13
Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA MODELOVÁNÍ VĚTŠÍCH MOLEKUL JAROSLAV KOCA Katedra organické chemie a Laboratoř struktury a dy- namiky biomolekul, Přírodovědecká fakulta, Masary- kova univerzita, Kotlářská 2, 611 37 Brno, e-mail: jkoca @ chemi. muni. cz Došlo dne 12.111.1997 Uvod Tento článek není napsán jako review. Není proto opa- třen rozsáhlým počtem citací, které by danou, dnes už značně širokou oblast, pokrývaly. V tomto smyslu odkazu- jeme na časopiseckou či knižní literaturu uvedenou dále. Tato stať je spíše zamyšlením, jehož obsah asi nejlépe vystihuje titul, zamyšlením, které je zajisté poplatné názoru pisatele. Předkládané sdělení se vyhýbá detailům. Jeho snahou je dotknout se metodicky důležitých problémů. Důvodem k sepsání pojednání je i současná situace na chemickém softwarovém trhu, která se vyznačuje tím, že nabízí celou řadu uživatelsky příjemných produktů. Ty umožňují provádět modelování molekul na zdánlivě vy- soké a seriózní úrovni rychle zvládnutelným způsobem. Bohužel je asi pravda, že nic jiného nezhoršilo počítačové chemii renomé více, než právě takovýto software. Možnost velmi pohodlně ho využívat způsobila, že je nespecificky aplikován často značně nekvalifikovaně a lehkomyslně, a výsledky pak mohou být daleko od skutečnosti. Proto jedním z úkolů tohoto textu je upozornit na možná úskalí a problémy spojené s aplikací počítačové chemie. Nepůjde o diskusi praktických zkušeností s konkrétním software, ale o úskalí metodická, na konkrétním software víceméně nezávislá. Máme-li hovořit o počítačové chemii, měli bychom se nejprve pokusit tento obor definovat. Už to samo nebude snadné. V literatuře najdeme nejméně tři termíny, které mají co činit s naším tématem. Jsou to: Computer Chemi- stry, Computational Chemistry a Molecular Modeling. Computer Chemistry (počítačovou chemii) chápe Ugi 1 jako opravdu obecný nástroj, který zahrnuje nejen řešení chemických problémů pomocí počítače, ale zejména roz- víjení postupů molekulární logiky, zákonů molekulárního světa vyjádřených, spíše než klasickými prostředky infini- tesimální matematiky, nástroji matematiky diskrétní (např. teorie grafů). Computational Chemistry (Výpočetní chemie) je bez- pochyby nejširší oblastí v rámci našeho tématu, či lépe řečeno terminologicky nejfrekventovanější. Ani ona nemá přesnou definici. Jeden z klasiků výpočetní chemie, R. P. Schleyer, nabízí charakteristiku 2 : „...snaha modelovat všechny aspekty reálné chemie co možná nejpřesněji tak, že se dává přednost výpočtům před experimenty". Dlužno dodat, že termín výpočetní chemie byl použit už předtím, aniž by byl blíže definován 3 . Je nutné si uvědomit, že výpočetní chemie není totožná s teoretickou chemií. Za- tímco teoretická chemie je orientována na hledání teorií k vysvětlení či předpovědi experimentálních dat, výpočetní chemie aplikuje tyto teorie v konkrétních počítačových programech a ty pak umožňují modelovat reálné molekuly či molekulární systémy. Nebude asi příliš nadsazené říci, že obě disciplíny se vzájemně nejen doplňují, ale i potře- bují. Molekulové modelování je disciplínou, jež je dobře charakterizována už jedním z prvních pokusů o exaktní definici 4 : „.. .molekulová mechanika, což je empirický vý- počet konformační energie, kombinovaná s počítačovou grafikou". Prozíravou zůstala zejména druhá část definice - nedílnou součástí molekulového modelování je grafické zpracování informace. První část definice bychom měli doplnit a říci 5 : „Molekulové modelování je generování, manipulace a/nebo reprezentace realistických molekulo- vých struktur a příslušných fyzikálně chemických vlast- ností". Jde zde především o přívlastek realistický, protože vytvořit a na obrazovce počítače zobrazit model molekuly, jejíž délky vazeb a vazebné úhly se liší od reality o 20 či více procent, není problém. Ze širokého spektra pojmů byly k úvodní diskusi vy- brány tři výše uvedené, mnoho dalších jistě zbývá. K nim patří studium vztahů struktura - aktivita (QSAR), počíta- čem podporované návrhy molekul (Computer Aided Mo- lecular Design), počítačová grafika, chemické databáze, jejich struktura a prohledávání, počítačové návrhy orga- 101

KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

  • Upload
    others

  • View
    7

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998)

KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE -ZAOSTŘENO NA MODELOVÁNÍ VĚTŠÍCH MOLEKUL

JAROSLAV KOCA

Katedra organické chemie a Laboratoř struktury a dy-namiky biomolekul, Přírodovědecká fakulta, Masary-kova univerzita, Kotlářská 2, 611 37 Brno, e-mail:jkoca @ chemi. muni. cz

Došlo dne 12.111.1997

Uvod

Tento článek není napsán jako review. Není proto opa-třen rozsáhlým počtem citací, které by danou, dnes užznačně širokou oblast, pokrývaly. V tomto smyslu odkazu-jeme na časopiseckou či knižní literaturu uvedenou dále.Tato stať je spíše zamyšlením, jehož obsah asi nejlépevystihuje titul, zamyšlením, které je zajisté poplatné názorupisatele. Předkládané sdělení se vyhýbá detailům. Jehosnahou je dotknout se metodicky důležitých problémů.Důvodem k sepsání pojednání je i současná situace nachemickém softwarovém trhu, která se vyznačuje tím, ženabízí celou řadu uživatelsky příjemných produktů. Tyumožňují provádět modelování molekul na zdánlivě vy-soké a seriózní úrovni rychle zvládnutelným způsobem.Bohužel je asi pravda, že nic jiného nezhoršilo počítačovéchemii renomé více, než právě takovýto software. Možnostvelmi pohodlně ho využívat způsobila, že je nespecifickyaplikován často značně nekvalifikovaně a lehkomyslně,a výsledky pak mohou být daleko od skutečnosti. Protojedním z úkolů tohoto textu je upozornit na možná úskalía problémy spojené s aplikací počítačové chemie. Nepůjdeo diskusi praktických zkušeností s konkrétním software,ale o úskalí metodická, na konkrétním software víceméněnezávislá.

Máme-li hovořit o počítačové chemii, měli bychom senejprve pokusit tento obor definovat. Už to samo nebudesnadné. V literatuře najdeme nejméně tři termíny, kterémají co činit s naším tématem. Jsou to: Computer Chemi-stry, Computational Chemistry a Molecular Modeling.

Computer Chemistry (počítačovou chemii) chápe Ugi1

jako opravdu obecný nástroj, který zahrnuje nejen řešení

chemických problémů pomocí počítače, ale zejména roz-víjení postupů molekulární logiky, zákonů molekulárníhosvěta vyjádřených, spíše než klasickými prostředky infini-tesimální matematiky, nástroji matematiky diskrétní (např.teorie grafů).

Computational Chemistry (Výpočetní chemie) je bez-pochyby nejširší oblastí v rámci našeho tématu, či lépeřečeno terminologicky nejfrekventovanější. Ani ona nemápřesnou definici. Jeden z klasiků výpočetní chemie, R. P.Schleyer, nabízí charakteristiku2: „...snaha modelovatvšechny aspekty reálné chemie co možná nejpřesněji tak,že se dává přednost výpočtům před experimenty". Dlužnododat, že termín výpočetní chemie byl použit už předtím,aniž by byl blíže definován3. Je nutné si uvědomit, ževýpočetní chemie není totožná s teoretickou chemií. Za-tímco teoretická chemie je orientována na hledání teoriík vysvětlení či předpovědi experimentálních dat, výpočetníchemie aplikuje tyto teorie v konkrétních počítačovýchprogramech a ty pak umožňují modelovat reálné molekulyči molekulární systémy. Nebude asi příliš nadsazené říci,že obě disciplíny se vzájemně nejen doplňují, ale i potře-bují.

