Kardiovaskuläre Aspekte der FGF23-Klotho Achse

Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium

n = 629.776

Allgemeinbevölkerung undhoch Risiko Kohorten

eGFR

Kardiovaskuläre Mortalität

CKD und kardiovaskuläre Mortalität

Matsushita et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015

CKD und kardiovaskuläre Mortalität

Gansevort et al. Lancet 2013

DialysepatientenAllgemeinbevölkerung

Australia and New Zealand Dialysisand Transplant (ANZDATA) Registry n = 34.741

CKD und kardiovaskuläre Mortalität

Roberts et al. Am J Kidney Dis 2011

Akuter MyokardinfarktCerebrovaskuläre Ereignisse

Plötzlicher Herztod

Herzinsuffizienz

Andere

Allgemeinbevölkerung Dialysepatienten

Australia and New Zealand Dialysisand Transplant (ANZDATA) Registry n = 34.741

CKD und kardiovaskuläre Mortalität

Roberts et al. Am J Kidney Dis 2011

CKD und Vorhofflimmern

Wizemann et al. Kidney Int 2010

Prävalenz der LVH bei CKD

ChronicRenalInsufficiencyCohort

3.487 PatientenCKD 1-4

ECHO32% 48% 57% 75%

Park et al. J Am Soc Nephrol 2012

Park et al. J Am Soc Nephrol 2012

Prävalenz der LVH bei CKD

Rela

tive

Wan

dstä

rke

<0.4

5

>0.

45

normal

konzentrischesRemodeling

konzentrischeHypertrophie

exzentrischeHypertrophie

LV Mass Index (g/m²)

Konzentrische vs. exzentrische LVH

§ Nachlast: systemischer Gefäßwiderstand, systolischer Blutdruck, Gefäßelastizität-> konzentrische Hypertrophie

§ Vorlast: intravaskuläres Volumen, Volumenüberladung, Anämie, AV-Fistel-> exzentrische Hypertrophie

§ Andere Faktoren

Pathophysiologie der LVH bei CKD

Ritz. Kidney Int 2009

KDIGO und CKD-MBD

KDIGO® Clinical Practice Guideline for CKD-MBD. Kidney Int 2009

Wolf et al. J Am Soc Nephrol 2010

Calcium – Phosphat – PTH – FGF-23

Hu et al. Ann Rev Physiol 2013

FGF-23 – αKlotho – PTH

Gutierrez et al. J Clin Endocrinol Metab 2015

FGF-23 und Phosphat

Diät mit ~ 900 mg Phosphat/Tag und wenig oder viel Zusatzstoffen (+ 600 mg Phosphat/Tag)

Hu et al. Ann Rev Physiol 2013

FGF-23, Klotho und CKD-MBD

Isakova et al. JAMA 2011

FGF-23 und Mortalität bei CKD

ChronicRenalInsufficiencyCohort

n = 3.879 CKD Stadium 1-43,5 Jahre (Median) follow-up

Isakova et al. JAMA 2011

ChronicRenalInsufficiencyCohort

n = 3.879 CKD Stadium 1-43,5 Jahre (Median) follow-up

FGF-23 und Mortalität bei CKD

FGF-23 und LV-Hypertrophie

Faul et al. J Clin Invest 2011

ChronicRenalInsufficiencyCohort

3.070 Patienten CKD Stadium 1-4

Faul et al. J Clin Invest 2011

FGF-23 und Herz bei CKD

Seiler et al. Clin J Am Soc Nephrol 2014

FGF-23 und Herzinsuffizienz bei CKD

444 PatientenCKD Stadium 2-4follow-up ~4 Jahre

atherosklerotische CVE Herzinsuffizienz/Tod

ChronicRenalInsufficiencyCohort

3.860 PatientenCKD Stadium 1-4follow-up 3,7 Jahre

atherosklerotische CVE Herzinsuffizienz

FGF-23 und Herzinsuffizienz bei CKD

Scialla et al. J Am Soc Nephrol 2014

1.130 Patienten nach Herzkatheter

Seiler et al. Eur Heart J 2011

FGF-23 und LV-Funktion

EF < 40%EF 40-59%EF > 60%

Gesamtkohorte eGFR <60 ml/min

Seiler et al. Eur Heart J 2011

FGF-23 und Vorhofflimmern

eGFR <60 ml/minGesamtkohorte

Kohorte n FU (J)

