KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK

Dr. Gülizar ŞahinHaydarpaşa Numune Eğitim Araştırma

Hastanesi Nefroloji Kliniği23.10.2015

KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK

• Böbrek hastalıkları ve kanser ilişkisi uzun zamandır bilinmektedir

• Maligniteli hastalarda %50-60 gibi yüksek oranlarda KBH herhangi bir evresine rastlanılmaktadır ve ilaçların biyoyararlılığı ve toksisitelerini etkilemektedir

• Kanser hastalarında çeşitli böbrek hastalıkları gelişmesi sağkalımı ve tümörün yeterince tedavi edilebilirliğini engellemektedir

KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK

• Kanser ilaçlarının bir kısmı doğrudan ya da dolaylı olarak böbrekleri etkiler

• Geleneksel nefrotoksik ilaçlar iyi bilinmektedir

• Ancak son dönemde geliştirilen moleküler hedefli tedavilerin klinik kullanımı ile böbrek yan etkileri spektrumu çok genişlemiştir

• Pandora’nın kutusunun açılması gibi çok sayıda nefrotoksik olaylar- HT - elektrolit - asit baz bozuklukları görülmektedir

• KTPorta C. Nat Rev Nephrol, 2015

Nefropatisi olan ve olmayan hastalarda riskler

•Antikanser ilaçların toksik renal etkileri•Diğer ilaç toksik etkileri ( bifosfonat, ağrı kesiciler)•AKI ve KBH da ilaç riskleri

Hemodiyaliz hastaları •RKÇ verisi yok•İlaçların farmakokinetik özellikleri bilinmemekte veya az bilgi var•Doz ve tedavi zamanlaması bilinmemekte •Diyalizde kanser tedavisine nihilistikyaklaşım

Transplant hastaları •İmmunosupresiv tedavi ve Ca riski •Ca sonrası İS tedavi

Böbrek tm veya nefrektomilihastalar

•Metastatik hastalarda moleküler hedefli ajanlarla toksisite riski yüksek

Tüm hastalar •Onkonefrolojik klinik çalışmalara ihtiyaç

ONKO-NEFROLOJİK SORUNLAR

Onko-Nefroloji: Renal Toksisite

• Kanserli yatan hastalarda ABH ve elektrolit bozuklukları en sık karşılaşılan böbrek hastalıklarıdır

• Anderson Kanser Merkezi >3 ay takipli 3558 hasta

• ABH : %12 sıklık

ABH Risk Faktörleri (multivariate analiz)

Risk Faktörleri Odds Ratio

DM 1.89

KT 1.6

IV Kontrast 4.5

Hiponatremi 1.97

Antibiyotikler 1.5

Salahudeen AK CJASN 2013

KANSER VE TEDAVİSİ SIRASINDA GÖRÜLEN BÖBREK HASTALIKLARI

• Lösemi

Sık: Sepsise bağlı ABH, volum kaybı

Nadir: GN, İnfiltratif hastalıklar, Tümör Lizis Sendrom

• Myelom

Sık: Myelom böbreği, Volum kaybına bağlı AKI

Nadir: Amiloidoz, LCDD, Fanconi, Hiperkalsemiye bağlı ABH, MPGN Tip I

• Lenfoma

Sık: TLS veya volum kaybına bağlı ABH

Nadir: Obstrüktif üropati, infiltratif hastalıklar, MCD (Hodgkin)

MPGN Tip I (Non Hodgkin Lenfoma)

• Renal cell CA:

Sık: Anti-VEGF toksisite

Nadir: Obstrüktif üropati, membranöz GN

KANSER VE TEDAVİSİ SIRASINDA GÖRÜLEN BÖBREK HASTALIKLARI

• AC ve Baş boyun kanserleriSık: Platinyum toksisitesiNadir: SIADH, membranöz GN

• Genitoüriner ve Jinekolojik kanserlerSık: Obs. ÜropatiNadir: Platinyum toksisitesi

• Sık Kullanılan Kanser Tedavilerinde Böbrek HastalıklarıSık: ABH, tubulopatiKT ilaçlara bağlı KBH (cis-platin, ifosfamid, methotrexate) HSCT bağlı komplikasyonlar, antikanser ilaçlara bağlı (proteinüri, TMA, HT)Nadir: Radyasyon nefriti, TMA, GN

• Obstrüktif ÜropatiSık: Genitoüriner ve jinekolojik kanserlerNadir: Lenfoma

Kemoterapi İlişkili Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri

• Tümör ilişkili böbrek etkileri

Doğrudan böbrek tutulumu

MM bağlı böbrek hasarı

Böbrek infiltrasyonu ( lenfoma ve

lösemi )

