2009-05-28

1

KORELACJA IN VIVO-IN

VITRO – IVIVC DLA

PODANIA DOUSTNEGO

PREPARATY O NATYCHMIASTOWYM UWALNIANIU (IR)

I PREPARATY O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU (ER)

KORELACJA IN VIVO - IN VITRO -

- IVIVC DLA PODANIA

DOUSTNEGO

IVIVC

Plan

prezentacjiCele badania IVIVC

FDA a IVIVC

Zastosowanie regulacyjne IVIVC dla postaci leków IR

Zastosowanie regulacyjne IVIVC dla postaci leków ER

Zastosowanie IVIVC dla rozwoju specyfikacji rozpadu in vitro

Koordynacja w czasie IVIVC w programie rozwoju preparatu

Podsumowanie

IVIVC

2009-05-28

2

Ważnym celem dla badaczy

farmaceutycznych jest uzyskanie danych

na temat korelacji między rozpadem

doustnej postaci leku badanej in vitro

(zwłaszcza tych z zastosowaniem

odpowiednich technologii nośnych), a

odpowiednimi wynikami in vivo.

IVIVC ma służyć jako narzędzie do

optymalizacji rozwoju nowych postaci leku

doustnego.

IVIVC A LEKI O PRZEDŁUŻONYM

UWALNIANIU

Koncepcja IVIVC dla postaci leku o

przedłużonym uwalnianiu pozwala

naukowcom przewidywać oczekiwaną

biodostępność substancji leczniczej

opartą o ich profil rozpadu in vitro.

IVIVC

2009-05-28

3

IVIV korelacja może być przydatna

m.in. w określaniu zmian w nowym

preparacie, stronie technicznej i w

samym procesie technologicznym.

Ustalono, że rozpad in vitro może być użyty

jako czuły, wiarygodny i powtarzalny

odpowiednik dla badań biorównoważności.

IVIVC

FOOD AND DRUG ADMINISTRATION

A KORELACJA IN VIVO IN VITRO FDA opisuje poziomy korelacji dostępne i wykorzystywane w

celach badawczych, jak i krytycznie ocenia zmieniające się

stopnie przydatności różnych poziomów IVIVC

IVIVC

Zarząd dostarcza informacji o zagadnieniach z zakresu

IVIVC oraz podpowiada, jak badać projektowanie i

zachowanie modeli IVIVC oraz jak ta korelacja powinna

zostać oceniona i praktycznie zastosowana

W 1997 roku instytucja FDA przedstawiła normy dotyczące

IVIVC również dla doustnych form dawkowania o

przedłużonym działaniu i nadal pozostaje jako jedyna

instytucja kompetentna w tej materiiJednakże zasady przedłożone w tym dokumencie powinny

być rozwijane i modyfikowane szczególnie w zakresie

technologii o kontrolowanym uwalnianiu substancji

leczniczej.

2009-05-28

4

IVIVC I FORMY POSTACI LEKU

UWALNIAJĄCE DAWKĘ

NATYCHMIASTOWO

Problemy z ustaleniem korelacji modelowej

spowodowane były:

brakiem liniowości rozkładu (tylko jedna trzecia

odpowiadających punktów czyniła rozwój danego

modelu prawie niemożliwy)

niemożnością ocenienia rozkładu (ograniczona

absorpcja)

Historycznie, usiłowało się szczęśliwie

rozwinąć korelację in vivo in vitro dla

modeli o natychmiastowym uwalnianiu

substancji leczniczej (IR - immediate

release), jednakże prawda okazała się

mniej pomyślna

Konsekwencja:

Korelacja nie została ustalona dla wielu

form postaci leku o natychmiastowym

uwalnianiu z powodu braku oczekiwanego

sukcesu, ponieważ

rezygnowano z dalszych badań.

Jednak okazał się, że rozwiązaniem

problemu będzie rozwój klasyfikacji BCS.

