iii

TESIS

KADAR SERUM LEPTIN TIDAK BERKORELASI DENGAN

ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

WANITA

iv

ANDI MANAEK HATIMBULAN PANJAITAN

NIM 0914048208

PROGRAM PASCASARJANA

PROGRAM STUDI MAGISTER BIOMEDIK

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

TESIS

KADAR SERUM LEPTIN TIDAK BERKORELASI DENGAN

ATEROSKLEROSIS PADA PASIEN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

WANITA

v

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

pada Program Magister, Program Combined Degree,

Program Pasca Sarjana Universitas Udayana

ANDI MANAEK HATIMBULAN PANJAITAN

NIM 0914048208

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

vi

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 17 FEBRUARI 2016

Pembimbing I Pembimbing II

dr. Gede Kambayana, Sp.PD-KR Dr.dr. Wira Gotera,Sp.PD-KEMD

NIP. 19701010200003 1 002 NIP. 19631020198812 1 002

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur

Program Pascasarjana Program Pascasarjana

Universitas Udayana Universitas Udayana

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K)

NIP 195805211985031002 NIP 195902151985102001

vii

Tesis Ini Telah Diuji Pada

Tanggal 17 Februari 2016

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor

Universitas Udayana, No: ,Tanggal

Ketua : dr. Gede Kambayana, Sp.PD-KR

Anggota :

1. Dr. dr. Wira Gotera, Sp.PD-KEMD

2. Prof. Dr. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D

3. Dr. dr. Dewa Made Sukrama, Sp.MK(K).,M.Si.

4. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes.

viii

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur kepada Tuhan Yesus Kristus atas kasih karunia dan kuasaNya sehingga tesis ini

dapat disusun dan seluruh proses pendidikan ini terselesaikan.

Penulis mengucapan terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD

sebagai Rektor Universitas Udayana dan sekaligus pembimbing akademik penulis atas dorongan,

semangat, bimbingan, saran serta kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk

mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister di Universitas Udayana. Ucapan

terima kasih kami ucapkan kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Prof. Dr.

dr. Putu Astawa, SpOT(K) yang telah memberikan ijin mengikuti program pascasarjana. Ucapan

terima kasih juga ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana Prof. Dr. dr. AA Raka

Sudewi, SpS(K) serta Ketua Program Studi Magister Ilmu Kedokteran Biomedik Program

Pascasarjana Universitas Udayana Dr.dr. G.N. Indraguna Pinatih, MSc, SpGK atas kesempatan

yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti Program Magister pada Program Magister

Pascasarjana Universitas Udayana. Ucapan terima kasih kami ucapkan kepada dr. Anak Ayu Sri

Saraswati, M.Kes, selaku Direktur RSUP Sanglah Denpasar, atas kesempatan dan fasilitas yang

diberikan untuk melanjutkan pendidikan di bagian Ilmu Penyakit Dalam dan melakukan

penelitian di RSUP Sanglah, Denpasar.

ix

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM selaku Ketua

Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Universitas Udayana/ RSUP Sanglah yang dengan sabar

membimbing dan selalu menyemangati penulis dalam proses pendidikan dokter spesialis-1 ilmu

penyakit dalam.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, SpPD-

KGEH selaku Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK Universitas Udayana yang dengan

sabar membimbing dan selalu menyemangati penulis dalam proses pendidikan dokter spesialis-1

ilmu penyakit dalam.

Pada kesempatan ini, ijinkan penulis mengucapkan banyak terima kasih yang sebesar-

besarnya kepada dr. Gede Kambayana, SpPD-KR sebagai pembimbing utama yang dengan

penuh kesabaran telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran dalam

menyelesaikan tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya, kami sampaikan kepada Dr.dr.

Wira Gotera, SpPD-KEMD selaku pembimbing II yang dengan penuh kesabaran telah

memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran kepada penulis.