Üriner obstrüksiyon, tm bağlı

glomerülopatiler

• İndirekt etkiler

Gerçek volum kaybı (diyare

artmış diürez)

Efektiv volum düşüklüğü

(kardiyomyopati, malign asit, plevral

efüzyon)

Metabolik etkiler

(hiperürisemi ve hiperkalsemi)

• Olağan İlaç toksisitesi

Yüksek doz ilaç, uzun süreli

tedaviler

İlaç ve metabolitlerinin

intratubuler lümende kristal

yapı oluşturması

Doğrudan ilaçların güçlü

nefrotoksik etkisi

Kombinasyon tedavilerle

nefrotoksisite artışı

NSAID, aminoglikozid ve

kontrast madde

Kemoterapi İlişkili Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri

Hasta ilişkili faktörler• İleri yaş • Altta yatan ABH, KBY • immun yanıt genleri• İlaçlara karşı artmış allerjik

reaksiyonlar • İlaç /toksin toksisitesine neden

olan farmakogenetik• Hepatik ve renal CYP450

enzim sistemi gen mutasyonları

• Renal transporter ve transport proteinleri gen mutasyonları

Renal ilaç dağılımı kontrolü• Böbreklerde yüksek kan (ve

ilaç) dağılım oranı • Toksinlerin proximal tubular

emilimi• Medulla ve interstisyumda

artmış ilaç /toksin konsantrasyonu

• SOR biyotransformasyonu -Oksidatif stres

KT SONRASI ABH GELİŞİMİ ZAMANLAMA

%75% 75

Tubuler Hasar

• Akut Tubuler HasarPlatinum,zolendronat,ifosfamid, mitramisin,pentostatin, imatinib,diaziquone, pemetrexed• Tubuler Sendromlar• RTAİfosfamid, amfoterisin, CNI• Fanconi benzeri sendromCisplatin, ifosfamid, imatinib,Pemetrexed

• Tuz KaybıCisplatin, azacitidin• Magnezyum KaybıCetuximab, cisplatinpanitumumab

• Nefrojenik Diabetes İnsipidusCisplatin, ifosfamid, pemetrexed• Akut İnterstisyel NefritSorafenib, sunitinib• Kristal NefropatiMethotrexat, asiklovir• Uygunsuz ADH SendromuSiklofosfamid, vinkristin

Glomerül hasarı

• FSGS

IFN, Pamidronat, Zolendronat

• Minimal değişiklik

IFN, Pamidronat

• Proteinüri

Sorafenib, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib

Renal Vasküler Hasar

Trombotik Mikroanjiopati

(Antianjiogenez ilaçlar)

• Bevacizumab (anti VEGF monoklonal antikor)

• Tirozin kinaz inhibitörleri

(Sorafenib, Sunitinib, İmatinib)

Diğer

• Gemcitabin, Mitomisin C, IFNα

Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite

Anti -VEGF ve TMA

Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite

Monoklonal Antikorlar

Bevacizumab ProteinüriNefrotik sendromGNİnterstisyel nefritTMA

Cetuximab Hipomagnezemi

Panitunimab Hipomagnezemi

Tirozin kinaz İnhibitörleri

Sunitinib İnterstisyel nefritTMA

Sorafenib İnterstisyel nefrit

Vatalanib Proteinüri

Vandetanib Proteinüri

Axitinib Proteinüri

Imatinib Proteinüri

mTOR İnhibitörleri

ProteinüriABHFokal glomerülosklerozATNTMA

Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite

•Bortezomib•Carfilzomib

MM tedavisi ABH – TMA

•8 olgu sunumu

Renal Vasküler Hasar

Trombotik Mikroanjiopati

(Antianjiogenez ilaçlar)

• Bevacizumab (anti VEGF monoklonal antikor)

• Tirozin kinaz inhibitörleri

(Sorafenib, Sunitinib, İmatinib)

Diğer

• Gemcitabin, Mitomisin C, IFNα

Bevacizumab

• Anti VEGF antikor (antiangiogenez)

• HT (tm yanıtını gösterir), RAS - KKB önerilmekte

• Proteinüri (2-3 katı) Hastaların tümünde proteinüriçoğu 1 gr - az kısmı nefrotik düzeyde

• Renal etkiler 3-17. ayda görülmüş

• ABH %50 sıklık, bx: tümü TMA

• İlaç kesimi ile böbrek fonksiyonları düzelmiş

• Ayrıca FSGS, kriyoglobulinemi, akut interstisyelnefrit, immunkompleks GN

Gurevich F, Am J Med 2009Izzedine H, AJKD 2009

Gemcitabine

• Pirimidin antagonisti, AC, pankreas, mesane, meme tm.

