Gejala Sakit Kepala Pada Awal Serangan Stroke: Frekuensi, Karakteristik dan Hubungannya dengan Mortalitas

Kazuo Shigematsu1*, Hiromi Nakano2, Yoshiyuki Watanabe3, Tatsuyuki Sekimoto4,

Kouichiro Shimizu5, Akihiko Nishizawa6, Atsushi Okumura7, Masahiro Makino8, Touru Seki9, Kazuhiko Bando10, Yasushi Kitagawa11

Abstrak

Latar Belakang: Sakit kepala adalah gejala yang umum dan kadang-kadang membuat

pasien khawatir tentang stroke. Beberapa pasien stroke mungkin timbul gejala sakit

kepala. Namun, frekuensi sakit kepala dipermulaan stroke dan hubungan antara sakit

kepala dan prognosis tidak sepenuhnya diklarifikasi. Tujuan: Tujuan penelitian ini

adalah untuk menjelaskan frekuensi sakit kepala, dan membandingkan pasien dengan

sakit kepala dan pasien tanpa sakit kepala dengan karakteristiknya, faktor risiko dan

mortalitas. Metode: Penelitian ini menegaskan ada atau tidak adanya timbulnya sakit

kepala pada 1671 pasien di Kyoto berdasarkan Stroke Registry dan menghubungkan

frekuensi sakit kepala, usia, jenis kelamin, tekanan darah, aritmia, diabetes mellitus,

hyperlipemia, penggunaan tembakau dan alkohol dengan kematian pasien stroke. Hasil:

Sakit kepala diamati pada 21,4% pasien stroke yaitu 12,0% dengan infark serebral (CI),

29,8% pada pendarahan otak (CH), dan 93,9% pada perdarahan subarachnoid (SAH).

Tekanan darah pasien stroke dengan sakit kepala lebih tinggi daripada pasien stroke tanpa

sakit kepala. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sakit kepala adalah usia, tekanan

darah diastolik, hipertensi dan riwayat hyperlipemia, penggunaan alkohol dan tembakau,

paresis di CI, paresis di CH, usia dan tekanan darah sistolik pada SAH. Angka kematian

30 hari setelah kejadian stroke disertai sakit kepala lebih tinggi daripada pasien tanpa

sakit kepala yaitu sebesar 6,8% pada CI dan 11,4% pada CH. Rasio bahaya untuk

kematian antara pasien dengan sakit kepala dan pasien tanpa sakit kepala adalah 4,94

(1,73-14,08, p = 0,003) di CI, dan 3,20 (1,10-9,36, p = 0,033) di CH. Kesimpulan: Sakit

kepala biasa terjadi pada stroke dan dapat untuk memprediksi prognosis pasien. Sakit

kepala dikaitkan dengan usia yang lebih muda dan penggunaan alkohol di CI dan CH.

Pasien dengan sakit kepala pada serangan CI atau CH memiliki angka kematian lebih

tinggi dibandingkan pasien yang tidak ada sakit kepala. Sakit kepala adalah pertanda

penting sebagai identifikasi adanya stroke dan sebagai indikator prognosis yang buruk

pada stroke.

Kata kunci: Sakit kepala, Stroke, Prognosis, Kematian, Epidemiologi

1

1. Pendahuluan

Sakit kepala adalah gejala yang umum pada stroke dan mungkin berhubungan

dengan prognosis [1]. Meskipun sakit kepala bukan merupakan gejala spesifik

pada stroke [2-4], Penting bagi pasien dan dokter untuk mengetahui gejala ini. Hal

ini paling sering disertai dengan perdarahan subarachnoid (SAH), pendarahan

cerebral (CH), dan dengan infark serebral (CI) [5]. Namun, frekuensi sakit kepala

antara subtipe stroke masih kontroversial. Selain itu, hubungan antara sakit kepala

pada awal renjatan stroke dan prognosis masih belum jelas.

Meskipun banyak penelitian telah melakukan korelasi antara sakit kepala dan

faktor-faktor lain, seperti usia, jenis kelamin dan lokalisasi stroke, tetapi

hubungan antara sakit kepala dan kematian belum terbukti sepenuhnya. Berbagai

faktor telah dilaporkan sebagai prediktor kematian [6]. Prognosis stroke iskemik

tergantung pada keparahan awal renjatan stroke, yang dinyatakan dengan skor

NIHSS, pengobatan, dan usia. Prognosis pada CH tergantung pada volume awal

hematoma, lokasi hematoma, dan skor GCS. Namun demikian, prediksi prognosis

stroke pada stadium akut masih sulit [7-9]. Hubungan antara gejala pada awal

renjatan stroke dan kematian dini dapat memberikan informasi yang akurat untuk

mengidentifikasi pasien agar mendapat perawatan intensif di fase awal stroke

[10,11].

