NÁDOROVÉ MARKERY

jsou laboratorně prokazatelnéznámky, které vedou nebo kterými senádorové onemocnění projevuje

KATEGORIE Tu-markerů-------------------------------------------------------------------Účastní se:

(a) Proliferace (TPS,KI 67)

(b) Diferenciace (PSA,CEA,AFP,hCG,CA 15-3, CA 19-9, CA 125, NSE)(c) Destrukce ( CYFRA 21-1, TPA, CK 7,8,18, CK 19)___________________________________________

KLASIFIKACE TUMOROVÝCH MARKERU

A. Nádorem tvořené -Antigeny * onkofetální (AFP, CEA ..) * onkoplacentární (hCG, isoenzymy ALP)

* „Carcinoma antigens“ (CA-19-9, CA 15-3..) * paraproteiny -Hormony (kalcitonin, katecholaminy..) -Enzymy (NSE ..) -(Receptory hormonů) -Onkogeny a antionkogeny (BRCA1, p53..)

B. S nádorem sdružené (CRP, okult.krvácení..)

Význam stanovení tumorových markerů

* monitorování terapie

* včasné rozpoznání recidivy

* hodnocení prognózy (určení proliferační rychlosti)* určení rizika (onkogeny a antionkogeny)

* diferenciální diagnostika* screening

MONITOROVÁNÍ TERAPIE

3 typy průběhu:

A-mírný pokles bez normalizace NEÚSPĚCH

B-normalizace, ale opětný vzestup RECIDIVA

C-trvalá normalizace ÚSPĚŠNÁ TERAPIE

C

B

A

PROLIFERAČNÍ RYCHLOST

TM1 (TM= koncentrace Tu-markeru

ln ------- v čase t1 nebo t2) TM2 = ------------------- t2 - t1_______________________________________________________

HODNOCENÍ

Stupeň Změna za 1 den (24 hod) Zdvojení nádoru------------------------------------------------------------------------------------ 1 3% 24 dny

2 3 - 5%

3 5% 19 dní______________________________________________________

VOLBA STRATEGIE

- Jeden marker (nižší náklady)

- Paleta markerů ( nižší specifita, vyšší sensitivita)

- Kombinace různých druhů testů (větší diskriminace) (biochemické x genomové x hormonové receptory)

- Longitudinální sledování (monitorování terapie, odkrytí návratu, metastáz)

Časový rozvrh monitorování

* před (více markerů zvýšených)

* po za 14 d za 1 měs za 3 měs každé 3 - 6 měs

* 2.-4. rok: každých 6 měs

* 5. rok a další: nejvíce 12 měs

PRAKTICKÉ VYUŽITÍ ONKOGENU

(1) Screening a pomoc při časné diagnóze

(2) Určení prognózy

(3) Stanovení individuální terapie a sledování její účinosti

RB a p53 : vyhledávání rizikových jedinců

neu-protoonkogen: neu-protein známka špatné prognózy

neu nebo EGF receptorový gen: možnost cílené terapie(exprimovány především u nádorových buněk)

onkogeny kódující nebo aktivující tyrosinovou kinásu: použitíinhibitorů kupř. tyrphostinu

vazba ras nebo src na membránu pomocí acylace(farnesyl,myristyl) léky inhibující acylaci mají antionkogenní potenciál

"nesmyslná" mRNA: "anti-sense" syntetické oligonukleotidyinhibují buď translaci mRNA nebo štěpení komplexu mRNA-"non- sense"RNA ribonukleasou

HEMOBLASTÓZY

Specifické markery maligních buněk: - karyotypové abnormality - alterace genů pro imunoglobuliny nebo pro povrchové receptory T-buněk

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKÉMIE translokace chromosomu t(15;17) exprese fuzovaného genu PML-RAR- Marker residuální choroby---------------------------------------------------------------------------

CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKÉMIE transposice ABL genu z chromosomu 9 na BCR gen na chrom. 22

chimerický gen BCR-ABL protein p210 Persistentní positivita u pacientů s rizikem relapsu--------------------------------------------------------------------------------------AKUTNÍ LYMFOBLASTICKÁ LEUKÉMIE alterace genu pro povrchový receptor - TCR-, , a genu pro těžké řetězce imunoglobulinů (IgH)Trvalá positivita je markerem relapsu--------------------------------------------------------------------------------------NON-HODGKINSKÝ LYMFOM Marker: t(14;18) (q32;q21) BCL-2 protoonkogen na chromosomu 18 IgH gen na chromosomu 14Marker residuální choroby

________________________________________

FAKTORY RESISTENCEvůči protinádorovým LÉKUM_____________________________________________ * P glykoprotein (produkt genu mdr-1) vzniká fúzí 2 sousedních genů náleží k "superfamily" přenašečů vázajících ATP (jako transmembránový regulátor cystické fibrozy pankreatu)

* MRP (=multidrug resistance associated protein) (izolovaný z buněk malobuněčného karcinomu plic,

H69AR)------------------------------------------------------------------------------------------------

- Tumory na počátku citlivé na chemoterapii mohou být v relapsu resistentní- Exprese P-glykoproteinu je nepříznivým prognostickým faktorem (sarkom,neuroblastom)- Některé netoxické léky(nifedipin,verapamil,chloroquin,cyklosporin A,progesteron,tamoxifen,tricyklická antidepresiva) blokují účinekP-gl. Kombinace s nimi snižuje potřebu vysokých dávek

TUMOROVÉ MARKERY pro KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM

MARKER VÝZNAMSerum,plasma-------------------------------------------------------------------CEA staging, koreluje s prognózou, predikce návratu__________________________________________________ENZYMY GMT detekce metastáz do jater ALP predikce přežití, metastázy LD u 50% bez metastáz__________________________________________________PROTEINY AKUTNÍ FÁZE 1 kys.glykoprotein predikce metastáz,index fixace v tkáni 1-antitrypsin predikce metastáz haptoglobin predikce návratu prealbumin nutriční index CRP index fixace v tkáni

TUMOROVÉ MARKERYpro KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM

MARKER VÝZNAM---------------------------------------------------------------------------Tkáň, buňky

ONKOGENY zjištění rizika výskytu ras (mutace u 30-40% pacientů s ca ; u 60% adenomů 1 cm)ANTIGENY KREV.SKUPIN Isoantigeny AB reexprese v dist.colon u malign. Lewis AB,YB přítomné u ca;dyspl.polypů H-antigen marker dyspl. premalign.lézí

RECEPTORY estrogenní známka lepší prognózy

ENZYMY ornithindekarboxylasa riziko maligní přeměny

RUSTOVÉ FAKTORY TGF známka stimulace stromatu

KARCINOM MLÉČNÉ ŽLÁZY

S nádorem sdružené cirkulující antigeny Genové produkty

CA 15-3 (pokročilé stadium) HER-2/neu (=erbB2) CA 549 (monitorování, prognóza, p53 CEA (metastázy do kostí) EGF receptor CA 19-7 c-myc CA 19-9 ras MSA (prognóza) CA M26 (relaps) Hormonové receptory CA M29 pro estrogeny MAM-6 pro progesteron

Proliferační markery Enzymy Ki-67 (antigen buněč.jádra v G1,G2,M i S-fázi) kathepsin D PNCNA (proliferační antigen buněčného jádra)

PSA (Prostatický Specifický Antigen)

-glykoprotein (monomer), mol.hm.: 34 000 - 40 000, 3- 5 isomerů Gen: na chromosomu 19 ( 6 kb) (superrodina kallikreinů)

Tvorba: kolumnární a kuboidní buňky acinu prostaty(nikoliv buňky bazální) - u žen buňky paraurethrálníPoločas: 2,2 - 3,2 dníFunkce: serinová proteinasa, rozpouští seminálníkoagulum (semenogelin) V séru tvoří komplex s

1-antichymotrypsinem

Norm.hodn.: 0 - 4 g/l (odvisí od věku)

-------------------------------------------------------------------PATOLOGIE zvýšení

- Benigní hypertrofie prostaty

- Karcinom prostaty (hodnoty se překřižují) (vhodný pro prognozu a monitorování)

PROSTATA

Karcinom (pozdní) -- ACP tartarát rezistentní------------------------------------------------------------------

Karcinom PSA, fPSA, PSAsenz.

