Kada NE primijeniti NMH

Mihajlo StrelecKlinika za ženske bolesti i porode

Petrova 13, Zagreb

“Moda” primjene niskomolekularnog heparina u žena s habitualnim pobačajem i neuspjelim kasnim trudnoćama – bez obzira na postojeću/nepostojeću trombofiliju

Zašto ova tema?

ponavljan implantacijski neuspjeh u IVF-u trudnice s nepovoljnom opstetričkom

anamnezom trudnice s trombofilijom

Primjena NMH

implantacijsku neuspjeh pri IVF

Primjena NMH

Ponavljani pobačaji

Primjena NMH

Terapija Učestalost živorođenih

referenca

Enoxaparin 4000 IU vs. ASS 100 mg

90,3% (ukupno) Grandone et al. 2002)

Enoxaparin 40 mg vs. bez liječenja

70% Enoxaparin vs. 44% bez

liječenja (p manji od 0,02)

Carp et al. (2003)

1 ponovljeni ab, trombofilija (FVL, FII, nedostatak Proteina S )

Enoxaparin 40mg vs. ASS 100mg + 5 mg folne kiseline

86% Enoxaparin vs. 29% ASS (p manji 0,0001)

Gris et al. (2004)

Enoxaparin 40mg vs. ASS 100

81,5% Enoxaparin vs. 84% ASS

Dolitzky et al. (2006)

1 kasni ab, >2 ab.hab., trombofilija

LMWH 40mg vs. LMWH 80mg

84% LMWH 40mg vs. 78% LMWH

80mg

Brenner et al. 2(005)

> 3 ab. bez APL-AK

ASS vs. placebo 70% ASS vs. 70% placebo

Tulpalla et al. (1997)

Ponovljeni pobačaji

Dizajn◦ otvorena studija◦ dvije randomizirane paralelne grupe

Dalteparin 5000 anti-XaU s.c./dnevno + folna kiselina + Metafolin

folna kiselina + Metafolin◦ multicentrična studija

ETHIG studija*

*Rogenhofer at el. ESHRE 2013.

ponovljane neuspjele trudnoće: >2 rana pobačaja (<12 tj.) ili >1 kasni pobačaj (>12tj)

jednoplodna trudnoća početak praćenja između 6. i 8. tjedna

trudnoće UZV dokazana srčana akivnost

Kriterij za uključivanje u studiju

indikacija za heparinsku profilaksu◦ sindrom antifosfolipidnih antitijela◦ akutna tromboembolijska bolest

dokazani uzrok ponavljanih pobačaja◦ dokazane kromosomske anomalije zametka◦ anomalije maternice◦ intrauterina infekcija kao dokazani uzrok pobačaja

preosjetljivost na neki od preparata diabetes mellitus redovita upotreba opojnih droga, alkohola ili

pušenje cigareta infekcija HIV

Kriteriji za isključivanje iz studije

primarni: trudnoća > 24 tj. sekundarni:

◦ učestalost živorođenih◦ učestalost kasnih komplikacija (PP, placentna

insuficijencija, IUGR, preeklampsija)◦ tromboembolijska bolest◦ anomalije ploda◦ popratne pojave liječenja NMH (trombocitopenija,

osteoporoza, krvarenje)

Cilj istraživanja

broj potrebnih ispitanica za dokazivanje 50% učinka (25% na 12,5%) uz p<0,05: n=450

Broj ispitanica

Dalteparin (N=226) Kontrola (N=223)Dob 31,9 32,3Početak praćenja (tj.) 7,2 7,2

Prethodni rani pobačaji

% %

1; 2; 3; >4 10,2; 47,8; 25,2; 10,2 8,5; 48,0; 28,7; 9,0

Prethodni kasni pobačaji

% %

0; 1; >2 74,8; 19,9; 5,3

76,2; 18,8; 4,9

Mutacija faktora V 13 (5,8%) 12 (5,4%)Mutacija protrombina 5 (2,2%) 5 (2,3%)Nedostatak proteina C 0 3 (1,4%)Nedostatak proteina S 16 (9,8%) 12 (7,5%)Povišen lipoprotein (a) 35 (21,7%) 31 (20,0%)Povišen homocistein 16 (13,7%) 17 (15,6%)

ispitanice

Dalteparin KontrolaPobačaj prije 24. tjedna

29 (13,2%) 26 (12,1%)

Uredna trudnoća s navršenih 24 tjedna

191 (86,8%) 188 (87,9%)

Rezultati- primarni

*nema dokaza za korist heparinske terapije

Dalteparin KontrolaPobačaj prije 24. tjedna

6 (9%) 6 (12%)

Uredna trudnoća s navršenih 24 tjedna

59 (91%) 45 (88%)

Rezultati-primarni

podgrupa pacjentica s trombofilijom - mutacija faktora V ili protrombina, snižen protein C ili S, povišeni lipoproteini; (N=116 (27%)

*nema dokaza za blagotvorni učinak heparinske terapije

Čak i ako je heparinska terapija ima učinka u trudnica s trombofilijom, smanjenje učestalosti pobačaja ne prelazi 4,0%

Rezultati- primarni

niskomolekularni heparin nije učinkovit u pacijentica s ponavljanim pobačajima, s trombofilijom ili bez nje

Sudjelovanje u studiji smanjilo je učestalost neuspjelih trudnoća za 50% - nezavisno od primjene niskomolekularnog heparina !

