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Introduction à la modélisation maria barbi

quelques idées de physique pour la modélisation des systèmes biologiques

Modéliser les molécules biologiques

distance moyenne entre macromolécules de l’ordre de leur taille "⇒ interactions ⇒ énergie !

(see http://mgl.scripps.edu/people/goodsell)

ADN : 2 nm diamètre

énergie énergie d’un oscillateur

EP = ½ K x2 Ec = ½ m v2

x

X  

énergie dans un solide : des oscillateurs couplés

approximation"harmonique

dans une molécule "(d’eau)

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dissipation

mais il y a dissipation…

(frottement, viscosité)

où va l’énergie ?

agitation thermique et pourquoi alors ça bouge sans arrêt ?

mouvement d’agitation thermique d’une molécule"(simulation)

température

•  les particules ne sont jamais à repos : elle possèdent de l’énergie " (cinétique, et/ou potentielle si elles sont liées (solide))

•  l’énergie dissipée en chaleur est transformée en cette forme d’énergie " « désordonnée »

•  la température est un mesure du degré d’agitation des particules :" c’est à dire de cette énergie désordonnée

(gaz)

théorème d’équipartition de l’énergie plus précisément (systèmes à N grand) :

Théorème d’équipartition de l’énergie « à l’équilibre, chaque degré de liberté quadratique contribue

à l’énergie moyenne du système par ½ kBT »

énergie cinétique de translation : < ½ m vx2 > = ½ kBT,

< ½ m vy2 > = ½ kBT, …

énergie cinétique de rotation : < ½ I ω2 > = ½ kBT,

énergie potentielle de vibration : < ½ K x2 > = ½ kBT, …

kB = constante de Boltzmann = 1.38 x 10-23 J/K T = 27 + 273.1 = 300.1 K

kBT = 4.1 x 10-21 J 

approximation"harmonique…

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vitesse d’une molécule d’eau

Estimation vitesse d’une molécule d’eau dans un verre d’eau :

<½ m v2 > = < ½ m (vx2 + vy

2 + vz2)> = 3/2 kBT

→ √< v2 > = √(kBT/3 m) ~ 200 m/s

m = 18 u ; 1 u = 1 Dalton = 1/NA = 1.66 10-24 g = 1.66 10-27 kg

collisions

taille d’une molécule ~ 0.2 nm

distance moyenne entre 2 molécules ~(1/densité moléc.)1/3 ~0.3 nm

vitesse v ~ 200 m/s = dx/dt

→ temps entre deux collisions dt ~ dx/v ~ 10-12 s = 1 ps

(1g/cm3)/(M/NA)

chaleur équilibre thermique

collisions → transfert d’énergie → équilibre → équipartition" (chaleur)

conservation mv

mouvement Brownien Les collisions successives génèrent un mouvement désordonné

des (macro-)molécules : du solvant :

Mouvement de sphères (20 nm de diamètre) "de latex fluorescentes dans de l'eau.

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mouvement Brownien la trajectoire reste désordonnée à toutes les échelles supérieures

même trajectoire « échantillonnée » sur 32 pas, 256 pas, and 2048 pas

séparation d’échelle macro-molécule R ~ 20 nm : section ~ 400 nm2

molécule d’eau r ~ 0.2 nm : section ~ 0.04 nm2

rapport des sections ~ 104

~ 104 collisions / ps entre les molécules d’eau et la macro-molécules

1 collision / τ ~10-16 s

on peut calculer le temps caractéristique T des fluctuations de"quantité de mouvement de la macro-molécule : tel que

<∆(MV)2> ≈ <(MV)2> :

N <(meauv)2> ~N meau kBT ≈ M kBT .

on trouve : N = T / τ ~ M/meau ~ (R/r)3 ~ 106 : séparation d’échelle (T ~ 10-10 s)

marche aléatoire conséquence :

si on observe le mouvement sur des échelles de temps ∆t >> Τ, les vitesses successives sont décorrélées, indépendantes (direction et module).

Un modèle approché : marche aléatoire

x

t vitesses aléatoires trajectoire erratique (1D)

∆t  

x(t+∆t)=x(t)+v(t)∆t

marche aléatoire conséquence :

si on observe le mouvement sur des échelles de temps ∆t >> Τ, les vitesses successives sont décorrélées, indépendantes (direction et module).

Un modèle encore plus approché : marche aléatoire sur réseau

x

t ∆t  a  

des pas de longueur unitaire a

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probabilités

probabilité d’arriver en x au temps t = probabilité de faire n pas vers la droite sur N=t/∆t pas au total, avec m = x/a = n–(N-n) = N – 2n,

n = (N+m)/2

P(x,t) = P(n,N) =

probabilités

probabilité d’arriver en x au temps t = probabilité de faire n pas vers la droite sur N=t/∆t pas au total, avec m = x/a = n–(N-n) = N – 2n,

n = (N+m)/2

P(x,t) = P(n,N) =

loi binomiale loi normale (gaussienne)

€

N!n! N − n( )!

