012

Wat is een normaal TSH?

• Afhankelijk van gebruikte assay

• Afhankelijk van referentie-populatie

distribution of TSH values in 16,533 people between 1988 -1994 • mean TSH 1,50 mE/l • median TSH 1,39 mE/l • reference interval 0,25 -4,12 mE/l

NHANES III

Hollowel JG et al, Clinical Endocrinol Metab 2002; 87:489-499 Bjoro T et al, Eur J Endocrinol 2000; 143:639-647

distribution of TSH values in 29.181 persons in Norway

• mean TSH 1,68 mE/l

• median TSH 1,50 mE/l

• 85% of persons have a TSH below 2,35 mE/l

• range between the 2,5 and 97,5% percentile points is 0,48 -3,6 mE/l

Casus -6-

• 41 jarige man wordt binnengebracht na 112-melding.

• Aangetroffen door familie, verward en vervuild door diarree.

• Bloeddruk 70/30mmHg, pols 100-110/min, T 38.1

• Voorgeschiedenis:

– St. na adeno- en tonsillectomie.

– Bekend met primaire hypothyreoïdie

• Sociale anamnese

• Gescheiden, werkzaam op een middelbare school

Casus -6-

• Glucose van 3.0 mmo/l

• Onder verdenking van ernstige septische shock met MOF opname op ICU:

– Breedspectrum antibiotica

– Vasopressie

– Hydrocortison

De volgende dag al weer wonderwel opgeknapt.

http://clinednometa.internisten.nl/jcemregexpendo/content/vol90/issue9/images/large/zeg0090537740001.jpeg



desig 10

Casus -6-

• Endocrinoloog in consult:

– Vreemde bruine kleur bij lichamelijk onderzoek

– Typische lab-uitslagen

– Voorgeschiedenis

Geassocieerde ziektebeelden bij hypothyreoïdie.

Polyglandular autoimmune syndrome type II

Geassocieerde ziektebeelden bij hypothyreoïdie.

Polyglandular autoimmune syndrome type II

Casus -6-

• Endocrinoloog in consult:

– Vreemde bruine kleur bij lichamelijk onderzoek

– Typische lab-uitslagen

– Voorgeschiedenis

• Verdenking op een bijnierinsufficientie.

• Lab:

Cortisol 7 nmol/l

ACTH 35,8 pmol/l

Diagnostiek bij verdenking bijnierschorsinsufficientie

• Start met nuchter ochtend cortisol (tussen 08 en 09u)

• Cortisol ≤ 80 nmol/L passend bij bijnierschorsinsufficientie

• Cortisol ≥ 500 nmol/L sluit bijnierschorsinsufficientie uit

Grossman (2010): basal level of 450 nmol/l was never associated with an abnormal response on ITT

• Cortisol 81-500 nmol/l aanvullende bijnierfunctietest noodzakelijk:

b.v. ACTH-stimulatie-test

Grosmann, JCEM 2010, Jones et al Clin Endocrinol 1994 , Charmandari et al Lancet 2014

Primaire en secundaire bijnier-insufficientie

• Hoe zat het ook al weer?



desig 11

De bijnier

• MEDULLA – catecholamines

(onderdeel van het sympathisch zenuwstelsel)

• CORTEX – zona glomerulosa:

• aldosteron o.i.v. RAAS en kalium

– zona faciculata: • cortisol en androgenen o.i.v. ACTH

– zona reticularis: • cortisol en androgenen o.i.v. ACTH

Onderscheid primair en secundaire bijnierinsuffiëntie

• Primair

• Laag Na, hoog K

• Hypotensie

• Hyperpigmentatie

• Secundair

• Laag Na

• Geen hypotensie

Hyponatriëmie bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie: klopt dat wel?

- geen mineralocorticoïd-deficiëntie

- glucocorticoïd-deficiëntie geeft ’SIADH-achtig’ effect

- verlaagde bloeddruk en cardiac output > ADH afgifte ↑

- verhoogde CRH afgifte > ADH afgifte ↑

- cortisol-geinduceerde ADH suppressie vervalt > ADH afgifte ↑

- bij behandeling met glucocorticoïden en volumeherstel

- ADH afgifte gaat ‘uit’, excretie wateroverschot

> snelle stijging natrium, CAVE hypernatriëmie!

Dus: zeer terughoudend met sterk zout bij bijniercrisis!

Diederich Eur J Endocrinol 2003, Oelkers NEJM 1989

“Tertiaire” (iatrogene) bijnierschorsinsufficientie door glucocorticoidgebruik

Systematic review and meta-analysis Broersen et al (JCEM 2015)

Conclusie: geen toedieningsvorm, dosering, behandelduur of onderliggende ziekte waarbij bij nierschorinsufficientie met zekerheid kan worden uitgesloten. Advies: testen zo nodig

Broersen et al, JCEM 2015

Bijnier crisis

Hahner et al, JCEM 2015

n= 423 patient with primary or secondary adrenal insufficiency Study period 2 years, extensive (written) instructions (sick day rules). Prospective registration: • 8 adrenal crisis per 100 patient years



desig 12

Preventie bijniercrisis

Quinkler, Clin Endo 2014; 80: 319

Informatie voor patienten

Informatie voor partner en mantel

Informatie voor professionals

Casus -7-

U wordt in consult gevraagd op de afdeling neurochirurgie bij een man van 62 jaar. Hij was enkele dagen daarvoor opgenomen wegens een insult.

Op de MRI brein wordt een 4 cm grote laesie gezien verdacht voor een hooggradig glioom.

Er wordt toch ook een CT-thorax/abdomen

verricht.

Casus -7-

Op de CT abdomen wordt een bijnier-incidentaloom gezien.

Wat nu??

Richtlijn bijnier-incidentaloom

Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors

European Journal of Endocrinology - augustus 2016

Twee pijlers:

- beeldvorming: CT-scan, meten Houndsfield-units

- endocriene evaluatie

- feochromocytoom: plasma/urine metanefrines

- 1 mg dexamethasonremmingstest

- bij hypertensie: aldosteron/renine-ratio

- steroid-profiel / androgenen bij verdenking bijniercarcinoom

http://www.bijniernet.nl/http://www.bijniernet.nl/



desig 13

Casus -7-

Vraag: Is een punctie geïndiceerd?

1. ja

2. nee, toevalsbevinding

3. misschien, als patient / dokter ongerust is

punctie, eigenlijk alleen bij verdenking op een metastase:

- HU > 10

- na uitsluiten feochromocytoom

- bij endocrien inactieve laesie

- in aanwezigheid van een extra-adrenale maligniteit (in voorgeschiedenis)

Wat nu??

Richtlijn bijnier-incidentaloom

Beleid:

- Einde follow-up bij laesie < 4 cm, HU ≤ 10 én endocrien inactief.

- Endocrien actief: afhankelijk van welk syndroom.

- Bij verdenking maligniteit: adrenalectomie

- Anders: radiologische en endocriene herevaluatie na 6-12 maanden

European Journal of Endocrinology - augustus 2016

Documents

Klassieke endocrinologie - internisten · Endocrinologie Snappercursus Schiermonnikoog 2017 Karin van Tol Klinisch redeneren Clinical reasoning is the essential function of the physician;