Zaključak studije

Primjena niskomolekularnog heparina u žena s ponavljanim pobačajima nema znanstveno opravdanje !

trudnice s trombofilijom

Primjena NMH

trombofilija povećava rizik tromboembolijske bolesti (VTE)

trudnoća povećava rizik tromboembolijske bolesti

Trudnice s trombofilijom

Mutacija factora V Leiden Mutacija protrombina G20210A (PGM) Nedostatak proteina S Nedostatak proteina C Nedostatak antitrombina MTHFR polimorfizam

◦ ne povećava rizik za VTE bez obzira na trudnoću

Trombofilija

trombofilija NISKOG rizika:◦ heterozigoti za FVL◦ heterozigoti za protrombin G20210◦ nedostatak proteina C ili S

Trombofilija

Trombofilija VISOKOG rizika◦ nedostatak antitrombina◦ dvostruki heterozigot na protrombin G20210A/FVL◦ homozigot na FVL◦ homozigot na protrombin G20210A

Trombofilija

Rizik za VTE povezan je s kirurškim zahvatima, dobi >35 godina,multparitetom, visokim BMI, pušenjem cigareta, imobilizacijom

Najveći mogući rizik: bliski rođak s VTE

VTE

U 8% do 15% bijelaca smatra se da može uzrokovati trombozu

materno-placentalne cirkulacije◦ pobačaj, intrauterina smrt, IUGR, preeklampsija,

abrupcija posteljice Više od pola trudnica s VTE ima trombofiliju

Trombofilija

4885 trudnica*◦ 34 sa FVL◦ 0 VTE

1707 australskih trudnica uredne anamneze do 22 tj.**◦ testirano na FVL (5,4%), PGM (2,4%), MTHFR (3,5%),

trombomodulin◦ ni jedna nije razvila VTE

Trombofilija - epidemiologija

*Dizon-Towson et al, 2005.**Said et al. 2010.

retrospektivne studije pokazuju slabu povezanost pobačaja s mutacijama FVL, PGM, protein C ili S

prospektivne studije ne dokazuju povezanost*

Trombofilija – neuspjele trudnoće

*Kjellberg et al. 2010, Silver et al. 2010.

pobačaj, mrtvorođenost◦ meta analiza*:

postoji slaba povezanost mutacija s neuspjelim trudnoćama (rani, kasni ab., mrtvorođenost)

◦ EPCOT (Evropska prospektivno-kohortna studija)**: postoji povećan rizik mrtvorođenosti, ne postoji rizik za

pobačaj◦ Više studija pokazuje povezanost samo s

kasnim (>28tj,) neuspjehom***

Trombofilija – moguće povezane komplikacije

*Rey E et al 2003**Preston FE et al 1996.***Kocher O. et al 2007, Sottilotta G et al 2006

IUGR◦ Ne postoji povezanost fetalnog rasta i mutacija FVL, PGM,

MTHFR, protein C*◦ Postoji slaba povezanost fetalnog rasta i nedostatka

proteina S** Preeklampsija

◦ Ne postoji povezanost preeklampsije i mutacija FVL, PGM, MTHFR***

◦ Postoji slaba povezanost pojave preeklampsije i nedostatka proteina S i proteina C**

Abrupcija posteljice◦ Nije dokazana čvrsta povezanost s trombofilijom**

Trombofilija – moguće povezane komplikacije

*Facco F et al, meta an. 2009**Alfirevic et al 2002.***Kocher et al. 2007

postoji jaka povezanost između trombofilija i VTE

povezanost između trombofilija i uteroplacentarne tromboze je upitna

trombofilija - zaključci

*Inherited thrombophilias in pregnancy. UpToDate 2013.

*ACOG 2011.

Trombofilija – preporuke*

postoji povezanost nekih vrsta trombofilije i nepovoljnog ishoda trudnoće, ALI absolutni rizik je jako mali

Probir se preporuča:

Probir

◦ u trudnica s drugim rizičnim stanjima fraktura, dugotrajna imobilizacija, kirurški zahvat

◦ u asimtomatskih trudnica s VTE u obitelji◦ u probir treba uključiti:

FVL, Protein C,protrombin G20210A, Protein S,antitrombin,

Probir DA:

◦ u pacijentica s ponavljanim implantacijskim neuspjehom

◦ u trudnica s ponavljanim pobačajima◦ u trudnica s (kasnim) ponavljanim neuspjelim

trudnoćama abrupcija posteljice, intrauterina smrt

◦ u žena s IUGR, preeklampsijom, nedovoljni dokazi koji potkrjepljuju probir

◦ probir za MTHFR mutaciju se ne preporuča

Probir NE:

cilj primjene NMH: sprječavanje VTE !

Primjena niskomolekularnog heparina DA:

trudnice s trombofilijom niskog rizika i preboljelom VTE – primijeniti u trudnoći i poslije porođaja

trudnice s trombofilijom visokog rizika – primijeniti u trudnoći i poslije porođaja

trudnice s trombofilijom visokog rizika i preboljelom VTE – NMH u trudnoći i nakon porođaja

Primjena niskomolekularnog heparina DA:

trudnice s preboljelom VTE (u svezi s trudnoćom ili drugim hiperestrogenom stanjem), a bez trombofilije – NMH u trudnoći i nakon porođaja

trudnice s dvije ili više VTE, bez obzira na trombofiliju, NMH u trudnoći i nakon porođaja

Primjena niskomolekularnog heparina DA:

u trudnica s trombofilijom niskog rizika bez dodatnih rizičnih faktora

u pacijentica s višestrukim neuspjelim implantacijama

u trudnica s prethodnim neuspjelim trudnoćama

Primjena niskomolekularnog heparina NE:

Hvala na pozornosti!