Penulis mengucapan terima kasih kepada para penguji tesis ini Prof. Dr. dr. N. Tigeh

Suryadhi, MPH, PhD, Dr. dr. Dewa Made Sukrama, Sp.MK(K).,M.Si dan Dr. dr. Ida Iswari,

SpMK, Mkes, yang telah memberikan masukan, saran dan koreksi untuk perbaikan tesis ini

sehingga tesis ini dapat terwujud seperti ini.

Pada kesempatan ini, penulis mengucapkan banyak terima kasih kepada seluruh Guru-Guru

penulis di Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unud atas pengajaran dan didikan yang membentuk

penulis menjadi dokter spesialis penyakit dalam yang baik dan santun.

x

Penulis juga mengucapkan banyak terima kasih kepada seluruh residen Ilmu Penyakit

Dalam FK Unud atas kerja sama yang baik, bertanggung jawab dan harmonis. Penulis juga

mengucapkan terima kasih kepada teman seperjuangan yaitu dr. Fahrul Bukhori, M.Biomed,

SpPD, dr.Petrus Irianto, dr. Hendrata Erry Andysari, dr. Widyanto Pangarso Adhi, dr. Yosef

Samun Sugi, dr. Anselmus Ake, dr. Baskoro Tri Laksono. Penulis juga mengucapkan terima

kasih kepada semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah membantu

penulis dalam setiap tahapan pendidikan ini.

Penulis juga mengucapkan banyak terima kasih kepada istri tercinta dr. Arlene Elizabeth

Padang, M.Biomed, SpPA dan anak-anak kami tersayang Jemima Victoria Serevin Thiorika

Panjaitan, Jeremia Martiar Panjaitan, Jekolia Shekinah Panjaitan serta orang tua kami, Drs.

Wilmar Panjaitan dan Tien Silaen serta adik kami Rio Rido Panjaitan, Skom, MSc dan Christine

Silalahi, Skom serta dr. Gernhard Reinaldi Situmorang, SpU dan Astrid Tiar Yosephine

Panjaitan, SH dan juga kepada mertua kami, dr Rien Hadinoto, SpKK dan kakak ipar dr. Victor

Imanuel Padang, M.Kes., SpPK serta David Robert Syurd Lantang dan Christie Victoria Imanuel

Padang, S.E., M.M. yang telah memberikan dorongan, semangat dan doa sehingga tesis ini bisa

selesai dengan baik.

Akhir kata, biarlah Tuhan Yesus Kristus selalu melimpahkan kasih karunia dan kuasaNya

kepada kita semua, dan penelitian ini memberikan manfaat sebesar-besarnya. Amin.

Denpasar, Februari 2016

Penulis

xi

ABSTRAK

KADAR SERUM LEPTIN TIDAK BERKORELASI DENGAN ATEROSKLEROSIS

PADA PASIEN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS WANITA

Penyakit kardiovaskular adalah penyebab kematian tertinggi di dunia. Salah satu penyakit

yang menyebabkan kematian pada usia produktif akibat kejadian kardiovaskular yaitu systemic

lupus erythematosus (SLE). Diduga kuat, SLE berkontribusi mempercepat timbulnya

aterosklerosis. Perubahan fungsi sistem imun disadari sebagai penyumbang utama dalam inisiasi

dan progresi aterosklerosis. Proses aterosklerosis dimulai pada satu lesi endotel yang mulai

kehilangan fungsinya dan mengalami kebocoran. Baru-baru ini, banyak bukti ditemukan

berhubung dengan efek hormon pada sistem imun termasuk efeknya pada autoimun. Salah satu

hormon yang berhubungan dengan disfungsi endotel ialah leptin. Leptin dikenal sebagai hormon

yang menyerupai sitokin dengan aksi pleiotropik dalam memodulasi respon imun. Penelitian

yang dilakukan sebelumnya mendapatkan level leptin yang tinggi pada pasien SLE dengan plak

aterosklerosis namun berkorelasi lemah dengan carotid Intima Media Thickness (cIMT). Tujuan

penelitian ini yaitu untuk mengetahui korelasi serum leptin dengan aterosklerosis pada pasien

SLE.

