MASA DEPAN DALAM DETEKSI DINI DARI REKURENSI KANKER PAYUDARAErika J. Schneble, Lindsey J. Graham, Matthew P. Shupe, Frederick L, Flynt, Kevin P. Banks, Aaron D. Kirkpatrick, Aviram Nissan, Leonard Henry, Alexander Stojadinovic, Nathan M. Shumway, Itzhak Avital, George E. Peoples, Robert F. Setlik

JOURNAL OF CANCER2014; 5(4): 291-300. doi: 10.7150/jca.8017

AbstrakTujuan utama dari perawatan tindak lanjut setelah terapi kanker payudara adalah deteksi dini dari rekurensi penyakit tersebut. Pada review ini, kami menggunakan pendekatan multidisiplin pada perawatan pasca bedah, onkologi medis, dan radiologi. Tantangan dalam tiap kondisi adalah diskusi arah kedepan dari rencana surveilans yang efektif dan efisien pada perawatan setelah terapi kanker payudara.

Kata kunci: kanker payudara; rekurensi; adjuvan; surveilans; tindak lanjut

PendahuluanKanker payudara adalah keganasan yang sering terjadi pada wanita dengan rekurensi setelah operasi dan terjadinya metastasis yang menjadi penyebab mortalitas terkait dengan kanker payudara [1]. Jumlah pasien dalam program surveilans setelah penanganan meningkat secara sekunder terhadap kelebihan dari tingkat bertahan hidup dari skrining mammografi dan terapi adjuvan [2]. Setelah terapi kuratif primer, rata-rata 15% dari pasien kanker payudara yang bertahan hidup akan terkena kanker payudara rekuren dalam 10 tahun [3]. Resiko ini dipengaruhi oleh karakteristik personal seperti umur dan riwayat keluarga.Berdasarkan fakta dari percobaan acak dari tes surveilans intensif seperti pemeriksaan klinis yang sering, foto X-Ray dada, dan bones scans tidak menunjukkan kelebihan dalam tingkat mortalitas [4-7], adanya kelanjutan dalam peningkatan kebutuhan finansial dan pengadaan sumber daya untuk mengembangkan strategi tindak lanjut untuk mendeteksi rekurensi secara dini [8]. Pada tulisan ini, kami akan menggali beberapa studi teknologi baru untuk menigkatkan surveilans kanker payudara setelah terapi primer.Petunjuk surveilans terkini merekomendasikan mammografi dan pemeriksaan fisis klinis [9,10]. Sayangnya, strategi ini jauh dari ideal pada populasi heterogen. Review ini juga menggali strategi stratifikasi resiko untuk mengalokasikan strategi surveilans yang lebih sensitif. Arah ke depan dalam tindak lanjut kanker payudara diperiksa dalam setting klinis, laboratorium, dan pemeriksaan radiologis. Emphasis ditempatkan pada deteksi dari rekurensi loco-regional dan kontralateral sebagai deteksi dari rekuerensi jauh yang diklasifikasikan sebagai yang tidak dapat diobati tanpa korelasi dengan keuntungan tingkat bertahan hidup [10,11]Penilaian KlinisPerawatan tindak lanjut setelah terapi kanker payudara primer yakni rehabilitasi fisik dan psikologis, penilaian dari efikasi terapi, dan deteksi dari kanker rekuren dan metakronos. Pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan pemeriksaan fisis dan riwayat setiap 4-6 bulan selama 5 tahun, lalu setiap 12 bulan. American Society of Clinical Oncology (ASCO) [9,11,12], merekomendasikan pemerisaan fisis dan riwayat yang teliti tiap 3-6 bulan selama 3 tahun pertama, setiap 6-12 bulan pada tahun keempat dan kelima, setelah itu setiap tahun yang dilakukan oleh dokter yang ahli pada survelans kanker dan pemeriksaan payudara.Dalam sejarah tercatat kebanyakan rekurensi terdeteksi sendiri oleh