Molekulové modelování je disciplínou, jež je dobřecharakterizována už jedním z prvních pokusů o exaktnídefinici4: „.. .molekulová mechanika, což je empirický vý-počet konformační energie, kombinovaná s počítačovougrafikou". Prozíravou zůstala zejména druhá část definice- nedílnou součástí molekulového modelování je grafickézpracování informace. První část definice bychom mělidoplnit a říci5: „Molekulové modelování je generování,manipulace a/nebo reprezentace realistických molekulo-vých struktur a příslušných fyzikálně chemických vlast-ností". Jde zde především o přívlastek realistický, protoževytvořit a na obrazovce počítače zobrazit model molekuly,jejíž délky vazeb a vazebné úhly se liší od reality o 20 čivíce procent, není problém.

Ze širokého spektra pojmů byly k úvodní diskusi vy-brány tři výše uvedené, mnoho dalších jistě zbývá. K nimpatří studium vztahů struktura - aktivita (QSAR), počíta-čem podporované návrhy molekul (Computer Aided Mo-lecular Design), počítačová grafika, chemické databáze,jejich struktura a prohledávání, počítačové návrhy orga-

101

Page 2: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

nických syntéz a kombinatorická chemie i řada techno-logických aplikací. To vše jsou oblasti, které mohou (alenemusí) být podřízeny obecnějšímu termínu počítačováchemie.

O tom, že počítačová chemie má dnes již pevné místov chemii jako takové, svědčí široké spektrum odbornýchčasopisů, které se na tuto problematiku buď částečně neboúplně specializují. Patří k nim: Journal of Chemical Infor-mation and Computer Sciences (vychází už 37 let), Interna-tional Journal of Quantum Chemistry (30), Journal of Mo-lecular Structure (30), Computers and Chemistry (21),Journal of Computational Chemistry (17), Theochem (16),Journal of Molecular Graphics (14), Journal of Compu-ter-Aided Molecular Design (10), Journal of MolecularModeling (3), Electronic Journal of Theoretical Chemistry(2) a řada dalších. Dva posledně jmenované představujínovou generaci časopisů publikovaných elektronicky. Do-ba od zaslání článku do redakce k jeho vystavení v defini-tivní podobě na příslušném serveru trvá zpravidla několikmálo týdnů, ale může být zkrácena pouze na několik dnů.

Předchozí oddíl snad ukázal šíři tématu i to, že jenemožné v jednom sdělení detailně diskutovat všechnysměry. Proto se v následujícím zaměříme pouze na vý-početní chemii a to na její klíčové aspekty (z pohleduautora). Na tomto místě je třeba také poznamenat, že apli-kace výpočetní chemie jsou často principiálně odlišné promalé molekuly, molekuly střední velikosti a velké systémy,např. biopolymery. U malých molekul si můžeme dovolitpoužít velmi přesné metody výpočtu, zatímco u molekulvětších jsme odkázáni na metody semiempirické či em-pirické. Zaměření tohoto článku odpovídá z větší částimodelování středních a velkých systémů. Vhodnost té kterémetody pro molekuly určité velikosti je diskutována přímov textu tam, kde je příslušná metoda zmíněna.

První krok - generování 3-D obrazumolekuly

Reálná geometrie molekuly je dána pozicemi jednot-livých atomů v trojrozměrném prostoru. Jeden ze základ-ních problémů, který provázel molekulové modelovánív nejrannějších stadiích jeho vývoje, byl převod molekulyze dvou dimenzí (vzorec na papíře) do reálného světa třírozměrů. Dnes je tento problém vcelku uspokojivě vyřešena jeho řešení je obsaženo v každém softwarovém balíku.Postup vychází z rentgenostrukturních, eventuálně vysocepřesných teoretických (ab-initio kvantově chemických) dat

o geometrii malých molekul. Tato data se průměrují prokaždý atomový typ (např. sp3 uhlík) či pro větší fragmenty(např. karbonyl, aminoskupinu apod.). Při generování 3-Dsouřadnic se pak celková geometrie skládá z geometriímenších fragmentů získaných výše uvedeným způsobem.Takto získané 3-D souřadnice nemusí vůbec být definitivní(postup je velmi necitlivý např. ke konformačním stavům),a tak při generování 3-D souřadnic je třeba značné obezřet-nosti zejména u konformačně bohatých molekul. Budižtaké poznamenáno, že výše uvedený postup se hodí pouzepro malé a střední molekuly (do velikosti peptidů, nu-kleotidů či oligosacharidů) a nemůže být použit např. probiopolymery. Tam je nutné používat speciální metody da-leko více závislé na experimentálních datech a na hledáníanalogie s nimi (homology modeling). Zájemce o tutozajímavou oblast odkazujeme na literaturu6.

Energie versus geometrie - základní vztahvýpočetní chemie

Základním vztahem, od něhož se odvíjejí snad všechnydalší aplikace, je relace mezi energií molekuly či mo-lekulárního systému na straně jedné a jejich geometrií nastraně druhé. Zatímco geometrie je relativně dobře defi-nována v rámci Bornovy-Oppenheimerovy aproximace7

jako pevná pozice jader, charakterizace energie už anizdaleka není v počítačové chemii tak jednoznačná. Energiímůže být chápána sterická energie produkovaná empiric-kými výpočty, ale také entalpie, elektronická energie čivolná energie zahrnující entropii. S jistou dávkou zjed-nodušení lze říci, že existují dvě základní kategorie metodvýpočtu energie - metody teoretické a metody empirické.Ty se liší nejen svým ideovým základem (teorie či experi-mentální data), ale také tím, jak zacházejí se dvěma základ-ními komponentami molekuly - atomovými jádry a elek-tronovým obalem.

Teoretické metody výpočtu energie molekulárního sys-tému jsou dnes synonymem pro metody založené na kvan-tové mechanice, které jsou dovedeny do stadia praktickéaplikace v chemii jako metody kvantově chemické. Tytometody nám kromě energie a geometrie molekuly poskytu-jící více či méně přesnou informaci o tvaru a energiíchmolekulových orbitalů (pokud jsou založeny na teorii mo-lekulových orbitalů). Zejména informace o HOMO (ener-geticky nejvyšším obsazeném) a LUMO (energeticky nej-nižším neobsazeném) orbitalů je pro chemika důležitáa dobře interpretovatelná. Užitečné jsou i další informace

102

Page 3: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

odvoditelné z elektronové situace: dipólový a multipólovýmoment, rozložení náboje (včetně poněkud diskutabilníchparciálních nábojů na jednotlivých atomech), NMR, IČa Ramanovy spektrální charakteristiky aj. Příklad zobra-zení molekulového orbitalu je na obr. 1, kde je zobrazenHOMO orbital aniontu CH3CH2S".

Obr. 1. Stereo zobrazení HOMO orbitalu aniontu CH3CH2S".Z něho je jednoznačně patrné, že nositelem nukleofility molekulyje atom síry. Čtenáři, který není nadán schopností „číst" stereoobrázky přímo, doporučujeme použití stereobrýlí

Tento orbital je nositelem nukleofility molekuly. Z ob-rázku je dobře patrné, že nukleofilním centrem je v tomtopřípadě atom síry, což je v souladu s představou chemika.