2009-05-28

5

STRUKTURY ORGANIZACYJNE

IVIVC

Food and Drug Administration (1997)- określona

jako instytucja specjalistyczna

SUPAC (Immediate Release Scale-up and Post

Approval Change) - dotycząca na dużą skalę

zakresu, zarówno IR dla stałych doustnych, form

dawkowania, jak i innych modyfikowanych postaci

leku

CPMP - The Committee for Proprietary Medicinal

Products (CPMP) within the European Agency for

the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) -

organizacje te dostarczają informacji o

farmakokinetycznej i klinicznej ocenie

zmodyfikowanych doustnych postaci leku i tym

samym uczestniczą w rozwoju i ocenie IVIVC

-metod analitycznych

-procesów farmakokinetycznych

-wykwalifikowanego personelu o odpowiednim podejściu do rozwoju i wiedzy na temat stosowania modeli IVIVC

Struktury te powinny szybko informować naukowca,

iż obszar IVIVC wymaga współdziałania formulacji w

zakresie:

2009-05-28

6

ROZWÓJ I OCENA POZIOMÓW A

IVIVCWedług kryteriów FDA :

Wyznaczając AUC i C max absolutny błąd (%PE) nie

powinien być większy niż 15% dla pojedynczego

sformułowania jednocześnie należy zaznaczyć, że

absolutny błąd w przewidywaniu (MAPPE) powinien być

mniejszy niż 10% dla każdego parametru. Jeśli MAPPE

jest zawarte pomiędzy 10 – 20% dany model uważa się

za nieprzekonywujący i powinny zostać oznaczone dane

zewnętrzne (dane dodatkowe)

Ogólnie przyjmując dane użyte do badań IVIVC

określane jak dane wewnętrzne, dla doustnych postaci

posiadają dopuszczalny błąd do 15%

Dane dodatkowe, określane jako zewnętrzne, posiadają

dopuszczalny błąd do 10% i mogą wydawać się bardziej

zaostrzone czy też wygórowane

PODANIE IVIVC – PODSTAWOWE

PRAWO

IVIVC dla doustnych postaci leku pozwala

przewidzieć potencjalne nagłe zmiany zachodzące in

vivo w danej formulacji bez obowiązku prowadzenia

badań w tych warunkach

Jeśli zostaje opracowany nowy proces, bądź koryguje

się proces już istniejący poddany jest on wtedy

badaniom in vitro na testowanie rozkładu

Jeśli dwa produkty będą biorównoważne nowy

produkt zostaje zmieniony dla istnienia jednego w

programie rozwoju (po przeprowadzeniu badania BE

– bioequivalence)

2009-05-28

7

Jeśli badanie BE nie dało zadowalających wyników cykl zaczyna się od nowa i jest wtedy bardziej kosztowny

Proces, który spełnia warunki IVIVC jest podobny, ale decyzja o badaniu BE zostaje podjęta na podstawie wyników badań in vitro - takie postępowanie umożliwia otrzymanie korzyści finansowych wynikających z braku konieczności wykonywania badania BE

ZASTOSOWANIE IVIVC –

PODSTAWOWE PRAWO

Modele IVIVC pozwalają:

dokonywać zmian w procedurach invivo

unikać ryzyka, które istnieje podczas wykonywania badania BE

zyskać na czasie i podjąć decyzje o silnych zmianach w procesach in vivo dla danych form dawkowania.

2009-05-28

8

Przewidywany profil zależności stężenia

od czasu oraz odpowiednie parametry dla

nowego preparatu nie powinny być

porównywane z wcześniejszymi danymi

dotyczącymi istniejącego już preparatu,

ponieważ każdy model IVIVC jest

powiązany z (pewnym) błędem

Zatwierdzone modele IVIVC

mają błędy, które są ujęte

ilościowo i udowodnione,

aby spełnić kryteria

przedstawione w

wytycznych

IVIVC

PRZYKŁAD

Więc, dla identycznych profili rozpadu in vitro, 10%

różnica w AUC jest wkalkulowana. Stanowi ona

błąd związany z modelem IVIVC.

Założenie - Dopuszczalny błąd dla zatwierdzonego

modelu IVIVC przewidującego AUC dla preparatu

docelowego wynosi 10%. W pierwszym zakładzie wytwarzany jest dany

preparat. Drugi zakład wytwarza partię tego samego

preparatu, a testy rozpadu in vitro pokazują, że ma

on identyczny profil jak preparat wytworzony w

pierwszym miejscu.