pasien atau oleh pemeriksaan klinis dokter [13]. Pemeriksaan payudara oleh pasien sendiri (SBE) dan pemeriksaan payudara secara klinis (CBE) tetap menjadi metode yang efektif biaya untuk mendeteksi rekurensi kanker payudara regional atau kontralateral [14]. Nilai dari pemeriksaan klinis dalam mendeteksi relaps loco-regional masih tidak jelas [15] walaupun petunjuk-petunjuk diatas menunjukkan nilai yang konsisten [9,16]. Kurangnya tingkat bertahan hidup dari pemeriksaan kanker payudara untuk mendeteksi rekurensi dianjurkan [17] dalam rangka untuk pembatasan signifikan dari pemeriksaan payudara untuk menginklusi heterogenitas dari payudara, kurangnya pengalaman dari pemeriksa, dan kurangnya spesifitas yang dihasilkan dari biopsi yang tidak perlu [18].Pemeriksaan klinis payudara kedepannya membutuhkan standarisasi untuk meningkatkan sensitivitas dan spesifitas serta meminimalkan hasil positif palsu. Pada akhirnya pengembangan dari pelatihan keterampilan yang lebih baik dan standarisasi penampilan dapat meningkatkan reliabilitas dari pemeriksaan klinis payudara dengan modalitas yang beragam untuk mencapai tujuan. Dua aplikasi terkini dalam praktek adalah penggunaan model payudara silikon untuk penelitian dan pelatihan serta breast ultrasound (BS). Penelitian dari Mammacare Silicone Breast Models (Mammatech Corp., Gainesville, Fl, USA), sebuah metode untuk pemeriksaan standar pada pasien dengan karakteristik payudara yang beragam, menunjukkan efek dari ukuran dan batas tumor pada tingkat presisi pemeriksaan klinis payudara. Pelatihan klinis dengan model payudara silikon tersebut telah menunjukkan peningkatan sensivitas. In-office US mungkin juga menjadi tambahan yang berguna pada pemeriksaan fisis walaupun studi skala besar menunjukkan bahwa variabilitas operator pemeriksa dibutuhkan. In-office US mungkin mengklarifikasi penemuan yang tidak normal untuk mengeliminasi biopsi atau lesi jinak. In-office breast US sudah tidak dipakai untuk penyaringan dari kanker payudara asimtomatik karena membutuhkan keterampilan intepretasi, visualisasi yang buruk pada pasien dengan payudara nodular atau padat, dan ketidakmampuan untuk mendeteksi mikrokalsifikasi.Di samping model payudara silikon dan in-office US, modalitas lain yang dibutuhkan adalah teknologi tactil sensing, electrical impedance scanning (EIS), dan diffuse optical spectroscopy (DOS). Instrumen tactile sensing spesifik adalah piezoelectric finger (PEF), SureTouch Visual Mapping System (Medical Tactile, Inc) [32,33], dan Robotic Tactile Breast Mass Identifier (Robo-Tac-BMI) [34] dimana sensor kapasitas dimanfaatkan untuk standarisasi informasi kuantitatif yang bertujuan untuk meningkatkan pemeriksaan oleh dokter. Masa depan dari pemeriksaan klinis mungkin dapat menyederhanakan modifikasi dari standar performa dan pelatihan keterampilan yang lebih baik. Namun, peningkatan pembiayaan penelitian didedikasikan untuk membatasi over diagnosis. Dengan keterbatasan biaya perawatan kesehatan dan kebutuhan memperluas pelayanan, sumber daya harus digunakan secara efisien. Meskipun pendekatan baru dan teknologi mempunyai potensi yang besar untuk mengganti secara dramatis standar terkini dari perawatan, pelatihan tambahan dan evaluasi untuk memastikan standarisasi penggunaan dan reproduksibilitas dalam praktek klinis penting [39].