Výpočetní chemie používá dvě základní kategoriekvantově chemických metod, ab-initio a semiempirické.Ab-initio metody jsou schopné reprodukovat experimen-tální data bez použití empirických parametrů. Kvalita vý-sledků je závislá na velikosti báze (srv. např. 8 > 9), tj. přes-nosti aproximativního vystižení vlnové funkce, a na použitéúrovni teorie. Obecně platí, že čím větší je počet funkcíbáze, tím delší je výpočetní čas. Obecně ale nemusí platit,že čím větší je báze, tím lepší bude shoda výsledků s ex-perimentem9. Je tomu tak proto, že při použití menší bázemůže dojít k náhodnému zrušení chyb s opačnými zna-ménky a „opticky" pak výsledky vypadají lépe. Kvalitavýsledků je do značné míry funkcí použité úrovně teorie. Taje v zásadě dvojí. Je to model, který nezahrnuje elektrono-vou korelaci, podle Hartreeho a Focka, HF, a modelyelektronovou korelaci zahrnující. Z nich dnes samozřejmě nej-více používaná je Mollerova-Plessetova formulace poru-chové teorie se zahrnutím příspěvků do druhého řádu, MP2,která pro malé systémy přechází do rutinního použití tam,kde to má význam. Zahrnutí elektronové korelace znamená,že při výpočtu celkové energie se bere v úvahu energetickýpřírůstek vzešlý ze vzájemných korelovaných interakcí me-zi jednotlivými elektrony. Úroveň HF je vhodná k získánípředpovědí pro mnohé systémy. Poskytne obvykle dobrouinformaci o geometrii stabilních molekul v základních sta-vech. Obecně ale platí, že úroveň HF je nedostačující. Platíto zejména pro modelování většiny tranzitních stavů, zá-

niků a vzniků vazeb, supramolekulárních komplexů a sla-bých interakcí obecně. Zde je nutné použít časově značněnáročnější úroveň MP2. Zájemcům o praktické aspektyvýpočtů ab-initio doporučujeme literaturu10.

Kvantová chemie ab-initio není ani zdaleka uzavřenouoblastí. Jedním ze směrů, v současné době velmi živěstudovaným, jsou výpočty zahrnující „těžké" prvky. Tentosměr se potýká se třemi základními problémy": (i) početelektronů a tím i orbitalu značně narůstá (např. při mode-lování stejné malé molekuly obsahující buď Ti nebo Hfnaroste výpočetní čas ve druhém případě více než 200 krát),(ii) vliv elektronových korelací je obecně podstatně silnějšínež je tomu u lehčích atomů a (iii) relativistické efektymohou nabývat značného významu. Např. pro molekuluAuH zkracují relativistické efekty délku vazby o 15 % azvyšují vazebnou energii o 60 % (cit. 1 2 ) . Více se čtenářdozví v literatuře11'13.

Důležitým směrem, kterým se také ubírá současnákvantová chemie ab-initio, je další zpřesňování metod a je-jich aplikace na velmi malé systémy. V této kategorii jsouv poslední době vyvíjeny zejména multireferenční verzemetod zahrnující dynamickou korelační energii. K nimpatří multireferenční poruchová teorie nebo multireferen-ční metody „coupled clusters"14.

Základním omezením metod ab-initio, zvláště těch,které používají velké báze a vysokou úroveň teorie, jeznačná časová náročnost a požadavky na paměť počítače.To v praxi znamená, že tyto metody jsou dnes praktickyaplikovatelné pouze na velmi malé systémy (pouze několiktěžkých, tj. nevodíkových atomů). Tento nedostatek čá-stečně odstraňují tzv. semiempirické kvantově chemickémetody. Ty explicitně zahrnují pouze valenční elektrony(na rozdíl od ab-initio, které zahrnují všechny elektrony).Příspěvek všech dalších elektronů stejně jako hodnoty ně-kterých integrálů potřebných při výpočtu finálních moleku-lových orbitalůjsou substituovány empirickými parametry.Ty jsou získány buď experimentálními hodnotami nebovysoce přesnými metodami ab-initio. V současné době jsounejvíce používanými semiempirickými metodami AM1(cit. 1 5) a PM3 (cit. 1 6 ) . Semiempirické metody jsou kom-promisem mezi rychlostí a přesností výpočtu. Jsou-li použi-ty kvalifikovaným způsobem, mohou poskytnout velmihodnotné výsledky srovnatelné s kvalitními experimentál-ními daty.

Při diskusi teoretických metod výpočtu energie by jistěbylo chybou neuvést metodu, která, zdá se, nabývá stálevíce na důležitosti. Je to teorie funkcionálu hustoty, „Densi-ty Functional Theory", DFT. Přístup je založen na teorii

103

Page 4: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

publikované Hohenbergerem a Kohnem17, která byla a jestále rozpracovávána. Podle této teorie je celková elektro-nická energie systému funkcí elektronové hustoty p. Ta sezíská ze struktury molekulových orbitalů. DFT si získávápopularitu ve srovnání s ostatními kvantově chemickýmimetodami zejména příznivým poměrem kvalita výsled-ků/výpočetní čas. K tomu přispívá fakt, že metody DFTzahrnují elektronovou korelaci. Funkcionály se obvyklerozdělují do dvou mezních skupin - lokální a nelokální.Lokální je funkcionál, v němž elektronová hustota p vystu-puje jako jednoduchá funkce na rozdíl od nelokálníhofunkcionálu, kde vystupuje první nebo vyšší derivace funk-ce p. Kromě těchto dvou základních skupin se dnes po-užívají také funkcionály hybridní. Elektronová hustota p sezískává z lineárních kombinací atomových orbitalů, kte-rými mohou být běžně používané gaussovské funkce čiSlaterovy orbitaly, ale také tzv. planární vlny získané nu-mericky. Ty pak umožňují studium relativně velkých sys-témů, zejména jsou-li periodické. Pro zájemce o hlubšístudium této zajímavé oblasti uvádíme literaturu18.

Empirické metody výpočtu energie jsou založeny na před-stavě, které se říká silové pole (Force Field) nebo také mole-kulová mechanika. Ta vychází z toho, že výsledná energiemolekuly je součtem dílčích komponent, termů, např.:

(2)

kdeE(ot je celková energie molekuly,£stretch je příspěvek energetických změn způsobených změ-nami délek vazeb („natahování" či „smršťování"),Ebend je podíl modifikace vazebných úhlů,£ v d w je příspěvek van der Waalsovských interakcí, ex-trémně důležitý např. v supramolekulách,Eáíh je příspěvek energie vyplývající ze změn dihedrálníchúhlů,£ e ] s t je součet příspěvků interakcí parciálních nábojů nebonapř. interakcí dipólů vazeb.

V rovnici se případně mohou vyskytnout £ c r o s členy,které zahrnují společný příspěvek několika základních ter-mů k celkové energii a popisují např., jak se změní energiemolekuly, když dojde současně k modifikaci vazebnéhoúhlu a změně délky vazby.

Každý z termů rovnice (7) je vyjádřen matematickýmvztahem, v němž se vyskytují parametry získané buď em-piricky nebo vysoce přesnými kvantově chemickými vý-počty. Jako příklad uvádíme rovnici (2), která může býtpoužita pro vyjádření termu,

kde:r je délka příslušné vazby v počítané molekule,r0 je „ideální" (klidová) délka příslušné vazby,Kr je silová konstanta.

Empirickými parametry jsou zde r0 a Kr Obě hodnotylze experimentálně získat např. statistickým průměremrentgenostrukturních a jiných spektrálních dat naměřenýchna souboru sloučenin, které obsahují danou vazbu, již para-metrizujeme, např. C-Cl, kde C je v hybridním stavu sp3.Silová konstanta charakterizuje „měkkost" příslušné vaz-by, jak je to patrné z obr. 2.

Obr. 2. Závislost energie systému na délce vazby pro dvojiceC-F (plná čára) a C-I (čárkovaně). Z grafu je patrné, že vazbaC-I je „měkčí" (její energetický příspěvek neroste tak prudce s jejímodifikací)

Na něm je také vidět, že potenciálová funkce (2) po-pisuje dobře chování vazby pouze v blízkém okolí skutečnévazebné délky a nemůže např. vůbec postihnout zánikvazby. Proto je molekulová mechanika vhodná zejména kestudiu konformačních změn. Pro analýzu energetickéhoprůběhu chemických reakcí je nutná speciální parametri-zace tranzitních stavů či použití speciálních potenciálovýchfunkcí, které jsou však výpočetně podstatně náročnější nežvýpočet podle rovnice (2).