Hipotesis penelitian ini adalah sakit kepala di awal serangan stroke berhubungan

dengan kematian dini. Untuk menguji hipotesis ini maka dihitung rasio bahaya

untuk kematian pada pasien dengan sakit kepala dan pasien tanpa sakit kepala.

2. Metode

2.1 Pengumpulan data

Prefektur Kyoto di Jepang terus berupaya untuk mempelajari berbagai aspek dari

kejadian stroke, dan telah berusaha untuk mengumpulkan data untuk semua pasien

stroke yang baru dikembangkan di seluruh prefektur, bekerja sama dengan

Asosiasi Medis Kyoto dan rumah sakit milik Asosiasi. Kami meneliti ada atau

tidaknya sakit kepala pada pasien stroke yang telah didaftarkan ke Kyoto Stroke

Registry (KSR) dari Januari 1999 sampai Desember 2000 [12]. Dokter lokal telah

2

mendiagnosa pasien stroke menurut definisi WHO [13] dan mendaftarkan mereka

untuk KSR dengan temuan fisik, usia, jenis kelamin, riwayat hipertensi, aritmia,

hyperlipemia, penggunaan tembakau dan alkohol, dan apakah pasien sudah mati

atau masih hidup 30 hari setelah mengisi KSR. Dalam kasus pasien meninggal

dalam waktu 30 hari, hari bertahan hidup dicatat.

Kriteria inklusi: semua pasien stroke pada usia berapa pun yang tinggal di

Prefektur Kyoto, pasien dapat memberikan informasi yang dapat dipercaya

tentang ada atau tidak adanya timbulnya sakit kepala. Kriteria eksklusi: pasien

dengan penyebab tertentu, trauma, kehamilan atau kelahiran anak atau kurungan,

intoksikasi, neoplasma, penyakit darah, ensefalitis, meningitis, dan komplikasi

intervensi medis.

Keberadaan atau tidak adanya dari sakit kepala pada awal stroke dikonfirmasi

oleh dokter lokal berdasarkan informasi dari pasien dan / atau orang-orang yang

dekat dengan pasien pada saat itu. Kami mengeluarkan pasien yang tidak dapat

memberikan informasi yang dapat dipercaya tentang ada atau tidak adanya

timbulnya sakit kepala, alasan termasuk aphasia, delirium, demensia, atau tingkat

depresi kesadaran. Untuk menghindari pengaruh obat atau perawatan bedah, sakit

kepala yang dikembangkan hanya setelah intervensi di rumah sakit itu tidak

dianggap sebagai sakit kepala pada awal stroke. Kami tidak menyelidiki riwayat

sakit kepala yang terjadi lebih dari satu hari sebelum peristiwa stroke. Hipertensi

sistolik didefinisikan ketika tekanan darah sistolik melebihi 140 mmHg, dan

hipertensi diastolik didefinisikan ketika tekanan darah diastolik melebihi 90

mmHg. Riwayat hipertensi, aritmia dan diabetes mellitus pasien didiagnosis oleh

dokter setempat, berdasarkan data klinis, berdasarkan informasi yang diberikan

kepada dokter pemeriksaan oleh pasien sendiri atau keluarga mereka, dan juga

didasarkan pada riwayat penggunaan obat. Tembakau dan alkohol didasarkan

pada informasi dari pasien dan keluarga mereka.

Penelitian ini disetujui oleh dewan Medical Association Kyoto dan oleh

Departemen Kesehatan dan Kesejahteraan, Prefektur Kyoto, dan oleh Komite

Etika Rumah Sakit Organisasi Nasional, Rumah Sakit Minami Kyoto.