12⎛

⎝ ⎜ ⎞

⎠ ⎟ N

N>>m⎯ → ⎯ ⎯ 2πN

exp −m2

2N

⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟

probabilités

probabilité d’arriver en x au temps t = probabilité de faire n pas vers la droite sur N=t/∆t pas au total, avec m = x/a = n–(N-n) = N – 2n,

n = (N+m)/2

P(x,t) = P(n,N) =

€

N!n! N − n( )!

12⎛

⎝ ⎜ ⎞

⎠ ⎟ N

N>>m⎯ → ⎯ ⎯ 2πN

exp −m2

2N

⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟

loi binomiale loi normale (gaussienne)

largeur : σ = √2N

loi normale (gaussienne)

passage au continu : x = ma, t=N∆t

P(x,t) = avec D = a2/2∆t coefficient de diffusion

€

14πDt

exp −x 2

4Dt

⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟

la « largeur » de P(x,t) augmente avec le temps, son max diminue

« largeur » = σ = √2Dt mesure de la distance à laquelle on peut trouver la particule au temps t

€

P(x, t) =1

2πσ 2 exp−(x − x0)

2

2σ 2

⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟

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√2Dt

statistique Que fait-on d’une loi de probabilité ?

calcul statistique des grandeurs caractéristiques :

moyenne < x >(t) = ∫ x P(x,t) dx = 0 : autant à droite qu’à gauche

variance < x2 >(t) = ∫ x2 P(x,t) dx = 2Dt = σ2 :

la « largeur » est l’écart type √< x2 > et croit comme √t (ce n’est pas une « vitesse » !)

remarque : pour toute fonction ƒ(x), <ƒ(x)>(t) = ∫ƒ(x) P(x,t) dx

statistique

D = 0.16 µm2/s, 1s 3s 10s

exemple 2D < x2>(t) = 4Dt et

€

P(x, t) =1

4πDtexp −(x 2 + y 2)

4Dt

⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟

exemple 3D < x2>(t) = 6Dt et

€

P(x, t) =1

4πDt⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟ 3 / 2

exp −(x 2 + y 2 + z 2)4Dt

⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟

diffusion de la matière avec un ensemble de particules ?

€

∂∂tc(x, t) = D ∂

∂x 2+

∂

∂y 2+

∂

∂z 2⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟ c(x, t)

la loi normale est la solution de l’équation de diffusion

pour c(x,y,z,0) en un point

probabilité P(x,y,z,t) concentration c(x,y,z,t)

coefficient de diffusion Remarque : D dépend ici des paramètres du modèle :"

D = a2/2∆t

Estimations à partir de la dynamique microscopique :

eau : a = distance moyenne entre 2 molécules d’eau ~ 0.3 nm ∆t = temps entre deux collisions ~ 1 ps = 10-12 s → D ~ 4 10-8 m2/s

macromolécule : a ~même ∆t = T ~10-10 s → D ~ 10-10 m2/s

molécule (eau) rayon (nm) D (m2/s)

eau ~ 0.2 ~ 2 10-9

glucose ~ 0.5 ~ 6.7 10-10

ribonucléase ~ 1.8 ~1.2 10-10

hémoglobine ~ 3.1 ~ 6.9 10-11

DNA (x100 en masse) ~1.3 10-12

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diffusion et viscosité application d’une force ƒ → déplacement (vitesse v) :

l’effet de collisions est de ralentir le mouvement :

on peut modéliser cette force de résistance par Fvisc = - γ v

γ  = coefficient de viscosité

relation d’Einstein : D = kBT / γ

diffusion et viscosité sont liées origine : l’agitation thermique

Rem : l’équation de Langevin

on peut résumer l’effet des forces extérieures, agitation thermique et viscosité par une équation de la dynamique

modifiée : l’équation de Langevin

où est une force aléatoire (bruit blanc) telle que

utile aussi pour la simulation !

€

∂∂t

m v ( ) = f ext − γ

v + ξ

€

ξ

€

ξ (t) ξ (t +τ ) = 2γ kBT δ (τ )

la mécanique statistique

diffusion viscosité

agitation thermique

collisions

échanges d’énergie

équilibre "« thermodynamique »

en résumé, dans nos cellules :

mais aussi :

très grand nombre "d’atomes et molécules

très grand nombre "de configurations

mécanique statistique

exemple nombre de "réalisations

1

4

6

4

1

16

probabilité des"configurations

1/16

4/16

6/16

4/16

1/16

postulat fondamental : dans un système

à l’équilibre, chaque réalisation

possible (micro-état) "est équiprobable"

0!

5 configurations"(états)

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généralisation nombre de "réalisations

1

4

6

4

1

16

€

N!n!(N − n)!