Nevýhodou molekulové mechaniky ve srovnání s kvanto-vě chemickými metodami je nutnost dobré parametrizace,což může být citlivá a časově náročná procedura. Proto jespektrum typů sloučenin, na něž lze použít molekulovoumechaniku, podstatně užší, než je tomu u metod kvantověchemických. Na druhé straně je nutné poznamenat, žemetodami molekulové mechaniky lze počítat podstatně

104

Page 5: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

180

Obr. 3. Konformační PES koncově blokovaného alaninu26 vypočítaná molekulově mechanickým programem PMMX26. Energieje fakticky závislá pouze na hodnotách dvou dihedrálních úhlů

větší molekuly. Pro některé, např. biopolymery jako celek,je molekulová mechanika zatím jediná schůdná metoda.

Zevrubný přehled nejfrekventovanějších silových polía jejich parametrizací nalezne čtenář v literatuře19. Patřík nim např. MM3 (cit. 2 0 ) , vhodné zvláště pro malé orga-nické molekuly, OPLS (cit. 2 1 ) k simulaci v roztocích, čiAMBER (cit. 2 2 ) a CHARMM (cit. 2 3 ) , která jsou použí-vána zejména pro simulace biopolymerů.

Při studiu středně velkých molekul a zejména velkýchsystémů se v poslední době stále častěji uplatňují kombino-vané metody QM/MM, které jsou „hybridem" molekulovémechaniky (MM) a kvantově chemických metod (QM).Tyto metody jsou v současné době velmi intenzivně stu-dovány24. Jednou z oblastí, kde se mohou úspěšně uplatnit,je modelování reakcí bílkovin25.

Hyperplochy potenciální energie - mostmezi teoretickou a experimentální chemií

Jestliže energie versus geometrie je základním vztahemvýpočetní chemie, pak máme co činit s funkcí, která tentovztah popisuje. V rámci Bornovy-Oppenheimerovy aproxi-mace7 se této funkci říká plocha potenciální energie nebotaké hyperplocha pro vysokou dimenzionalitu prostoru,v němž je definována (geometrie molekuly je obecně po-psána 3N - 6 souřadnicemi, kde N je počet atomů). An-glickému termínu „Potential Energy (hyper) Surface", PES,by možná lépe odpovídal termín „povrch", z hlediska ma-tematického se ale zdá být lepší plocha. Problémy spojené

s PES jsou dvojího druhu -jak je vůbec získat a jak s nimizacházet. Jednodušší je situace u konformačních změn, kdepočet proměnných, které fakticky ovlivňují konformačníchování, je omezen pouze na ty dihedrální úhly, které jsoupro něj důležité, tedy zejména volně rotovatelné jedno-duché vazby. Pokud je taková vazba jediná nebojsou dvě,můžeme tuto funkci dokonce znázornit (obr. 3).

Obrázek 3 představuje konformační PES koncově blo-kovaného alaninu vypočítanou molekulově mechanickýmprogramem PMMX26. Tato PES byla získána27 tak, že bylavytvořena „pravidelná mřížka" hodnot obou dihedrálníchúhlů a byla vypočítána energie v každém bodě této mřížky.Odtud je také název principiálně nejjednodušší metodikyzískávání PES - „grid". Je zřejmé, že počet bodů mřížky jeexponenciálně závislý na počtu geometrických parametrůpopisujících systém a na velikosti kroku mřížky. Tak např.pro dvě volně rotovatelné vazby a krok mřížky 10 stupňůje počet bodů mřížky 36x36=1296, ale pro pět vazeb a stej-ný krok už je to více než 60 milionů bodů, tedy hodnota nahorní hranici výkonných počítačů. Protože chemika zajímái konformační chování molekul s více než pěti volně ro-tovatelnými vazbami, nemluvě o studiu chemických reakcí,kde počet geometrických parametrů je podstatně vyšší, jejasné, že mřížka nebude cestou získání PES reálných che-mických systémů. Snahy se proto zaměřují na získání těch

105

Page 6: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

částí značně komplikované PES, které dostatečně dobřestudovaný chemický problém popisují28"30. Snad největ-ším úspěchem těchto snah je idea, kterou prezentoval Fu-kui31 jako „vnitřní reakční koordinátu" (Intrinsic ReactionCoordinate).

Vše začíná v tranzitním stavu - sedlovémbodě PES

Fukuiho přístup si všímá té části PES, která popisujechemickou reakci. Ta je reprezentována jako sjednocenídvou cest. Jedna vede z tranzitního (přechodového) stavucestou největšího (energetického) spádu směrem k výcho-zím látkám, druhá směrem k produktům reakce tak, jak jeto pro eliminační reakci (i)

(CH3)3C -1 + OH" -» (CH3)2C = CH2 + H2O + I",

znázorněno32 na obr. 4.

(3)

Obr. 4. Otisk chemické reakce na PES32. Reakce je kompozicídvou cest. Jedna vede od eduktů (•) k tranzitnímu stavu (X),v němž ještě existuje stará vazba C-I a zároveň znatelně vznikánová vazba HO-H. Druhá cesta vede od tranzitního stavu k pro-duktům (A). Při tomto procesu radikálně zaniká vazba C-I

Výchozí látky i produkty představují minima na PES,tranzitní stav je sedlovým bodem PES, který lze zcelaexaktně matematicky definovat pomocí vlastních hodnotmatice druhých derivací energie podle geometrických pro-měnných. Lze říci, že sedlový bod je energetickým mini-mem pro všechny geometrii popisující ortogonální pro-měnné s výjimkou jediné. Pro onu zbývající je sedlový bodenergetickým maximem a tuto proměnnou nazýváme re-akční koordináta. Může jí být délka vazby, vazebný čidihedrální úhel, ale nejčastěji jde o kombinaci několikajednoduchých geometrických parametrů. U reakce na obr. 4to jsou vazebné délky C-I a O-H. Z obrázku také vyplývá,že reakce je posloupností dvou časově následných kroků.V prvním dochází k vytržení protonu za vzniku vody, vedruhém potom k odštěpení I". Přitom celá reakce je do-vedena až k tranzitnímu stavu prvním krokem.

Zatímco z hlediska experimentálního chemika je zá-jem většinou soustředěn na výchozí či koncové energetickéminimum, zájem počítačového chemika je obrácen doznačné míry k tranzitnímu stavu, jehož znalost je pro ně-ho daleko cennější. Je totiž daleko snazší nalézt vhodnécesty z tranzitního stavu do sousedních energetických mi-nim než cesty opačné. Proto patří vyhledávání tranzit-ních stavů k současným fundamentálním problémům vý-početní chemie a je zcela jistě ještě daleko od uspokojivéhořešení.