Jednakże, porównanie modelu IVIVC- przewidywanego

AUC dla porcji z pierwszego miejsca ujawnia widoczną

10% różnicę.

2009-05-28

9

PRZYKŁAD CIĄG DALSZY

Użycie modelu IVIVC dla prognozowania działania

in vivo dla obydwu partii nie wskazałoby żadnej

różnicy w AUC, jak przewidywane jest z

identycznych profili in vitro.

IVIVC

Takie podejście jest również

zgodne z pojęciem, że model

IVIVC może zastąpić badania BE.

By można było przeprowadzić

takie badanie, porcja z każdego z

bieżących i nowo wytworzonych

miejsc powinna być oceniona w

tym samym badaniu.

ZASTOSOWANIE REGULACYJNE IVIVC DLA

POSTACI LEKÓW IR

Pomyślny rozwój modeli IVIVC dla postaci IR

może być ograniczony do substancji klasy II lub III

klasyfikacji BCS.

Mimo ograniczenia modele te mogą mieć jednak

zastosowanie dla postaci IR w celach

regulacyjnych.

W wytycznych SUPAC-IR z 1995r. omówione są

warunki uchylenia pełnego badania BE, gdzie

zmiana jest wymagana w dokumentacji BE in vivo.

Modele IVIVC mogą mieć także zastosowanie w

rozwoju specyfikacji rozpadu in vitro dla IR

2009-05-28

10

ZASTOSOWANIE REGULACYJNE IVIVC DLA

POSTACI LEKÓW O PRZEDŁUŻONYM

UWALNIANIU

Wytyczne IVIVC odnoszą się do zasad SUPAC-

MR dla przemysłu, gdzie konieczność

przeprowadzenia badania BE zmienia się w

zależności od poziomu skali.

Tam, gdzie wymagana jest taka dokumentacja,

potrzeba przeprowadzenia formalnych badań

może być uchylona w przypadku ustalonego

Wytyczne IVIVC dla doustnych postaci ER szczegółowo

omawiają zastosowanie IVIVC zwracając szczególną

uwagę na fakt, że przewidywalność modelu IVIVC musi

być ustalona, jeżeli ma on służyć jako substytut w

testach in vivo.

IVIVC NABIERA CORAZ WIĘKSZEGO

ZNACZENIA

5. zmiana w procesie wytwarzania

Obecnie, zgodnie z SUPAC-MR, IVIVC może być

użyty do podtrzymania rezygnacji z poniższych

zmian: 1. zmiana nieuwalnianej kontrolowanej substancji

pomocniczej leku

2. zmiana w uwalnianej kontrolowanej substancji

pomocniczej dla leku o wąskim indeksie

terapeutycznym3. zmiana w uwalnianej kontrolowanej

substancji pomocniczej leku

4. zmiana w miejscu wytwarzania

2009-05-28

11

Wytyczne FDA dla IVIVC omawiają także

zastosowanie IVIVC w uzasadnieniu uchylenia prośby

o zatwierdzenie niższych lub nowych stężeń.

W tych przypadkach, IVIVC powinien być opracowany

przy użyciu najwyższych stężeń, a nowe stężenia

powinny być kompozycyjnie proporcjonalne i

jakościowo takie same, mieć taki sam mechanizm

uwalniania oraz podobne profile rozpadu in vitro.

Omawiane wytyczne również kwalifikują zastosowanie

modeli IVIVC jako substytutu dla badań in vivo, na

podstawie liczby współczynnika uwalniania użytego w

rozwoju IVIVC oraz jeśli lek ma wąski indeks

terapeutyczny

Dla wszystkich form doustnych dawek

MR, w obecności ustalonego IVIVC,

jedynie zastosowanie testów lub ich

streszczenie powinno być

przeprowadzane (tylko dane dotyczące

uwalniania in vitro muszą być

potwierdzone przez korelującą

metodę).

Wytyczne dla przemysłu SUPAC-MR omawiają

zarówno możliwość użycia ustalonego IVIVC do

uchylenia wymagania przeprowadzenia badań BE

jak i to, jak IVIVC może zredukować ilość

dokumentacji dotyczącej rozpadu in vitro,

wymaganej dla wsparcia zmian preparatu lub

procesu.