Penelitian dilakukan dengan disain analitik potong lintang. Pengambilan sampel dilakukan

dengan metode simple sampling. Konsentrasi serum leptin diperiksa dengan menggunakan

metode ELISA dan aterosklerosis diperiksa dengan mesin Duplex carotid-intima Doppler

Ultrasound oleh satu orang dokter spesialis radiologi. Analisis statistik menggunakan uji korelasi

Spearman. Tingkat kemaknaan jika p < 0,05.

Sebanyak 54 orang pasien SLE wanita diikutkan dalam penelitian. Rerata kadar serum leptin

adalah 203,83 ± 179,06 ng/ml. Pada pasien didapatkan rerata CIMT adalah 0,48 ± 0,12 mm

dengan frekuensi yang mendapat plak 5,5% dan tidak plak 92,7%. Terdapat korelasi lemah

antara kadar serum leptin dengan aterosklerosis dalam hal ini yaitu CIMT (r = 0,028; p = 0,843)

dan plak (r = 0,008; p = 0,955), tetapi secara statistik tidak bermakna (p < 0,05).

Pada penelitian ini tidak didapatkan korelasi antara kadar serum leptin dengan aterosklerosis

pada pasien SLE wanita.

Kata kunci : aterosklerosis, leptin, CIMT, plak, SLE

xii

ABSTRACT

THERE IS NO CORRELATION BETWEEN LEPTIN SERUM AND

ATHEROSCLEROSIS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS WOMEN

PATIENTS

Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world. One of the diseases that

cause the death of productive age due to cardiovascular events, namely systemic lupus

erythematosus (SLE). Allegedly, SLE contribute to accelerate the onset of atherosclerosis.

Changes in immune system function is recognized as a major explanation in the initiation and

progression of atherosclerosis. The process of atherosclerosis begins in the endothelial lesions

which cause endothelial lose function and leak. More recently, a lot of evidence was found in

connection between atherosclerosis and the effects of hormones on the immune system,

including its effect on autoimmune. One of the hormones associated with endothelial dysfunction

is leptin. Leptin is known as hormone-like cytokine with pleiotropic action in modulating the

immune response. Previous research carried out that obtain high leptin levels in SLE patients

with atherosclerotic plaques, but the leptin levels weakly correlated with Carotid Intima Media

Thickness (CIMT). Aim of this research to determine the correlation of serum leptin with

atherosclerosis in patients with SLE.

The study was conducted with a cross-sectional analytical design. Sampling was done by

simple sampling method. Serum leptin concentrations examined using ELISA method and

atherosclerosis are checked by machine Duplex Doppler Ultrasound of the carotid-intima by one

person radiologist doctor. Statistical analysis is using Spearman correlation test. Significance is

determined with p <0.05.

A total of 54 female SLE patients included in the study. The mean levels of serum leptin was

203.83 ± 179.06 ng / ml. In the patients whose mean CIMT was 0.48 ± 0.12 mm, percentage that

gets plaques is 5.5% and without plaques 92.7%. There is a weak correlation between serum

leptin levels and atherosclerosis , in this case that CIMT (r = 0.028; p = 0.843) and plaque (r =

0.008; p = 0.955), but was not statistically significant (p <0.05).

In this research, there is no correlation between serum leptin levels and atherosclerosis in

SLE women.