Co je to optimalizace geometrie

Je velmi pravděpodobné, že trojrozměrný model mole-kuly generovaný postupem popsaným v jednom z předcho-zích paragrafů nebude naprosto přesný, tj. nebude mít mi-nimální energii. Proto ho bude třeba optimalizovat. V praxito znamená měnit postupně jeho geometrii tak, abychomdospěli k minimální energii, tj. abychom minimalizovalivšechna pnutí v molekule či molekulárním systému. Tentona první pohled „nevinný" úkol je jedním z dalších prin-cipiálních problémů výpočetní chemie. Je tomu tak proto,že jde o hledání globálního minima a obecně všech nízko-energetických minim funkce mnoha proměnných, dřívediskutované PES. V literatuře je popsána řada techniksloužících tomuto cíli. Lze je rozdělit do dvou základníchskupin - metody nevyužívající derivace a metody založenéna prvních nebo druhých derivacích energie podle souřad-nic (tedy podle geometrie). Do první skupiny patří metody,které jsou obvykle snáze implementovatelné na počítačích,ale jejich konvergence nebývá příliš dobrá. Hodí se zejmé-

106

Page 7: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

Obr. 5. Energetická charakteristika konformačního chovánícyklohexanu. Kromě učebnicových konformerů, židličky (2),a zkřížené vaničky (3,5), se může v některých silových políchvyskytnout také energetické minimum, v němž je molekula v pla-nární geometrii. Dobře známá vaničková geometrie (4) je tranzit-ním stavem při konformačním přechodu mezi dvěma zkříženýmivaničkovými konformery. Jestliže nyní při modelování budemestartovat z nějaké geometrie blízké bodu (1) schematicky zná-zorněno kruhem kolem bodu (1)), dovedou nás obvyklé gradien-tově metody optimalizace geometrie do minima (1). Podobně startv bodě 2' resp. 3' nás dovede do minima 2 resp. 3

Obr. 6. Schematické znázornění počítačového postupu nazý-vaného simulované žíhání. Nejprve je simulováno pomalé za-hřívání molekuly (fáze 1 mezi body 1 a 2), po němž následujeuvolnění všech pnutí v molekule (fáze 2 mezi body 2 a 3)a nakonec je systém pomalu ochlazován (fáze 3 mezi body 3 a 4)

na na hledání minim takových funkcí, kde proměnné jsouv zásadě nekorelované. Pro efektivitu metod derivace vy-užívajících je důležité, zda gradient či druhé derivace jsouvyjádřeny analyticky nebo se musí vyčíslit nějakou nu-merickou metodou. V druhém případě výpočetní náročnostvýrazně vzrůstá. Zejména výrazné je to u metod využíva-jících druhé derivace, tedy pracujících se zakřivením ener-

getické funkce. V současné době se nejvíce osvědčilo kom-binované použití nějaké gradientově metody, která dovedeminimalizační proces do blízkosti minima, s metodamivyužívajícími druhé derivace, které dobře konvergujív blízkosti stacionárních bodů. Metody využívající deri-vace druhého řádu nelze zatím příliš úspěšně použít navelmi velké systémy (biopolymery) z důvodu značnýchpaměťových i časových nároků. Pro hlubší informace můžečtenář nahlédnout do literatury33. Na jednom příkladě sepokusíme ilustrovat, o jaký problém se jedná a jaká úskalímůže přinést nekvalifikovanému uživateli softwarovýchbalíků. Uvažujme molekulu cyklohexanu. Jejíkonformačníchování má v některých empirických silových polích ener-getickou charakteristiku znázorněnou na obr. 5.

Křivka vykazuje tři různá minima. Dvě z nich (2,3) jsoudobře známé konformace, židličková a zkřížená vaničková.Třetí, mělké minimum (1), je často artefaktem výpočetnímetody a představuje planární konformaci. Jestliže nyní přimodelování budeme startovat z nějaké geometrie blízkébodu (1) (schematicky znázorněno kruhem kolem bodu(1)), dovedou nás obvyklé gradientově metody optimali-zace geometrie do minima (1). Vyjdeme-li z geometrie 2'jako startovní, dostaneme správnou židličkovou konfor-maci. Začneme-li optimalizovat geometrii v bodě 3', skon-číme ve zkřížené vaničkové konformaci, která je za nor-mální teploty jen velmi málo zastoupena. Za povšimnutístojí, že vaničková geometrie (4) je tranzitním stavemkonformační interkonverze mezi dvěma zkříženými va-ničkovými konformacemi.

Ještě komplikovanější je situace u větších molekul,zejména biopolymerů, zvláště proteinů. Energetická fun-kce těchto molekul obsahuje značné množství lokálníchminim (viz. obr. 6) a pravděpodobnost, že při běžně prove-dené minimalizaci energie skončíme velmi daleko od ně-kterého z hledaných stavů (A) nebo (B), je velmi vysoká.Proto byly vyvinuty speciální metody, které pravděpodob-nost nalezení „správného" minima zvyšují. Jednou z nichje tzv. simulované žíhání, simulated annealing34.

Při něm je simulováno pomalé zahřívání molekuly (fáze1 mezi body 1 a 2 v obr. 6.), po němž následuje uvolněnívšech pnutí v molekule (fáze 2 mezi body 2 a 3) a nakonecje systém pomalu ochlazován (fáze 3 mezi body 3 a 4).Tento postup s velkou pravděpodobností dovede systém doglobálního nebo jiného „rozumného" minima. Simulovanéžíhání se ukázalo být velmi efektivní pro malé a středněvelké molekuly. Pro biopolymery, zejména proteiny, všakdosud neexistuje účinná počítačová metoda, která by s jis-totou dovedla polymer z víceméně náhodné startovní geo-

107

Page 8: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

metrie do finální nativní podoby (protein folding problém).Pro výpočetní chemii je také tato úloha velkou výzvou.

Výše uvedené problémy snad dostatečně ilustrují zá-važnost optimalizace geometrie ve vztahu k aplikovatel-nosti a serióznosti výsledků získaných modelováním.

Simulační metody - přechod k měřitelnýmveličinám komplikovanějších systémů

Předchozí oddíly ukázaly, co je jádrem znalosti posky-tované výpočetní chemií o chemickém systému. Pokud jeznáma PES dostatečně přesně se všemi důležitými minimya tranzitními stavy, pak mohou být použity standardnípostupy statistické mechaniky k odvození partiční funkce,z níž pak mohou být počítány termodynamické veličiny.Tato úvaha je bohužel možná pouze pro systémy, kdeentropický člen je zanedbatelný nebo víceméně konstantní(protože PES vyjadřuje potenciální, nikoliv volnou energii)a pro malé molekuly a jejich malé soubory v plynné fázi.Pokud chceme studovat „reálnější" systémy kapalin, roz-toků apod., či procesy, jako je adsorpce na povrchu, nebopokud nás zajímá chování biomakromolekul, pak s výšeuvedenými postupy nevystačíme. Je to proto, že kompliko-vanější systémy vykazují extrémně mnoho energetickýchminim, často velmi blízkých, tak mnoho, že je nelze zná-mými metodikami nejen zpracovat, ale ani získat. Protopřesný popis PES je nahrazen některou ze simulačníchmetod. Jejich základní ideou je generovat velké množství(cca 105 a více) reprezentativních konfigurací, které majíobvykle tu vlastnost, že se jedna od druhé příliš neliší. Tonevylučuje fakt, že tyto konfigurace se globálně mohouvelmi lišit, protože je jich generováno velké množství.Simulační metody poskytují jednak strukturní, jednak ter-modynamické charakteristiky studovaného systému. Nej-více používanými metodami jsou molekulová dynamika,MD a Monte Carlo, MC.

Molekulová dynamika MD se snaží popsat reálné po-hyby molekuly či molekulárního systému, takto generovat„ensemble" stavů a z něho pak počítat vlastnosti. Na vý-počet pozicí a rychlostí jednotlivých atomů v čase jsouaplikovány Newtonovy pohybové rovnice klasické me-chaniky a pomocí nich se získá vždy další pozice a rychlostkaždého atomu na základě předchozí. Tak je produkovánaposloupnost jednotlivých stavů, která se nazývá trajektorie.U MD je trajektorie posloupnost stavů v čase. MD jemetoda přísně deterministická, což znamená, že jakýkolistav systému v budoucnu se principiálně dá najít z jeho

současného stavu. Asi největší nevýhodou MD je velmikrátký časový krok kolem l/s (10~15 s). Při delším časovémkroku zatím nelze zaručit dostatečnou přesnost výpočtu.V praxi to znamená, že „čistou" MD lze studovat pouzeprocesy, které probíhají řádově v čase 10~9 s a kratším, jenve výjimečném případě malých molekul delším. Toto ome-zení může být skutečně limitujícím zejména pro velkésystémy, a zvláště pro biopolymery.