2.2 Analisa Statistik

3

Frekuensi berdasarkan kategori karakteristik, yaitu sakit kepala, jenis kelamin,

riwayat penyakit dahulu, aritmia, penggunaan tembakau dan alkohol dan paresis,

diantara tiga jenis stroke yang telah ditentukan dimasukkan dalam dua sub-tipe

yang diperiksa dengan uji eksak Fisher. Perbedaan variabel kontinu numerik,

yaitu usia, tekanan darah sistolik dan diastolik antara tiga jenis pasien stroke yang

diperiksa dengan uji t Student. Kurva Kaplan-Meier estimasi bertahan hidup yang

diperoleh, dan perbandingan antara pasien dengan dan tanpa sakit kepala di setiap

subtipe stroke dilakukan dengan menggunakan uji log-rank. Cox regresi bahaya

proporsional digunakan untuk menghitung rasio bahaya yang disesuaikan dan

interval kepercayaan 95% untuk risiko kematian pada pasien, membandingkan

pasien dengan dan tanpa sakit kepala. Kami menggunakan SPSS ver. 19 dan

signifikasi yang ditetapkan pada p <0,05. Setiap nilai p yang dilaporkan adalah 2

sisi.

3. Hasil

Kami mengkonfirmasi ada atau tidak adanya onset sakit kepala pada 1671 pasien.

Pemeriksaan termasuk CT scan(n = 1470, 89,4%), MRI (n = 1054, 64,1%),

angiografi (n = 429, 26,1%), dan skintigrafi (n = 238, 14,5%). Karakteristik pasien

dirangkum dalam Tabel 1.

Table 1.Karakteristik pasien stroke dalam studi kohort

4

Sebanyak 71 dari 1.603 (4,4%) pasien stroke meninggal dalam waktu 30 hari dari

terjadinya stoke tersebut. Kita tidak bisa memastikan apakah status 71 (4,2%)

pasien adalah hidup atau mati dalam kelompok penelitian. Sebanyak 25 pasien

dari 1151 (2,2%) meninggal dalam kasus CI, total 25 pasien dari 310 (8,1%)

meninggal di CH, dan total 21 pasien dari 111 (18,9%) meninggal di SAH .

Angka kematian dalam 30 hari setelah awal serangan berbeda secara signifikan

antara subtipe stroke (p <0.001 untuk semua kombinasi).

Karakteristik pasien dengan dan tanpa sakit kepala diringkas dalam Tabel 2.

Tingkat kelangsungan hidup pasien dengan / tanpa sakit kepala 30 hari setelah

stroke adalah 92,7% (127/137) / 98,5% (999/1014) (p <0,001) di CI, 84,0%

(79/94) / 95,4% (206 / 216) (p = 0,002) di CH, dan 81,7% (85/104) / 71,4% (5/7)

(p = 0,615) di SAH.

Tabel 2. Hubungan Karakteristik dengan gejala sakit kepala dan tanpa gejala sakit

kepala

5

Kurva Kaplan-Meier kelangsungan hidup pasien dengan dan tanpa sakit kepala

dapat dilihat pada Gambar 1 (CI) dan Gambar 2 (CH). Uji log-rank membuktikan

perbedaan yang signifikan dalam kedua kategori (p <0,001 dan p = 0,001).

Rasio bahaya untuk kematian yang membandingkan pasien dengan dan tanpa

sakit kepala yang ditunjukkan pada Tabel 3.

Tabel 3. Rasio bahaya kematian pada pasien dengan gejala sakit kepala dan pasien tanpa gejala sakit kepala

6

Gambar 1 kurva Kaplan Meier survey kelangsungan hidup pasien dengan CI

Gambar 2 kurva Kaplan Meier survey kelangsungan hidup pasien dengan CH

Penelitian ini menunjukkan hubungan dengan signifikasi statistik sebagai berikut;

1) Sakit kepala paling sering terlihat pada pasien SAH, diikuti oleh CH, dan

paling sedikit pada CI, hasil ini sama dengan penelitian sebelumnya [14].

2) Pasien dengan sakit kepala yang lebih muda terdapat pada CI dan CH. Pasien

dengan sakit kepala yang lebih muda daripada mereka yang tidak sakit kepala

bertahan 2,0 tahun pada CI dan 3,2 tahun pada CH.

3) Tekanan darah sistolik lebih rendah pada pasien tanpa sakit kepala pada SAH.

4) Tekanan darah diastolik lebih tinggi pada pasien dengan sakit kepala pada CI.

5)Riwayat hipertensi lebih sering dikaitkan dengan pasien dengan sakit kepala

dibandingkan pasien tanpa sakit kepala pada CI, sedangkan pada SAH riwayat

hipertensi lebih sering dikaitkan dengan pasien tanpa sakit kepala dibandingkan

pasien dengan sakit kepala.