2009-05-28

12

Zapewnienie maksymalnej różnicy na poziomie 20% w

przewidywanym Cmax i AUC dla wyższych i niższych

specyfikacji jest postrzegane jako optymalna sytuacja.

Wytyczne proponują, by ustalony IVIVC mógł pozwolić

na szersze specyfikacje, zależne od przewidywań

dotyczących IVIVC (tak długo, jak różnice w

przewidywanym Cmax i AUC dla niższych i wyższych

granic nie przekraczają 20%).

Wytyczne FDA IVIVC dla przemysłu przedstawiają w

zarysie, jak poziom A IVIVC może być zastosowany dla

ustawienia specyfikacji rozpadu.

Użycie modelu IVIVC, przewidziany Cmax oraz AUC są

uzyskane dla najszybszego i najwolniejszego

wskaźnika uwalniania dozwolonych przez specyfikację

rozpadu, tak że maksymalna istniejąca różnica to 20%.

ZASTOSOWANIE IVIVC DLA ROZWOJU

SPECYFIKACJI ROZPADU IN VITRO – ANALIZA

PRZYPADKU

Analiza ilustruje jak atestowany model A IVIVC

z dawki został zastosowany dla rozwoju

specyfikacji rozpadu in vitro.

Model IVIVC został rozwinięty przy użyciu

rozpadu in vitro danych próbek w 8 punktach

czasowych w ciągu 20 godzin. Ustanowiony

model najpierw miał zidentyfikować, który

punkt czasowy był krytyczny dla dokładnego

przewidywania Cmax dla preparatu

docelowego, którego dotyczyły specyfikacje.

2009-05-28

13

ANALIZA PRZYPADKU

Przez pominięcie każdego kolejnego

punktu czasowego oraz porównanie

prognozowanej wartości z wartością

uzyskaną przy użyciu pełnego profilu

rozpadu, model IVIVC szybko wskazał,

że jedynie punkt 6 godzinny był

krytycznym dla przewidywania Cmax.

ANALIZA PRZYPADKU

Model IVIVC został użyty by pokazać, że profil

stężenia i czasu dla preparatów docelowych

może być opisany przy użyciu tylko czterech

punktów czasowych. (rys. A)

2009-05-28

14

ANALIZA PRZYPADKU

Przewidywane profile i korespondujące parametry

PK zostały później uzyskane dla niższych i

wyższych specyfikacji przez ustanowiony model

IVIVC (Rys.B)

ZASTOSOWANIE IVIVC DLA UZASADNIENIA

ZMIANY MIEJSCA PRODUKCJI – ANALIZA

PRZYPADKU

Analiza opisuje, jak utworzony

model IVIVC został użyty do

uzasadnienia zmiany miejsca

produkcji, co wymagałoby

dokumentacji BE zgodnie z

SUPAC-MR, wobec braku modelu

IVIVC.

2009-05-28

15

Docelowy preparat został wyprodukowany w

zaproponowanym zakładzie komercyjnym, a profil

rozpadu in vitro porównany z partią identycznego

preparatu wytworzonego w badaniach klinicznych

(Rys.A)

Profil stężenia od czasu i korespondujące parametry

dla każdej partii były przewidziane przy użyciu

utworzonego modelu IVIVC i okazały się być

bioekwiwalentami, to znaczy, zarówno AUC jak i

Cmax nie przekroczyły 20% (Rys.B)

2009-05-28

16

Obydwie analizy przypadku jasno

ilustrują zastosowanie

utworzonego modelu IVIVC

dopuszczając testy in vitro, jako

środek zastępczy badań BE, po to

żeby wpływ zmian w preparacie

lub zmian miejsca wytwarzania

mógł być szacowany szybko i

umożliwić kontynuację programu

rozwoju.

W ten sam sposób zmiany po

zatwierdzeniu mogą być poparte przy

użyciu IVIVC.

Zmiany wprowadzone w czasie

procesu przed zatwierdzeniem mogą

być również uzasadnione przy użyciu

danych dotyczących rozpadu in vitro i

utworzonego IVIVC.