Pemeriksaan LaboratoriumPedoman untuk tindak lanjut rutin pada pasien asimtomatik tidak merekomendasikan pemeriksaan lengkap jumlah darah, panel kimia, dan penanda tumor [9]. Pemeriksaan laboratorium kedepannya untuk mendeteksi kekambuhan termasuk pemeriksaan resiko individu. Tantangan terhadap heterogenitas dari kanker payudara adalah perawatan kanker tiap personal untuk memformulasikan rencana terapi yang efisien pada setiap pasien. Disamping untuk memutuskan pasien wanita mana yang cocok dengan kemoterapi sitotoksik, rencana terapi tersebut termasuk mendefinisikan frekuensi dan durasi dari perawatan tindak lanjut. Telah ditemukan bahwa proporsi dari pasien yang beresiko untuk rekurensi lanjut adalah diatas 5 tahun dan beberapa kasus diatas 10 tahun, dimana pada beberapa studi dihubungkan dengan durasi lebih panjang dari terapi hormonal adjuvan. Metode terkini untuk memperkirakan resiko dari rekurensi termasuk status nodus limfe, ukuran tumor, grade tumor, positif dari Estrogen Receptor (ER), dan human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) disertai dengan faktor personal pasien seperti umur dan komorbiditas.Faktor resiko non klinis termasuk studi heterogenitas genetik dari kanker payudara mungkin membantu untuk memprediksi lebih baik sifat penyakit dan pola dari rekurensi. Pada tahun 2000, Perou et al [40] mendeskripsikan gambaran molekular dari kanker payudara dengan menganalisa pola ekspresi gen menggunakan penanda fluoresensi komplimen DNA (cDNA) yang berasal dari messenger RNA (mRNA) diisolasi dari sel. Hasil akhirnya adalah matriks yang menunjukkan tingkat transkripsi gen dibawah rata-rata, sama dengan rata-rata, atau diatas rata-rata. Berdasarkan dari data tersebut, kami mempunyai kemampuan untuk membuat interpretasi biologis sifat penyakit terkait dari gambaran molekular yang unik tersebut. Pada payudara wanita terdapat sel epitel luminal dan sel epitel basal, setiap tipe mengekspresikan gen yang berbeda [40]. Berdasarkan dari kluster ekspresi gen, kanker payudara dapat diklasifikasikan pada paling sedikit 4 subtipe biologis [41,42] yang tercatat pada Tabel 1.Pada konferensi Internasional Kanker Payudara ke-12 pada Maret 2011, topik dari subtipe kanker payudara dibahas [43]. Dikarenakan pemeriksaan gen dapat memakan banyak biaya dan waktu karena pengiriman jaringan pada laboratorium khusus, kriteria klinis-patologis dikembangkan. Satu pengembangan yang dilakukan adalah penggunaan pewarnaan imunohistokimia (IHC) untuk memperkirakan resiko dari rekurensi. Profil IHC dikembangkan menggunakan ekspresi ER dan reseptor progesteron (PgR), deteksi dari ekspresi lebih dari onkogen HER2 dan penanda indeks Ki-67 atau metode alternatif untuk mengukur proliferasi seperti grade tumor. Definisi dari setiap profil disertai dengan karakteristik genetik pada Tabel 1. Pengetahuan para ahli bahwa kanker payudara terdiri atas berbagai subtipe, konsekuensi dan penggunaan dari klasifikasi penyakit kanker payudara pada subtipe tersebut masih belum jelas.

Tabel 1: Empat subtipe biologis pada kanker payudara berdasarkan ekspresi gen. FISH: fluorescence in situ hybridization.Karakteristik GenetikProfil IHCKarakteristik Klinis

Luminal AEkspresi yang tinggi dari ESR1 (ER), PGR (PR) dimana gen dihubungkan dengan aktivasi ER.ER dan/atau PgR positifHER2 negatifKi-67 rendah (