Na obr. 7 je uveden příklad změn některých geometric-kých parametrů v průběhu 400ps simulace RNA trimeru AUG.

Obr. 7. Hodnoty některých geometrických parametrů RNAtrimeru AUG v průběhu 400 pí trajektorie běhu molekulovédynamiky35. Molekula AUG byla solvatována 729 molekulamivody. Zatímco okrajové hydroxylové skupiny vykazují značnoumobilitu (a), páteřová část molekuly zůstává v průběhu simulacerelativně stabilní (c). Koncové objemnější skupiny (b) jsou podleočekávání více mobilní než páteř, ale konformačně stabilnější nežOH skupiny

108

Page 9: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

Simulace byla provedena ve vodném prostředí se za-hrnutím 739 molekul solventu35. Z obrázku je dobře patrnéjak rozdílné jsou časy konformačních změn probíhajícíchna jednotlivých částích molekuly. Zatímco páteřová částmolekuly zůstává v průběhu simulace relativně stabilní,okrajové hydroxylové skupiny vykazují značnou mobilitu.Zájemcům o hlubší informace o molekulové dynamice lzedoporučit dobře zpracovaný přehled36.

Metody Monte Carlo využívající generátory pseu-donáhodných čísel k napodobení reálné situace, použí-váme obvykle tehdy, kdy známe základní zákony platnépro chování elementárních částí systému (např. jednémolekuly), ale jejich rozšíření na celý systém je buď znač-ně komplikované nebo z technických důvodů nemožné.Makroskopické chování systému pak simulujeme mnoha

počítačem generovanými náhodnými pokusy na jeho mi-kročástech a ze statistiky usuzujeme na makroskopickýprojev. Monte Carlo je v tomto případě v podstatě sy-nonymem náhodného prohledávání. Při generování MCtrajektorie, či lépe řečeno řetězce stavů, je často používánoMetropolisovo kriterium37, podle něhož následující mikro-stav systému je akceptován s pravděpodobností P vyjá-dřenou

P = min {1, e - Ez-E] M, (4)

kde: E2, resp. E\ je energie následujícího resp. současnéhostavu, T je absolutní teplota a £B je Boltzmannova kon-stanta.

Vztah (4) fakticky znamená, že pokud je energie nové-ho stavu nižší než energie stavu současného nebo stejná, jenový stav akceptován automaticky, pokud je tomu na-opak, je nový stav akceptován v závislosti na hodnotě počí-tačem generovaného pseudonáhodného čísla. PřestožeMC řetězce mají řadu podobných vlastností jako trajekto-rie MD, principiálně jsou zcela odlišné. Dobře je to vidětna vlivu absolutní teploty. Ta podstatným způsobem ur-čuje, jak velké energetické bariéry v konfiguračním čikonformačním prostoru mohou být v průběhu simu-lace překonány. Vysoká teplota použitá při simulaci MC(např. 1 000 K) zaručí, že simulace pokryje i ty části kon-figuračního či konformačního prostoru, které jsou odděle-ně relativně vysokými bariérami (např. 80 kJ.mol"1), ov-šem ne nutně všechny. Vysoká teplota u simulace MD sicezaručí principiálně totéž, ale se značným rizikem, žev průběhu simulace dojde k nevratné deformaci molekuly(např. roztržení vazby, denaturaci proteinu apod.). To pa-tří k nevýhodám simulace MD. Naopak její přednostíproti MC je skutečnost, že každý nový stav je odvozen odpředchozího „hladkým pohybem" jednotlivých atomů od-vozených z fyzikálních principů, na rozdíl od MC, kdepohyby jsou generovány náhodně. Zájemce o další in-formace o metodách Monte Carlo odkazujeme na litera-turu36.

Pro standardní simulace Monte Carlo a molekulovoudynamiku se j ako metoda výpočtu energie používá moleku-lová mechanika. Zcela speciální oblastí, v současné doběse dynamicky rozvíjející, jsou metody kvantové (moleku-lové) dynamiky38 a kvantové simulace Monte Carlo39.Tyto metody používají kvantově chemické metody výpočtuenergie.

109

Page 10: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

Volná energie a solvatace - dvě výzvy doblízké budoucnosti

Uvažujeme situaci dvou stavů systému, která je zná-zorněna na obr. 8.

Obr. 8. Schematické znázornění průběhu křivky potenciálníenergie pro dva stavy (A, B), pro než bude potenciální energievýrazně odlišná od volné energie. Pro další vysvětlení srv. text

Na něm lze ilustrovat, že pokud budeme brát v úvahupouze potenciální energii (či analogickou entalpii, steric-kou energii apod.), bude podle boltzmannovské statistikyjistě populován více stav B než stav A. Pokud budeme alesledovat skutečné zastoupení stavů A a B nějakou experi-mentální metodou, zjistíme srovnatelné nebo dokonce vyš-ší zastoupení stavu A. Je to způsobeno podstatně vyššíhodnotou entropického členu stavu A a celkově tedy jehonižší volnou energií. Hodnota volné energie je optickyúměrná objemu oblastí pod čárkovanou čarou v obr. 8. Tapředstavuje hranici mikrostavů fakticky přispívajícíchk volné energii daného stavu. Výška této hranice je cca 2-4 k T(tj. cca 5—10 kJ.mol"1 pro teplotu 300 K). Čím větší objem(nebo lépe řečeno povrch) daná oblast má, tím víc mikro-stavů v ní lze očekávat. I z tohoto hypotetického příkladuje patrné, že pro realistické modelování zejména kompliko-vanějších systémů nevystačíme pouze s výpočtem poten-ciální energie či jejích analogů, ale musíme se pokusitpočítat volnou energii, tedy vzít v úvahu také entropickýčlen.

Problém výpočtu volné energie není jednoduchýa i přes svou důležitost není dosud plně zvládnut. Existujíprincipiálně dvě kategorie metod výpočtu volné energie -analýza normálních vibrací a simulační metody. První kate-gorie poskytuje informace pouze o vnitřní dynamice, kterámůže být dobře reprezentována malými harmonickými po-hyby kolem každého lokálního minima PES. Řečeno jinak,předpokládá se, že tvar energetické křivky kolem lokálního

minimaje zcela pravidelný a symetrický. Tento předpokladby měl ovšem být ověřen zejména u složitějších a víceflexibilních molekul40, u kterých je velmi pravděpodobné,že harmonické chování nebudou vykazovat a výše uvedenýpostup výpočtu volné energie nebude možné použít.

Simulační techniky prezentované v předchozím oddílevycházejí z předpokladu, že pokud je generován kanonický„ensemble" stavů, může z něho být na základě statistickémechaniky vypočítaná volná energie. Problém je v tom, žereálné chemické systémy jsou značně komplikované a po-čet realistických mikrostavů je extrémně vysoký, simulacínedosažitelný. Proto jsou vyvíjeny různé aproximace. Nej-více rozšířený je postup, při němž se nepočítá volná energiesamotná, ale „pouze" rozdíl volných energií dvou stavů,obvykle energetických minim. Takovéto výpočty používajíněkolik technik, z nichž nejznámější jsou „free energyperturbation"41 využívající molekulovou dynamiku a MonteCarlo . Principiální rovnicí je vztah

AGA_B = RT\nK, (5)

kde: AG je rozdíl volných energií stavů A, B; R je univer-zální plynová konstanta, T je absolutní teplota a K je rov-novážná konstanta dvou stavů, pro něž AG počítáme.

Výše uvedené metody se používají v podstatě k tomu,aby byl generován takový „ensemble" mikrostavů, kterýdobře reprezentuje rovnováhu mezi stavy A a B. Je-litakový soubor vytvořen, pak je ze simulace známa rovno-vážná konstanta K a ze vztahu (5) může být počítán rozdílvolných energií. Jestliže takový výpočet provedeme prodvě energetická minima z obr. 8, lze tušit, že v údolí minimaA se bude nacházet více mikrostavů než v údolí minima B.Rovnovážná konstanta bude posunuta ve prospěch stavu Aa ten tedy bude mít nižší volnou energii než B, řečeno jinakAGA.g bude záporné číslo.