Jednakże, firmy powinny wziąć pod

uwagę potencjalne ryzyko

użytkowania IVIVC, który ma dopiero

dostać akredytację od agencji

regulującej dla wsparcia takich zmian

przed jej otrzymaniem.

2009-05-28

17

KOORDYNACJA W CZASIE IVIVC W

PROGRAMIE ROZWOJU PREPARATU

Zakres preparatów ocenianych in vivo jest wystarczająco

szeroki, by umożliwić rozwój znaczącego modelu

IVIVC. Jeden z preparatów będzie reprezentować to, co

jak się sądzi spełni specyfikację produktu, ale preparaty

mające szybszy lub wolniejszy współczynnik uwalniania

też są zawarte w badaniu

Zastosowanie IVIVC dla rozwoju jakiejkolwiek

doustnej postaci leku jest zależne od tego kiedy

zostało przeprowadzone badanie zezwalające na

rozwój modelu. Koordynacja w czasie takich badań często odzwierciedla

stosunek firmy do IVIVC. W zakładach postrzegających

IVIVC, jako potężne narzędzie wspomagające rozwój

preparatu, badanie może być przeprowadzone w bardzo

wczesnej fazie programu.

IVIVC W BADANIACH

Włączenie rozwoju modelu IVIVC wcześnie do

programu preparatu umożliwia udoskonalanie i

rozszerzanie modelu w miarę zdobywania

dalszych danych.

Jeśli jeden z preparatów spełnia specyfikację

produktu, IVIVC może być użyty jako

wspomagający dalszą optymalizację. Jeśli żaden z

preparatów nie spełnia specyfikacji, IVIVC może

być użyty jako pomoc w rozwoju preparatu oraz

identyfikacji preparatów bliższych spełnienia

specyfikacji produktu.

2009-05-28

18

IVIVC W BADANIACH

Włączenie IVIVC w późnej fazie programu

rozwoju preparatu zazwyczaj wymaga

wytworzenia preparatów zaprojektowanych

tak, by były dostatecznie szybsze lub

wolniejsze niż docelowy, aby określić dla

projektowanych w przyszłości badań

znaczącej dla rozwoju korelacji IVIVC.

Inne firmy są mniej ofensywne w stosowaniu IVIVC i

mają tendencję postrzegania IVIVC jako narzędzia

wspierającego zmiany na już ustalonym docelowym

preparacie.

Takie podejście retrospektywne do IVIVC wymaga

odniesień zawieranych we wszystkich wczesnych

badaniach, by umożliwić odwrócenie skutków

dekonwolucji. Na przykład, wczesne badania

oceniające formy dawkowania ER wymagałyby

zawarcia odniesienia IR w każdym badaniu w celu

rozwoju IVIVC przy użyciu tradycyjnego podejścia

opartego na odwracaniu skutków dekonwolucji.

Omówienie programu rozwoju preparatu może

pomóc w zidentyfikowaniu odpowiednio

szerokiego zakresu preparatów, które zostały

ocenione w serii wczesnych badań i mogłyby być

włączone do pojedynczego IVIVC.

2009-05-28

19

Tak więc, mimo że IVIVC nie może

być pierwszym ani nawet drugim

celem wczesnych badań nad

rozwojem preparatu, należy

zwrócić uwagę na zaprojektowanie

takich badań umożliwiające

wykorzystanie uzyskanych wyników

do analizy IVIVC w późniejszym

etapie programu rozwoju

PODSUMOWANIE

Prawdopodobieństwo sukcesu IVIVC

i zastosowanie korelacji w

programach rozwoju doustnych form

leku może znacząco wzrosnąć przy

włączeniu strategii IVIVC do

wczesnej fazy badań.

Rola rozwoju IVIVC w doustnych postaciach leku

wzrosła w ostatnich latach, odzwierciedlając

użyteczność takich modeli, szczególnie Poziomu A

IVIVC,

- zarówno w pomocy rozwoju preparatu,

-regulacji istotnych specyfikacji rozpadu

- oraz we wspieraniu zmian przed i po zatwierdzeniu,

które w innych przypadkach wymagałyby

dokumentacji BE.

2009-05-28

20

Dziękujemy za uwagę

i owocną dyskusję ;)