• 29 hastalık seri tümü ABH gelişimi• HT (26/29), ödem (21/29), KKY(7/29)• Tüm hastalarda TMA (anemi, trombositopeni,

LDH artışı)• Tedavi:ilacın kesilmesi, destek tedaviler • Plazmaferez az etkili veya etkisiz bulunmuş • 19 hasta tam / parsiyel remisyon, 3 hasta KBY,7 hasta HD ihtiyacı olmuş

Glezerman IG, Clin Nephrol, 2009

Sunitinib- Sorafenib

• VEGFR inhibitoru – metastatik RCC tedavisi

• Proteinüri, hipertansiyon, nefrotik sendrom, TMA, GN

• Tedavi sırasında NS gelişirse tedavi kesilmeli

• Axitinib oral TKI, RCC olan %32 hastada proteinüri

• Sunitinib daha hafif proteinüri yapmakta

• Hafif,orta ve ağır BY de doz değişikliğine gerek olmaz.

• Diyaliz hastalarında sunitinibe maruziyet %47 azaldığı icin ilac dozu 2 katına dek arttırılabilir.

• Sorafenibin hemodiyaliz hastalarına kullanımına dair araştırma yoktur.

Rixe O, Lancet Oncol 2007Launay-Vacher V, 2007

Glomerül hasarı

• FSGS

IFN, Pamidronat, Zolendronat

• Minimal değişiklik

IFN, Pamidronat

• Proteinüri

Sorafenib, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib

İnterferon

• IFN ᾳ hepatit ve malignitelerde kullanılır• Podosit hasarı (podosit hücresel proliferasyon ve

metabolizmasında değişim, podosit oksidatifkapasite artışı)

• IL-6, 13 gibi permeabilite faktörleri yapımını arttırıp FSGS, MCD gelişimi

• Tedavinin 5. gün -22. ay • Nefrotik proteinüri 2.3-28gr/gün• IFN kesilmesi ve ks tedaviyle tüm hastalarda tam

remisyon (53 gün- 12 ayda)

Markowitz GS, CJASN 2010

İnterferon

FSGS• 10 hastalık seri (19 gün-20 ay )• Proteinüri: 6.3-42gr/gün, 8 hasta ABH• Tam- parsiyel remisyon(4/10 ) • Altı hastanın 2 tanesi steroidle remisyonKollapsing FSGS• 14 hastada 1-48. ayda gelişim• Proteinüri: 1.9-27gr/gün, 11 hastada ABH• Tam remisyon:1 , parsiyel remisyon: 3 hasta • steroid yararsız

Collovic M, Lclin Pathol ,2006

Markowitz GS, CJASN 2010

Tubuler Hasar

• Akut Tubuler HasarPlatinum,zolendronat,ifosfamid, mitramisin,pentostatin, imatinib,diaziquone, pemetrexed• Tubuler Sendromlar• RTAİfosfamid, amfoterisin, CNI• Fanconi benzeri sendromCisplatin, ifosfamid, imatinib,Pemetrexed

• Tuz KaybıCisplatin, azacitidin• Magnezyum KaybıCetuximab, cisplatinpanitumumab

• Nefrojenik Diabetes İnsipidusCisplatin, ifosfamid, pemetrexed• Akut İnterstisyel NefritSorafenib, sunitinib• Kristal NefropatiMethotrexat, asiklovir• Uygunsuz ADH SendromuSiklofosfamid, vinkristin

Sisplatin

• Akut böbrek hasarı • Hipomagnazemi• Fanconi benzeri sendrom• Distal renal tübüler asidoz• Nefrojenik Dİ• Hipokalsemi• Hiperürisemi

• Trombotik mikroanjiyopati• Kronik TİN

• KT 8-12 saat önce ile 6 saat sonrasına dek

• 150-200cc/saat SF infüzyon• Amifostine (glutatyon

analoğu)• KK> 60ml/dk tam doz• KK 45-60ml/dk dozun %75 • KK< 45ml/dk ise karboplatin

ve oxalaplatine geçilmeli• Mg replasmanı• Diyalizle uzaklaşmaz

De Jongh FE Br. J Cancer 2003Hensley ML . J Clin Oncol 2009

İfosfamid• Alkilleyici ajan

• Sarkom, lenfoma, testis tm

• Proximal tubuler hasar

• Fanconi, nefrojenik Dİ

• ABH sıklıkla geri dönüşümlü , kalıcı olabilir

• KKl> 60ml/dk ise tam doz, KK 40-60ml/dk dozun %70 i, KK<40ml/dk ise ifosfamid yerine siklofosfamid kullanımı önerilmektedir.