Obvyklým problémem výše uvedených postupů je po-krýt dostatečně dobře celý stavový prostor obou konfigura-cí, v tomto případě konfigurací A a B. MD to dokážeuspokojivě tehdy, když energetický rozdíl obou stavů nenípříliš velký (menší než cca 2 kT, tj. asi 5 kJ.mol"1 při 300 K)a tyto stavy nejsou odděleny příliš velkou energetickoubariérou (menší než cca 5 kT, tj. asi 13 kJ.mor1 při 300 K).Tam, kde tyto podmínky nejsou splněny, „free energyperturbation" metoda může selhat43 a lepší vyhlídky naúspěch má MC. Tam je ovšem zase problémem přílišpomalá konvergence. I když důvod k optimismu nabízívylepšená MC metoda publikovaná C. Stillem a spolupra-covníky42, stoprocentně použitelné řešení výpočtu volné

110

Page 11: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

energie po ruce není, a to zejména pro takové dva stavy,jejichž rozdíl volných energií je vyšší než cca 20 a vícekJ.mol"1. Pro zájemce o hlubší informace o výpočtu volnéenergie doporučujeme např.44.

Stejně komplikovaným a pro modelování a simulacireálných systémů důležitým fenoménem jako volná energieje solvatace. Ta se může projevit výrazným ovlivněnímhodnot energií, což v konečném důsledku vede k termody-namickému i kinetickému efektu. Některé procesy nenímožné bez zahrnutí solvatace počítačově studovat vůbec,např. generování karbokationtu, které je prvním krokemřady reakcí probíhajících monomolekulárním mechanis-mem

(6) > C < -> > C + - .

Vliv solvatace je dobře patrný na výsledcích získanýchrozsáhlým studiem SN2 reakce45

Obr. 9. Reakční koordináta SN2 reakce CP + CH3C1 -> C1CH3

+ ď v plynné fázi (A) a ve vodném prostředí (B). Solvatačníenergie výchozích látek či produktů je jiná než solvatační energietranzitního stavu (AGsolv(7*,51)), což vede ke změně aktivačníbariéry reakce

Z obrázku je patrné, že solvatace má různý vliv naenergii jak výchozích látek a produktů, tak tranzitníhostavu. Mění tedy jak termodynamiku a kinetiku reakce, takcelý průběh reakční koordináty. Výpočetní chemie používádva základní přístupy k simulaci sol vatačních procesů a vý-počtům solvatačních energií - explicitní zahrnutí solventua model kontinua.

Simulace pomocí explicitního zahrnutí solventu, nej-častěji vody, jsou z principiálního hlediska dobře pocho-pitelné.

Solvent je přítomen v podobě jednotlivých molekul,které obklopují solvatovanou látku v jedné neúplné, úplnénebo více solvatačních vrstvách. Výhodou takto provádě-ných simulací je možnost sledovat skutečné chování mo-lekul solventu na povrchu solvatované látky a korelovat hos měřitelnými nebo fenomenálně známými charakteristi-kami, jako jsou např. hydrofilita či hydrofobicita. Problémje v tom, že už pro středně velké systémy velikosti oligonu-kleotidů či peptidů je nutné do simulací zahrnout alespoňněkolik set, pro biopolymery několik tisíc molekul sol-ventu, takže výpočet je přinejmenším časově velmi ná-ročný, ne-li zcela neproveditelný. Pro velkou dimenzio-nalitu problému je pak takřka nemožné provádět minimali-zaci energie díky extrémně velkému počtu energetickýchminim.

Alternativní přístup k řešení problému solvatace vevýpočetní chemii spočívá v tom, že jednotlivé molekulysolventu jsou nahrazeny spojitým mediem v prostoru, ma-jícím jistou dielektrickou konstantu46. Tento model, tzv.kontinuum, musí být vytvořen tak, aby v prostoru reprezen-toval jakýsi průměr přes možné konfigurace a rozloženísolventu kolem solvatované látky. Z tohoto pohledu můžejít o poněkud hrubou aproximaci, u níž je obtížné neboprincipiálně nemožné počítat řadu charakteristik, které jemožné odvodit při explicitním zahrnutí solventu, např.určení entalpické a entropické části volné energie. Je zřej-mé, že každá z výše uvedených metod zahrnutí solventu domodelování a simulací má své výhody a nevýhody. V sou-časné výpočetní chemii je oběma věnována značná pozor-nost. Zájemce o hlubší a detailnější informace odkazujemena literaturu45'36.

Závěr

Co se snažil předchozí text ukázat? Že počítačová čivýpočetní chemie a molekulové modelování jsou dnes dob-ře etablované chemické disciplíny se širokou publikačnízákladnou a řadou praktických úspěchů. Jedním z jejichnejzákladnějších cílů je návrh molekul s předem určenýmivlastnostmi. Cílem tohoto zamyšlení nebylo diskutovattento obecný cíl, ale dotknout se základních postupů, kteréjsou ke splnění tohoto cíle potřebné. K jeho dosažení jenutné použít řadu prostředků ať už hmotných (počítačovýhardware a jiná speciální technická zařízení, např. pro-středky pro trojrozměrné vidění) či nehmotných (software).K dosažení onoho cíle je také potřeba vyčíslit řadu fyzikálněchemických charakteristik či provést simulaci chování sys-

111

Page 12: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

tému za různých podmínek. Výpočetní chemie a molekulo-vé modelování operují dnes zejména ve dvou strategickýchsměrech. Jsou to vědy o chemii živých soustav a mate-riálové vědy. I vzhledem k místu, které oba směry zaujímajív současné vědě jako takové, se nemusíme o budoucnostvýpočetní chemie obávat. Možná je vhodné se při zamy-šlení nad tím, co bude následovat, podívat do nedalekéminulosti. Uplynulých deset let přineslo dramatické změnyne v základu používaných teoretických metod, ale v úrovnijejich aplikace a interpretace. Výrazně se zvýšila proce-sorová kapacita. Výpočetní chemie se tak stěhuje z velkýchvýpočetních středisek na pracovní stoly jednotlivých pra-covníků. Kvalitní výpočty lze dnes provádět nejen na pra-covních stanicích ale také na levných procesorech např.Pentium Pro 200. Za mnohé vděčíme počítačové grafice,která dnes dokáže vizualizovat základní fyzikálně che-mické charakteristiky a tím umožňuje jejich kvalitativněnové chápání. Ve stejném duchu, jeden ze směrů, od něhožmůžeme očekávat mnohá příjemná překvapení v budoucnu,je virtuální realita a její aplikace v chemii. Ta nám totižpravděpodobně umožní nejen odkrývat intimní místa ma-lých molekul a zejména (bio)polymerů, ale také se těmitomolekulami nebo jejich substráty na krátkou dobu stát a na„vlastní kůže" tak zakusit např. „pocit", který má malámolekula při průchodu kanálem v buněčné membráně.

Počítače jsou stále kvalitnější a výkonnější, počítačovýsoftware pokrývá širší aplikační oblasti, to ovšem nic ne-mění na skutečnosti, že problémy řeší lidé. Nikdo ze sérienositelů Nobelovy ceny, kteří měli, byť někdy hodně vzdá-leně, něco společného s počítačovou chemií (Pauling, Mul-liken, Hoffmann, Fukui, Lipscomb, Marcus), nezískal totoocenění a slávu za výpočty jako takové, i když provedenéna nejvyšší známé úrovni teorie. Všichni získali pocty zato, že posunuli díky svým modelům úroveň metod a che-mického vědění. A to bude o počítačové chemii platit jistěi do budoucna.