Keywords : atherosclerosis, leptin, CIMT, plaque, SLE

xiii

DAFTAR ISI

SAMPUL DALAM .................................................................................................... i

PRASYARAT GELAR ................................................................................................ ii

LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ................................................................... iii

LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI ............................................................... iv

HALAMAN UCAPAN TERIMA KASIH………………………………. ..................................... v

ABSTRAK ..................................................................................................... viii

DAFTAR ISI ..................................................................................................... x

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................... xiii

DAFTAR TABEL ............................................................................................... xiv

DAFTAR SINGKATAN .............................................................................................. xv

DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................................... xvii

BAB I PENDAHULUAN .......................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang Masalah ................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ........................................................................... 5

1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................ 6

1.4 Manfaat Penelitian ......................................................................... 6

BAB II KAJIAN PUSTAKA ................................................................................... 7

2.1 Lupus Eritematosus Sistemik .......................................................... 7

2.1.1 Definisi ............................................................................... 7

xiv

2.1.2 Epidemiologi ...................................................................... 7

2.1.3 Patogenesis ........................................................................ 8

2.1.4 Diagnosis ............................................................................ 10

2.1.5 Tata Laksana ....................................................................... 12

2.2 Aterosklerosis ................................................................................ 14

2.1.1 Definisi ............................................................................... 14

2.1.2 Patogenesis ........................................................................ 15

2.3 Leptin ............................................................................................... 18

2.3.1 Definisi ............................................................................... 18

2.3.2 Peran Leptin pada Penyakit Autoimun ............................... 25

2.4 Aterosklerosis pada SLE .................................................................. 29

2.4.1 Patogenesis Aterosklerosis pada SLE ................................. 30

2.4.2 Diagnosis ............................................................................ 32

2.5 Leptin dengan SLE dan Aterosklerosis pada SLE ............................. 33

BAB III KERANGKA PIKIR DAN KONSEP PENELITIAN .............................................. 35

3.1 Kerangka Pikir ................................................................................. 35

3.2 Konsep Penelitian ........................................................................... 36

3.3 Hipotesis Penelitian ........................................................................ 36

BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................................. 37

4.1 Rancangan Penelitian ..................................................................... 37

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ........................................................... 37

xv

4.2.1 Lokasi Penelitian ................................................................ 37

4.2.2 Waktu Penelitian ................................................................ 37

4.3 Ruang Lingkup Penelitian ................................................................ 37

4.4 Penentuan Sumber Data ................................................................. 38

4.4.1 Populasi Target .................................................................. 38

4.4.2 Populasi Terjangkau ........................................................... 38

4.5 Sampel dan Besar Sampel ............................................................... 38

4.5.1 Cara Pengambilan Sampel ................................................. 38

4.5.2 Besar Sampel Penelitian ..................................................... 38

4.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ............................................................. 39

4.6.1 Kriteria Inklusi .................................................................... 39

4.6.2 Kriteria Eksklusi .................................................................. 39

4.7 Variabel Penelitian ........................................................................... 40

4.8 Definisi Operasional Variabel .......................................................... 40

4.9 Bahan Penelitian ............................................................................. 44

4.10 Alat dan Metode Pengukuran ....................................................... 44

4.11 Prosedur Penelitian ....................................................................... 45

4.12 Skema Alur Penelitian ................................................................... 46

4.13 Analisis Data .................................................................................. 47

BAB V HASIL PENELITIAN ....................................................................................... 48

5.1 Karakteristik Subyek ....................................................................... 48

xvi

5.2 Hasil Pemeriksaan Penunjang ......................................................... 49

5.3 Karakteristik Nilai CIMT dan Plak .................................................... 51

5.4 Hasil Kadar Leptin ........................................................................... 51

5.5 Analisis Normalitas Data ................................................................. 52

5.6 Hubungan antara Leptin dengan Aterosklerosis ............................ 52

BAB VI PEMBAHASAN HASIL PENELITIAN ............................................................. 54

6.1 Konsentrasi Leptin pada penderita SLE ........................................... 54

6.2 Hubungan antara Leptin dengan Aterosklerosis ............................. 54

6.3 Keterbatasan penelitian .................................................................. 58

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................ 59

7.1 Simpulan ......................................................................................... 59

7.2 Saran .............................................................................................. 59

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................... 60

LAMPIRAN ............................................................................................... 65

xvii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Patogenesis dari SLE .......................................................................... 9

Gambar 2.2 Algoritme Penatalaksanaan SLE ........................................................ 14