• KBY, SDBY dışında uzun dönem komplikasyonlar proksimal tubulopati (%1) ve izole fosfatüri (%20)

Ciarimboli G Mol. Pharm 2011

Pemetrexed

• Antifolat purin -pirimidin metabolizma inhibisyonu

• %70-90 böbrekten atılır

• ABH (yüksek dozlarda 600mg/m2)

• ATN, AİN, NefrojenikDİ/RTA

• KKldüşme(88- 77ml/dak)

• Patoloji:Tİ fibrozis

Toksik tubuler hasar

Glezerman IG, AJKD 2011

Cetuximab

• EGF reseptörüne karşı kimerik monoklonalantikor

• Epitelyal tm ( kolorektal, baş boyun, meme, AC)

• Renal Mg reabs önler

Mg kaybı (%50 sıklık)

• Hipokalemi, hipokalsemi

• Tedavi: IV replasman

• Tedavi kesiminden 4-6 haftaya dek sürer

Metotrexat

• Yüksek dozlarda nefrotoksisite( 1-12g/m2)

• ATH (kristal nefropati) tubulus toksisitesi

• ABH %1.8-12 • Risk f: hipovolemi, asit

idrar pH, GFR<60• Sıvı replasmanı, idrar

alkalizasyonu, doz ayarlanması

• HFx - HD ile %76 temizlenir

Kapesitabin

• 5-FU in oral inaktif ön ilaç formu

• Kendisi ve aktif metabolitleri böbrekten atılır (%96 böbrekten atılım)

• GIS malinitelerde sık kullanılır

• KBY doz azaltılmalı

• GFR<30ml/dak ve HD yeterli farmakokinetikçalışma yok

Poole C, Cancer ChemotherPharmacol 2002

mTOR proteinkinaz inhibitörleri

• Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus, Deforolimus

• Renal cell Ca kullanılmakta

• Hafif orta düzeyde kusma, diyare (kreatinin stabil)

• Proteinüri (podosit hasarı, İG basınç artışı)

• ABH

4 hasta renal bx ATN

İlaç kesimiyle 2 hastada iyileşme, 2 hasta HD

bağımlı kalmış

Izzedine H Ann Oncol 2013

Motzer RJ Lancet 2008

Anti B cell Antikorlar

• Rituximab, kimerik monoklonal ab

• B hücreli NHL, KLL tedavisi

• Dolaşan tm hücre yükü fazla olanlarda (>25000/mm³ )

• elektrolit bozuklukları

• ABH

12 merkez - 178 maligniteli HD hastası HD sonrası ort. 30.8 ay tanı koyulmuş - 2 yıl izlem

50 hasta KT almış %72 doz ayarı, %82 HD sonrası doz gerekmişÇoğu hastaya KT verilmemiş veya erken kesilmiş

Sağkalım kötü

Doz ayarlama gereksinimi

Diyalizabilite

Böbrek yetersizliğinde KT

• KBY ve HD nedeniyle hastalarda kronik oksidatif stres, immun sistemde bozulma, genomik hasar sonucu kanser riski artmıştır

• HD hastalarında doz ayarlanması - optimal dozun uygulanması, sitotoksik ilaçların yan etkilerini azaltmak, ilaç etkinliğini ve tedavi cevabını arttırmak yönünden önemlidir

Lin HF, NDT 2012

ÖZET

• Hasta sağkalımında ve ilaç tolereedilebilirliğinde dramatik iyileşmeler olsa da nefrotoksisite önemli bir sorun olmaya devam etmektedir

• İlaçların nefrotoksik yan etkileri ilaç ve hasta ilişkili faktörlere bağlı

• Bu hastaların bakımında nefrolog ve onkologların ilaçların nefrotoksik etkilerini tanımaları gereklidir

• Hızlı tanı, hedefe yönelik tedavi, destek tedaviler bu hastaların sağkalımını uzatmada çok önemli

• Bazı hastalarda gelişen nefrotoksisiteuzamakta kronik tubulopati ve KBY gelişmektedir

• Onko-Nefroloji hızla büyüyen yeni bir alan ve nefrolog-onkologların birlikte iletişim içinde çalışması gerekmektedir

ÖZET

Dikkatiniz için teşekkürler…