Gesamt-überleben

Vaskuläre Ereignisse

LV-Versagen

Gesunde 3.107 10 + + + / - + +Patienten vor Coro 1.130 >4 + + + + +Stabile KHK 1.100 5 ? - + +

Stabile KHK 833 6 + + + / - + +

FGF-23 und CV Ereignisse

kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität

„klassische“ kardiovaskuläre Risikofaktoren

Urämie-spezifische Risikofaktoren

„neue“ Risikofaktoren

FGF-23 – Risikomarker oder -faktor?

FGF-23 und Mortalität

Shalhoub et al. J Clin Invest 2012

Shalhoub et al. J Clin Invest 2012

FGF-23 und Mortalität

Shalhoub et al. J Clin Invest 2012

FGF-23 und Mortalität

Isakova et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013

Phosphatbinder und FGF-23

Moe et al. Circulation 2015

FGF-23 und CV-Ereignisse bei CKD

EVOLVE Studie

Moe et al. Circulation 2015

FGF-23 und CV-Ereignisse bei CKD

Grabner et al. Cell Metab 2015

FGF-23 und Herz bei CKD

Hu et al. Ann Rev Physiol 2013

FGF-23, Klotho und CKD-MBD

Sakan et al. PLoS One 2014

236 PatientenCKD Stadium 1-5

CKD 1

KontrolleCKD 5D

CKD 5CKD 3

FGF-23, Klotho und CKD-MBD

Sakan et al. PLoS One 2014

FGF-23, sKlotho und CKD-MBD

321 PatientenCKD Stadium 2-4

Seiler et al. Kidney Int 2013

FGF-23 und sKlotho bei CKD

Seiler et al. Kidney Int 2013

321 PatientenCKD Stadium 2-4~3 Jahre follow-up

FGF-23, sKlotho und CV Ereignisse

Hu et al. J Am Soc Nephrol 2014 Xie et al. J Am Soc Nephrol 2015

FGF-23, sKlotho und CV Ereignisse

Yang et al. J Am Soc Nephrol 2015

rKlotho und CV Ereignisse

Leifheit-Nestler et al. ASN 2015

FGF-23, Klotho und Herz

Methods

Retrospective case-control study in 25 deceased patients with ESRD and 25age and sex-matched healthy controls. Myocardial autopsy samples of the leftventricle were evaluated for FGF23 expression, FGFR 1-4, Klotho, calcineurin-NFAT signaling mediated LVH, and genes regulating pathological cardiacremodeling.

Results

1) FGF23 is expressed in human cardiomyocytes2) Myocardial expression of FGF23 in concert with Klotho deficiency stronglycorrelates with the presence of LVH in CKD patients3) Enhanced cardiac FGF23 expression is associated with chronic phosphateload, up-regulation of FGFR4 and activation of calcineurin-NFAT signaling, anestablished inducer of cardiac remodeling and LVH

Stenvinkel P et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008

Kardiovaskuläre Aspekte der FGF23-Klotho Achse

CKD-MBD und Herzinsuffizienz

Kohorte n = 544Weiblich (%) 233 (41)Alter (Jahre) 65 ± 12Prävalente KVE (%) 171 (31)Diabetes mellitus (%) 207 (38)eGFR (ml/min/1,73m2 ) 45 ± 16Phosphat (mg/dl) 3,4 ± 0,7Calcium (mmol/l) 2,3 ± 0,1FGF-23 (rU/ml) 99 (IQR 64-157)1,25-(OH)2 Vit.D3 (pg/ml) 30 ± 1225-OH Vit.D3 (ng/ml) 23 ± 13iPTH (pg/ml) 77 ± 60n-oxPTH (pg/ml) 11 ± 9

Seiler S et al. unveröffentlicht

CKD-MBD und Herzinsuffizienz

Seiler S et al. unveröffentlicht

iPTH noxPTH akt. Vitamin D

Seiler et al. unveröffentlicht

CKD-MBD und Herzinsuffizienz