6) Riwayat hyperlipemia lebih sering dikaitkan dengan pasien dengan sakit kepala

dibandingkan pasien tanpa sakit kepala.

7) Penggunaan tembakau lebih sering dikaitkan dengan pasien dengan sakit

kepala pada CH.

8) Penggunaan alkohol lebih sering dikaitkan dengan pasien dengan sakit kepala

pada CI dan CH.

9) Paresis diamati lebih sering pada pasien tanpa sakit kepala dibandingkan pasien

dengan sakit kepala.

10) Kematian dini lebih tinggi pada pasien dengan sakit kepala dibandingkan

pasien tanpa sakit kepala di CI dan CH.

4. Diskusi

Dalam survei kohort, beberapa pasien dengan SAH tanpa gejala sakit kepala, hasil

ini sama dengan laporan sebelumnya [15]. Naganuma et al. menjelaskan beberapa

pasien SAH tanpa sakit kepala dan mereka tidak menemukan karakteristik klinis

tertentu atas pasien dengan sakit kepala [16].

7

Meskipun perbedaannya tidak mencapai tingkat yang signifikan secara statistik,

rasio perempuan yang sakit kepala lebih tinggi dibandingkan dengan perempuan

yang tidak memiliki sakit kepala di CI, yang setuju dengan laporan sebelumnya

yang menunjukkan perempuan lebih mungkin dengan sakit kepala [17]. Penelitian

ini menambahkan informasi bahwa rasio jenis kelamin pasien dengan / tanpa sakit

kepala berbeda di antara subtipe stroke.

Kedua tekanan darah sistolik dan diastolik cenderung lebih tinggi pada pasien

dengan sakit kepala dibandingkan pasien tanpa sakit kepala. Riwayat hipertensi

secara signifikan lebih tinggi dengan pasien dengan sakit kepala di CI, yang setuju

dengan penelitian sebelumnya [18]. Namun, hubungan antara sakit kepala dan

riwayat hipertensi masih kontroversial [14,19]. Riwayat hyperlipemia dikaitkan

dengan sakit kepala secara signifikan pada pasien CI. Mekanisme yang mendasari

menyebabkan sakit kepala pada stroke tidak sepenuhnya dipahami.

Vestergaard et al. menjelaskan bahwa 1) sakit kepala terjadi pada salah satu dari

empat pasien stroke akut; 2) sakit kepala unilateral biasanya terjadi pada lesi

stroke ipsilateral.

3) tingkat keparahan sakit kepala tidak berhubungan dengan ukuran lesi pada

stroke iskemik [20]. Nyeri kepala migrain mungkin terjadi pada sakit kepala

stroke, dan sakit kepala ini dikaitkan dengan dilatasi arteri tertentu di dasar otak.

Kebanyakan penelitian setuju sakit kepala lebih sering terjadi pada sirkulasi

posterior yang terkena stroke dan pembedahan [21]. Hal ini berspekulasi bahwa,

dalam perdarahan, sakit kepala disebabkan oleh peregangan mekanik dan produk

darah yang menyebar dan mengiritasi sistem trigeminovaskular [14]. Mitsias et al.

menyelidiki faktor pencetus sakit kepala saat onset stroke iskemik akut, dan

dilaporkan tiga faktor sebagai prediktor independen dari sakit kepala, yaitu

mengenai bagian sirkulasi posterior, adanya riwayat hipertensi dan pengobatan

dengan warfarin [14,19]. Sebaliknya, penelitian ini menunjukkan riwayat

hipertensi lebih umum dan riwayat aritmia kurang umum pada pasien dengan

onset sakit kepala.

Perlu dicatat bahwa sakit kepala yang berhubungan dengan kematian dalam waktu

30 hari setelah peristiwa tersebut: tingkat kelangsungan hidup pasien dengan sakit

kepala yang lebih rendah dibandingkan pasien tanpa sakit kepala sebesar 5,8%

8

pada CI, dan 11,4% pada CH. Mortalitas ditunjukkan dalam studi kelompok ini

bisa lebih rendah dibandingkan pasien stroke pada umumnya karena kriteria

eksklusi penelitian. Kami eksklusikan pasien yang tidak mampu untuk

memberikan informasi yang dapat dipercaya tentang ada atau tidak adanya

serangan sakit kepala terutama karena gangguan sadar.