X Kallikrein (hK2)Hyperplazie hK2/fPSA RT-PCR mRNAPSA,PSMA,hK2

PSMA(prost. spec. membr.Ag)

komplexovaný PSA(Metastázy do kostí) - Kostní markery B-ALP, NTx, CTX

MOČOVÝ MĚCHÝŘ(Karcinom)

BTA (Basement Membrane Antigen)

NMP-22 (Nuclear Matrix Protein)

Telomerasa

Cystoskopie

Senz. Spec. 40 73

81 77

80 80

40 94

CEA. . . . . . . . . . . . . 8 %(stadium A),42%(B), 56%(C), 94%(D) recidiva lokální: 52% metastázy do jater: 78% CA 19-9 jako pomocný marker CA 242 CA 50

Kolorektální karcinom

KARCINOM PANKREATU

CA 19-9

CEA

CA 242

(GMT)

CA 72-4 52% CA 19-9 25% CEA 23% CYFRA 21-1 22% CA 242

KARCINOM ŽALUDKU

SCC 12% (T1), 96%(T2) CEA (nespec. ) CEA+SCC (u 92% recidiv)

KARCINOM LARYNGU a HYPOFARYNGU

(1) seminom hCG(-) AFP(-) (2) neseminomové nádory: -Žloutkový váček hCG (-) AFP (+), -Choriokarcinom hCG (+), AFP (-) -Embryonální karcinom AFP (+, -) -Teratokarcinom hCG (-), AFP (+) -Teratomy negativní jak na hCG tak AFPPomocné markery: NSE, SP-1, TPA

KARCINOM VARLETE

AFP. . . . . 80 % -hepat. karcinom , 100% - hepatoblastom Vazba na LEKTIN (Dif. dg. hepatom x metastázy x benig. onemocnění)

CYFRA 21-1 . . . . . . . . . . . . 10 % CEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 % (u metastáz jiných nádorů do jater 92%) CA 19-9 . . . . . . . . . . . 55-70%- cholangiokarcinom ALP (nádorový isoenzym)

HEPATOCELULÁRNÍ KARCINOM

KARCINOM PLIC

* NSE malobuněčný * CYFRA 21-1 nemalobuněčný* SCCA* CEA* TPS (kombinace: CYFRA+NSE CYFRA+CEA NSE+ProGRP (Pro-Gastrin Releasing Peptide)

KARCINOM CERVIX UTERI

* SCCA 55%

* CYFRA 21-1 37%

nebo kombinace: SCCA+CEA CYFRA 21-1 + CEA

KARCINOM OVARIA

* CYFRA 21-1 nemucinózní i mucinózní (rozlišení maligní X benigní: nad 5,8 g/l* CA 125 nemucinózní (serózní) a nediferencovaný (I. a II. stadium: 54%)* CASA (cancer associated serum antigen): 43.5%

* CEA, CA 72-4 (mucinózní 72%)* AFP, hCG nádory ze zárodečných buněk* kallikreiny (hK6, hK10, hK11) perspektivní u serózních

KARCINOM ENDOMETRIA

* CEA (nespecifické)

* CA 125

* SCCA

* receptory hormonů

CHORIOKARCINOM

* hCG (sledovat každou

mola hydatinosa nejméně 1 rok)

* SP-1 (doplňkový)

Nádory thyreoidey

* Kalcitonin (nádory z C-buněk)

* Thyreoglobulin

* CEA

MALIGNÍ MELANOM

* S-100 (pro prognózu a monitorování) senzitivita: až 86% (pozitivita též při imunoterapii aktivací dendritických buněk)

* MIA (melanoma inhibiting activity) senzitivita: 80%

FEOCHROMOCYTOM

U-vanilmandlová kys.(U-homovanilová kys. .: feochromocytoblastom)

U-metanefrinyU-celkové katecholaminy

P-adrenalin a. noradrenalin (limitované použití - krátký poločas)

NEUROBLASTOM

* U-homovanilová kys. (HVA)* U-vanilmandlová kys. (VMA) index VMA/HVA (prognóza)* S-NSE* S-ferritin

(N-myc)