Autor by rád poděkoval Mgr. Evě Fadrné, Mgr. Micha-lovi Kutému a Mgr. Zdeňku Křížoví za pomoc při přípravěgrafického materiálu. Prof. M. Kratochvílovi a dr. L. Ma-týskovi patří dík za pročtení rukopisu a kritické připomínkykněmu. Poděkování patří také neznámému recenzentovi zapodnětné návrhy, které přispěly ke zlepšení rukopisu.

LITERATURA

1. Ugi I., Bauer J., Bley K., Dengler A., Dietz A.,FontainE., Gruber B., Herges R., Knauer M., Reitsam K.,

Stein N.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32,201 (1993);Ugi I., Bauer J., Blomberger K., Brandt J., Dietz A.,Fontain E., Gruber B., v. Scholley-Pfab A., Senff A.,Stein N.: J. Chem. Inf. Comp. Sci. 34, 3 (1994).

2. Schleyer P. v. R.: Workshop on MolecularMechanics.Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences,Amsterdam, prosinec 1985.

3. Srv. např. Clementi E.: J. Phys. Chem. 84, 2122(1980).

4. Trošt B. M.: Science 227, 908 (1985).5. Hopfinger A. J.: J. Med. Chem. 28, 1133 (1985).6. Srov. např. Holtje H. D., Folkers G.: Molecular Mo-

deling. Basic Principles and Applications. VCH, NewYork 1996.

7. Born M., Oppenheimer R.: Ann. Phys. 84,457 (1927).8. Davidson E.R.,FellerD.: Chem. Rev. 56,681 (1986).9. Feller D., Davidson E. R., v knize: Reviews in Com-

putational Chemistry (Lipkowitz K. B., Boyd D. B.,ed.), str. 1, sv. 1. VCH Publishers, New York 1990.

10. Srv. např. Foresman J. B., Frisch A.: Exploring Chem-istry with Electronic Structure Methods. Gaussian,Inc., Pittsburgh 1996.

11. Cundari T. R., Benson M. T., Lutz M. L., SommererS. O., v knize: Reviews in Computational Chemistry(Lipkowitz K. B., Boyd D. B., ed.), str. 145, sv. 8.VCH Publishers, New York 1996.

12. Eliav E„ Kaldor U.: WATOC'96-Fourth World Con-gress of Theoretically Oriented Chemists, str. 71. Je-rusalem, July 7-12, 1996.

13. Almlóf J., Gropwn O., v knize: Reviews in Computa-tional Chemistry (Lipkowitz K. B., Boyd D. B., ed.),str. 203, sv. 8. VCH Publishers, New York 1996.

14. Bartlett R. J., Stanton J. F., v knize: Reviews in Com-putational Chemistry (Lipkowitz K. B., Boyd D. B.,ed.), str.65, sv. 5. VCH Publishers, New York 1994.

15. Dewar M. J. S., Zoebisch E. G., Healy E. F., StewartJ. J. P.: J. Am. Chem. Soc. 107, 3902 (1985).

16. Stewart J. J. P., v knize: Reviews in ComputationalChemistry (Lipkowitz K. B., Boyd D. B., ed.), str. 45,sv. 1. VCH Publishers, New York 1990.

17. HohenbergP.,KohnW.:Phys.Rev.7565,864(1964).18. Nalewajski R. F. (Ed.): Density Functional Theory

I-IV. Topics in Current Chemistry, Vol. 180-183.Springer Verlag, Vídeň 1996.

19. Osawa E., Lipkowitz K., B., v knize: Reviews inComputational Chemistry (Lipkowitz K. B., Boyd D.B., ed.), str. 355, sv. 6. VCH Publishers, New York1995.

112

Page 13: KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ CHEMIE - ZAOSTŘENO NA …chemicke-listy.cz/docs/full/1998_02_101-113.pdf · 2017-01-26 · Chem. Listy 92, 101 - 113 (1998) KAM SE UBIRA POČÍTAČOVÁ

20. MM3(92,94), QCPE, Creative Arts Building 181, In-diána University, IN 47405.

21. Jorgensen W. L.: J. Phys. Chem. 90, 1276 (1986).22. Pearlman D. A., Čase D. A., Caldwell J. C, Seibel G.

L., Singh U. C, WeinerP. K., Kollman P. A.: AMBER,Molecular Dynamics Simulation Package. Universityof California, SanFrancisco 1991, 1994.

23. Brooks B. R., Bruccoleri R. E., Olafson B. D., StatesD. J., Swaminathan S., Karplus M.: J. Comp. Chem.4, 187(1983).

24. Gao J., v knize: Reviews in Computational Chemistry(Lipkowitz K. B., Boyd D. B„ ed.), str. 119, sv. 7.VCH Publishers, New York 1996.

25. Warshel A.: Computer Modeling of Chemical Reac-tions in Enzymes and Solutions. John Wiley & SonsInc., New York 1991.

26. Koča J., Carlsen P. H. J.: J. Mol. Struct. 291, 271(1993).

27. Kříž Z., Koča J.: Nepublikované výsledky.28. Koča J.: Theor. Chim. Acta 80, 29 (1991).29. Koča J.: Theor. Chim. Acta 80, 51 (1991).30. Koča J.: J. Mol. Struct. (Theochem) 308, 13 (1994).31. Fukui K.: J. Phys. Chem. 74, 4161 (1970).32. Kutý M., Koča J.: Nepublikované výsledky.33. Schlick T., v knize: Reviews in Computational Che-

mistry (Lipkowitz K. B., Boyd D. B., ed.), str. 1, sv. 3.VCH Publishers, New York 1992.

34. Kirkpatrick S., Gellat C. D., Vecchi M. P.: Science220,671 (1983);Wilson S. R., Cui W„ Moscuwitz J. W., Schmidt K.E.: J. Comput. Chem. 12, 342 (1991).

35. Fadrná E., Koča J.: Nepublikované výsledky.36. Leach A. R.: Molecular Modeling. Principles and

Applications. Addison Wesley Longman Ltd., Essex1996.

37. Metropolis N., Rosenbluth M. N., Teller A., Teller E.:J. Chem. Phys. 21, 1087 (1953).

38. Srv. např. Bornemann F. A., Nettesheim P., SchutteC: J. Chem. Phys. 105, 1074 (1996).

39. Srv. např. Tuzun R. E., Noid D. W., SumpterB. G.: J.Chem. Phys. 705, 5494 (1996).

40. Burkert U., Allinger N. L.: Molecular Mechanics.ACS Monograph 177, ACS, Washington D.C. 1982.

41. Lybrand T. P, v knize: Reviews in ComputationalChemistry (Lipkowitz K. B., Boyd D. B., ed.), str. 295,sv. 1. VCH Publishers, New York 1990.

42. Srv. např. Senderowitz H., Guarnieri F., Still W. C: J.Am. Chem. Soc. 117, 8211 (1995).

43. Guarnieri F., Still W. C: J. Comput. Chem. 15, 1302(1994).

44. Kollman P. A.: Chem. Rev. 93, 2395 (1993).45. Srov. např. CramerC, Truhlař D.G., v knize: Reviews

in Computational Chemistry (Lipkowitz K. B., BoydD. B., ed.), str. 1, sv. 6. VCH Publishers, New York1995.

46. Srov. např. Rivail J. L., Rinaldi D., Ruiz-López M. F.,v knize: Theoretical and Computational Models forOrganic Chemistry (Formosinho S. J., Czismadia I.G„ ArnautL. G., ed.). Kluwer, Dordrecht 1991.

J. Koča (Department of Organic Chemistry and Labo-ratory of Biomolecular Structure and Dynamics, Faculty ofScience, Masaryk University, Brno): Where Does Com-puter Chemistry Move - Focused on Larger MoleculesModelling

Current trends in computer and computational chemistryare briefly discussed. Basic methods are mentioned andtheir advantages and pitfalls are considered. Fundamentalproblems for the near future are also pointed out.

113