Meskipun sakit kepala saja tidak menunjukkan lokalisasi yang tepat dari sifat

penyakit, tingkat keparahan sakit kepala dilaporkan tidak berhubungan dengan

ukuran lesi pada stroke iskemik [20]. Leira et al. menjelaskan bahwa sakit kepala

pada awal stroke iskemik adalah prediktor independen dari keadaan neurologis

memburuk [22].

Penyebab utama kematian pada bulan pertama setelah stroke yang neurologis,

diikuti oleh orang-orang yang berhubungan dengan komplikasi imobilitas,

terutama pneumonia [23]. Pada tahap awal setelah stroke, penyebab utama

kematian adalah edema otak [24]. Pasien stroke sering memiliki edema otak [25].

Dua jenis edema yaitui sitotoksik dan edema vasogenik terjadi pada pasien dengan

stroke iskemik. Edema vasogenik,ditandai dengan pergerakan cairan dari vascular

keruang ekstravaskular, menyebabkan ekspansi volume otak dengan peningkatan

tekanan intrakranial, Herniasi, dan cedera iskemik tambahan [26]. CH, serta SAH,

juga menyebabkan edema otak. Migraine dilaporkan berhubungan dengan

peningkatan progresif pada pembengkakan kortikal [27]. Lesi massa diotak

dengan edema vasogenik diketahui menyebabkan sakit kepala [28]. Korelasi sakit

kepala dengan edema otak juga bisa menjelaskan hubungan sakit kepala dengan

hipertensi dan kematian yang lebih tinggi, yang ditunjukkan dalam studi ini.

Rasio bahaya kematian lebih tinggi pada pasien dengan sakit kepala dibandingkan

pada pasien tanpa sakit kepala pada CI dan CH. Hasil penelitian menunjukkan

sakit kepala dapat memprediksi kematian pada CI dan CH.

5. Keterbatasan Penelitian

Pertama, kemungkinan bias dalam penilaian sakit kepala tidak bias dihindari,

karena sakit kepala merupakan gejala obyektif dan tergantung pada informasi dari

pasien. Jenis atau tingkat sakit kepala seringkali sulit untuk dievaluasi. Beberapa

9

pasien tidak dapat memberikan informasi yang dapat dipercaya tentang ada atau

tidak adanya timbulnya sakit kepala terutama karena gangguan kesadaran, pasien

tersebut dikeluarkan dari penelitian.

Kedua, hasil tidak hanya tergantung pada beratnya penyakit, tetapi juga pada

perawatan dan kondisi pasien, yang tidak tercakup dalam studi ini.

Ketiga, keterbatasan stroke registri dari seluruh prefektur sulit untuk dihindari.

Pasien dengan gejala ringan mungkin belum terdaftar [12].

Dengan segala keterbatasan, bias signifikan tidak dapat mempengaruhi

kesimpulan utama yaitu sakit kepala pada awal stroke berkorelasi dengan

kematian dini karena penelitian ini didasarkan pada sejumlah besar pasien.

6. Generalisasi

Rasio bahaya untuk kematian dengan membandingkan pasien dengan sakit kepala

dan pasien tanpa di SAH, tidak bermakna secara statistik.

Pasien tanpa sakit kepala yang agak jarang di SAH. Kematian pasien SAH jauh

lebih tinggi dibandingkan dengan CI dan CH. Oleh karena itu, sakit kepala harus

memprediksi hasil yang buruk pada stroke secara keseluruhan. Sebuah rasio

bahaya yang tinggi dihitung untuk pasien stroke secara keseluruhan mendukung

generalisasi tersebut. Keterbatasan adalah sakit kepala hanya berlaku untuk pasien

yang mampu memberikan informasi yang dapat dipercaya.

7. Kesimpulan

Sakit kepala adalah gejala yang umum pada pasien stroke dan dapat memprediksi

prognosis pasien.

Sakit kepala berkaitan dengan usia yang lebih muda dan konsumsi alkohol pada

CI dan CH. Pasien yang bisa mengungkapkan adanya sakit kepala pada awal CI

atau CH memiliki angka kematian lebih tinggi dibandingkan pasien yang bisa

mengungkapkan tidak adanya sakit kepala.

8. Ucapan terima kasih

Kami mengakui kontribusi lembaga yang berpartisipasi dan staf mereka yang

memberikan data dalam pengembangan dari Kyoto Stroke Registry.