Gambar 2.3 Plak Aterosklerosis ............................................................................ 16

Gambar 2.4 Peran mononuklear dalam aterogenesis .......................................... 18

Gambar 2.5 Struktur dan isoform dari leptin tikus ............................................... 21

Gambar 2.6 Mekanisme signaling dari leptin ....................................................... 23

Gambar 2.7 Peran leptin dalam system imun ....................................................... 25

Gambar 2.8 Peran Limfosit T pada aterogenesis .................................................. 31

Gambar 2.9 Skematik dari suatu ateroma ............................................................ 32

Gambar 4.1 Rancangan penelitian analitik potong lintang ........................................ 37

Gambar 4.2 Bagan Alur Penelitian ............................................................................. 46

Gambar 5.1 Korelasi Leptin dengan Aterosklerosis………………………… 52

Gambar 6.1 Mekanisme Resistensi Leptin dan Insulin……………………….. .................... 58

xviii

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Autoantibodi patogenik pada SLE .......................................................... 10

Tabel 2.2 Kriteria Diagnostik SLE berdasarkan American Rheumatology

Association revisi tahun 1997 ................................................................. 11

Tabel 2.3 Tatalaksana konservatif pada SLE .......................................................... 13

Tabel5.1.1 Deskriptif Karakteristik Subjek .............................................................. 48

Tabel5.1.2 Deskriptif Karakteristik Subjek .............................................................. 49

Tabel 5.2.1 Deskripsi hasil pemeriksaan penunjang .................................................. 50

Tabel 5.2.2 Deskripsi hasil pemeriksaan penunjang .................................................. 50

Tabel 5.3.1 Deskripsi karakteristik nilai CIMT ............................................................ 51

Tabel 5.3.2 Deskripsi karakteristik Plak ...................................................................... 51

Tabel 5.4 Deskripsi hasil kadar leptin ..................................................................... 51

Tabel 5.6 Hubungan Kadar Leptin dengan Aterosklerosis ..................................... 53

xix

DAFTAR SINGKATAN

APC = Antigen-presenting Cell

anti ds-DNA = Anti-double stranded DNA

cIMT = carotid Intima Media Thickness

C3 = Complemen

CD = Cluster Differentiation

db = Diabetes

DNA = DeoxyriboNucleic Acid

ERK ½ = Extracellular signal-regulated kinase

HDL = High Density Lipoprotein

IFN-γ = Interferon gamma

IL = Interleukin

Ig = Imunoglobulin

JAKs = Janus kinases

kDa = Kilodalton

Lp(a) = Lipoprotein a

LPS = Lipopolisakarida

LDL = Low Density Lipoprotein

MCH = Mean Corpuscular Hemoglobin

MCV = Mean Corpuscular Volume

xx

Mex-Sledai = Mexican modification of the Systemic Lupus

Erythematosus Disease Activity

MMF = MofetilMikoFenolate

NMDA = N-methyl-D-aspartate

Ob = Obese

Ob-R = Obese receptor

OxPl = Oxidided phospholipids

piHDL = Pro Inflammatory High Density Lipoprotein

STAT = Signal transducers and activators of transcription

TGF = Tumor Growth Factor

Th = T helper

TNF-α = Tumor Necrosis Factor alpha

VCAM = Vascular Cellular Adhesion Molecule

xxi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Informasi penelitian ................................................................................. 65

Lampiran 2 Formulir persetujuan Setelah Penjelasan ............................................... 68

Lampiran 3 Formulir Penelitian .................................................................................. 69

Lampiran 4 Anggaran Biaya Penelitian ..................................................................... 72

Lampiran 5 Deskripsi Mex-SLEDAI ............................................................................. 73

Lampiran 6 Hasil Penelitian ....................................................................................... 76

Lampiran 7 Keterangan Kelaikan Etik ........................................................................ 78

Lampiran 8 Surat Ijin Melakukan Penelitian ............................................................. 79