10

Referensi

[1] Balami, J.S., Chen, R.L., Grunwald, I.Q. and Buchan, A.M. (2011) Neurological complications of acute is- chaemic stroke. Lancet Neurology, 10, 357-371. doi:10.101 6 /S1474-4422(10)70313-6

[2] Saita, M., Naito, T., Boku, S., Watanabe, Y., Suzuki, M., Oka, F., Takahashi, M., Sakurai, T., Sugihara, E., Haniu, T., Uehara, Y., Mitsuhashi, K., Fukuda, H., Isonuma, H., Lee, K. and Kobayashi, H. (2011) The efficacy of ma- huang-tang (maoto) against influenza. Health, 3, 300-303. doi:10.423 6 /health.20 1 1.35052

[3] Gilbert, J.W., Johnson, K.M., Larkin, G.L. and Moore, C.L. (2012) Atraumatic headache in US emergency de- partments: recent trends in CT/MRI utilisation and factors associated with severe intracranial pathology. Emergency Medicine Journal, 29, 576-581.doi:10. 1 136/emermed-20 1 1-200088

[4] Weng, Y.M., Weng, T.C., Lee, W.J. and Lin, H.J. (2011) Intracranial hypotension: An unusual cause of headache in the emergency department. Emergency Medicine Jour- nal, 28, 257-258. doi:10. 1 136/e m j.2009.079186

[5] Jorgensen, H.S., Jespersen, H.F., Nakayama, H., Raas- chou, H.O. and Olsen, T.S. (1994) Headache in stroke: The Copenhagen Stroke Study. Neurology, 44, 1793-1797. doi:10.12 1 2/WNL.44.10.1 7 93

[6] Barnes, D.E., Mehta, K.M., Boscardin, W.J., Fortinsky, R.H., Palmer,

11

R.M., Kirby, K.A. and Landefeld, C.S. (2012) Prediction of recovery, dependence or death in elders who become disabled during hospitalization. Jour- nal of General Internal Medicine.doi:10.100 7 /s 1 1606-012-2226 - y

[7] Baron, J.C. (2011) Stroke: Predicting outcome after is- chemic stroke-hard but achievable. Nature Reviews Neu- rology, 7, 253-254. doi:10.103 8 /nrneurol.20 1 1. 4 7

[8] Hermans, M.A., Leffers, P., Jansen, L.M., Keulemans, Y.C. and Stassen, P.M. (2012) The value of the Mortality in Emergency Department Sepsis (MEDS) score, C reac- tive protein and lactate in predicting 28-day mortality of sepsis in a Dutch emergency department. Emergency Medicine Journal, 29, 295-300. doi:10. 1 136/emj.2010.109090

[9] Wira III, C.R., Rivers, E., Martinez-Capolino, C., Silver, B., Iyer, G., Sherwin, R. and Lewandowski, C. (2011) Cardiac complications in acute ischemic stroke. Western Journal of Emergency Medicine, 12, 414-420. doi:10.58 1 1/we s tjem.20 1 1.2.1 76 5

[10]Bourne, P.A. and McGrowder, D.A. (2010) Socio-demo- graphic determinants of health status of elderly with self- reported diagnosed chronic medical conditions in Jamaica. Health, 2, 101-111. doi:10.4236/health.201 0 .22 0 17

[11]Jo, S., Lee, J.B., Jin, Y.H., Jeong, T.O., Yoon, J.C., Jun, Y.K. and Park, B.Y. (2012) Modified early warning score with rapid lactate level in critically ill medical patients: The ViEWS-L score. Emergency Medicine Journal. doi:10. 1 136/emermed-20 1 1-200760

[12]Shigematsu, K., Shimamura, O., Nakano, H., Watanabe, Y., Sekimoto, T., Shimizu, K., Nishizawa, A. and Makino, M. (2012) Vomiting should be a prompt predictor of stroke outcome. Emergency Medicine Journal. doi:10. 1 136/emermed-2012-201586

[13]Hatano, S. (1976) Experience from a multicentre stroke register: A preliminary report. Bulletin of the World Health Organization, 54, 541-553.

[14]Kumral, E., Bogousslavsky, J., Van Melle, G., Regli, F. and Pierre, P. (1995) Headache at stroke onset: The Lausanne Stroke Registry. Journal of Neurology, Neuro- surgery & Psychiatry, 58, 490-492. doi:10. 1 136/jn n p.58. 4 . 490

[15]Adams Jr., H.P., Jergenson, D.D., Kassell, N.F. and Sahs, A.L. (1980) Pitfalls in the recognition of subarachnoid hemorrhage. JAMA, 244, 794-796. doi:10.100 1 /ja m a.1980.033100 8 0028019

[16]Naganuma, M., Fujioka, S., Inatomi, Y., Yonehara, T., Hashimoto, Y., Hirano, T. and Uchino, M. (2008) Clinical characteristics of subarachnoid hemorrhage with or with- out headache. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 17, 334-339. doi:10.101 6 /j.js t rokece r ebrovas d is.2008.04.009

12

[17]Kapral, M.K., Fang, J., Hill, M.D., Silver, F., Richards, J., Jaigobin, C., Cheung, A.M. and Investigators of the Reg- istry of the Canadian Stroke N (2005) Sex differences in stroke care and outcomes: Results from the Registry of the Canadian Stroke Network. Stroke, 36, 809-814. doi:10. 1 161/0 1 .STR.0000157662.09551.e5

[18]Arboix, A., Massons, J., Oliveres, M., Arribas, M.P. and Titus, F. (1994) Headache in acute cerebrovascular dis- ease: A prospective clinical study in 240 patients. Cepha- lalgia, 14, 37-40. doi:10.104 6 /j.1 4 68- 2982.1994. 1 401037.x

[19]Mitsias, P.D., Ramadan, N.M., Levine, S.R., Schultz, L. and Welch, K.M. (2006) Factors determining headache at onset of acute ischemic stroke. Cephalalgia, 26, 150-157. doi:10 . 111 1/j . 1 4 68-2982.2005. 0 1012.x

[20]Vestergaard, K., Andersen, G., Nielsen, M.I. and Jensen, T.S. (1993) Headache in stroke. Stroke, 24, 1621-1624. doi:10. 1 161/0 1 .STR.24. 1 1.1621

[21]Friberg, L., Olesen, J., Iversen, H.K. and Sperling, B. (1991) Migraine pain associated with middle cerebral ar- tery dilatation: Reversal by sumatriptan. Lancet, 338, 13-17. doi:10.101 6 /0140-6736(91)90005-A

[22]Castillo, J., Martinez, F., Leira, R., Lema, M. and Noya, M. (1994) Plasma monoamines in tension-type headache. Headache, 34, 531-535.doi:10 . 111 1/j . 1 5 26-4610.1994. he d3409531.x

[23]Lavados, P.M., Sacks, C., Prina, L., Escobar, A., Tossi, C., Araya, F., Feuerhake, W., Galvez, M., Salinas, R. and Alvarez, G. (2005) Incidence, 30-day case-fatality rate, and prognosis of stroke in Iquique, Chile: A 2-year com- munity-based prospective study (PISCIS project). Lancet,365, 2206-2215. doi:10.1016/S 0 140-6736(05)66779-7

[24]Hacke, W., Schwab, S., Horn, M., Spranger, M., De Geor- gia, M. and von Kummer, R. (1996) “Malignant” middle cerebral artery territory infarction: Clinical course and prognostic signs. Archives of Neurology, 53, 309-315. doi:10.100 1 /arc h neu r . 199 6 .0055 0 040037012

[25]Weimar, C., Mieck, T., Buchthal, J., Ehrenfeld, C.E., Schmid, E., Diener, H.C. and German Stroke Study C (2005) Neurologic worsening during the acute phase of ischemic stroke. Archives of Neurology, 62, 393-397. doi:10.100 1 /arc h neu r . 6 2 .3.393

[26]Klatzo, I. (1985) Brain oedema following brain ischaemia and the influence of therapy. British Journal of Anaesthe- sia, 57, 18-22. doi:10.109 3 /bja/ 5 7.1.18

[27]Toldo, I., Cecchin, D., Sartori, S., Calderone, M., Mardari, R., Cattelan, F., Laverda, A.M., Drigo, P. And Battistella, P.A. (2011) Multimodal

13

neuroimaging in a child with sporadic hemiplegic migraine: A contribution to under- standing pathogenesis. Cephalalgia, 31, 751-756. doi:10. 1 177/03 3 3102410392068

[28]Mullally, W.J. and Hall, K.E. (2010) Hypnic headache secondary to haemangioblastoma of the cerebellum. Ce-phalalgia, 30, 887-889.doi:10. 1 177/03 3 31024093529 1 1

14