€

2N

5 configurations"(états)

probabilité

€

P(n) =N!

n!(N − n)!12⎛

⎝ ⎜ ⎞

⎠ ⎟ N

déjà vu !!!

la probabilité d’être à gauche,"ou de faire un pas à gauche…

/ loi normale pour N grand

résultat crucial

Pour N grand, la configuration (état) la plus probable domine :

N = 10 0 2N = 1024 0 1/1024 pour les cas extrêmes,

0 N!/(N/2)! (N/2)! / 2N = 252/1024 ~1/4 pour N/2

n

P(n)

n plus probable ~ N,

fluctuations : ∆n ~ √N :

résultat crucial Pour N encore plus grand :

50 :"25±7 100 :"

50±10 150 : 75±12

N <n> ∆n ∆n/n fluct

100 50 10 1/5 20%

104 5000 100 1/50 2%

1024 5 1023 1012 10-12 ~0 !!

Pour N ~ nombre d'Avogadro, les fluctuations statistiques sur la distribution la plus probable sont soit très petites ou très rares, et les propriétés macroscopiques du système sont décrites avec précision par la seule distribution la plus probable.

et l’énergie ? à nouveau notre postulat fondamental :

dans un système à l’équilibre, chaque réalisation possible (micro-état) est équiprobable

« possible » signifie compatible avec les conditions imposées :

à température fixée, le théorème d’équipartition nous dit « possible » = de même énergie moyenne (½ kBT)

les particules sont reparties dans tout l’espace

mais à un instant donné, les énergies des molécules ne peuvent pas

être identiques. Comment sont elle reparties ?

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exemple 3 molécules dans un espace, énergie totale = 3ε, niveaux discrets

/ 3 possibilités (états) :

/1 micro-état /3 micro-états /6 micro-états : total 10

4ε 3ε

2ε ε

0

4ε 3ε

2ε ε

0

4ε 3ε

2ε ε

0

occupation "des niveaux :

3x2+6=12

3+6 = 9 6 3

probabilité d’occupation des niveaux décroissante avec l’énergie

distribution de Boltzmann ce principe est universel, et on montre que, pour N grand, la dépendance de l’énergie est exponentielle :

distribution de probabilité de Boltzmann :

niveaux discrets :

€

pi =niN

=exp −ε i kBT( )exp −ε i kBT( )

i∑

pi /p0 = exp(-∆e/kBT) : dans l’exemple, si ε ~ kBT,

p1/p0 ~ 0.37, p2/p0 ~ 0.14, p4/p0 ~ 0.007, p9/p0 ~ 4.5 10-5

à température T, les énergies accessibles sont de l’ordre de kBT

distribution de Boltzmann illustration : loi barométrique E = mgz "

/ exp(-(mg/kBT) z )

z

P(z)/P0

z

mg/kBT = 10-4"

(molécule d’air)  si mg/kBT = 10-5

l’énergie des protéines

une chaîne désordonnée d’acides-aminés (un polymère = une marche aléatoire !)

structure fonctionnelle repliée (interactions entre les acides-aminés)

beaucoup de configurations : si 3 par unité, 100 unités" 3100 ~ 5 1047

une configuration unique : probabilité 1/3100 !

la conformation fonctionnelle doit avoir une énergie favorable

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l’énergie des protéines la conformation fonctionnelle doit avoir une énergie favorable

estimation de l’énergie nécessaire pour contrebalancer"le « cout entropique »

∆E/kBT Pfonctionnelle / Paléatoire = exp(-∆e/kBT)

0 1/3100 = 2 10-48

-10 1/3100 exp(10) = 4 10-44

-50 1/3100 exp(50) = 1 10-26

-100 1/3100 exp(100) = 5 10-5

-109 1/3100 exp(109) ≈ 1

une chance"sur deux

l’énergie des protéines réaliste ? une estimation indépendante :

contributions à l’énergie (libre) dans le repliement d’une protéine

non répliée repliée .

entropie conformationnelle"de la chaîne -T ∆S ~ 300 kBT"

liaisons hydrogène ∆U ~ - 200 kBT"

Van der Waals ∆U ~ - 20 kBT

électrostatique ∆U ~ - 20 kBT

effet hydrophobe -T ∆S ~ - 80 kBT"

bilan : ∆F ~ - 20 kBT

entropie ? !énergie libre ?

entropie et énergie libre Le bilan entre « deux » configurations possibles n’est pas seulement énergétique (exp(-∆e/kBT)):

le nombre de réalisations équivalentes pour une même configuration joue un rôle crucial (N grand).

F = U – T S = énergie libre S = kB ln(Ω) = entropie

De manière plus générale on écrit donc la probabilité de Boltzmann de trouver un système dans un état d’énergie E donnée :

P(E) = Ω exp(-E/kBT) = exp(-F/kBT) avec Ω = dégénérescence = nombre d'états d'énergie E, et

exp(-E/kBT + ln(Ω)) = exp(-F/kBT) 0 F = E – T kB ln(Ω)

énergie libre

dépendance de la température :

basse température : "F minimum pour une seule configuration énergétiquement favorable

haute température : F minimum pour un ensemble de configurations entropiquement favorables

l’énergie libre représente un compromis entre la tendance à minimiser l’énergie et celle à maximiser le nombre de configurations : F = U-TS minimum à l’équilibre thermodynamique

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énergie libre

Rapport des populations (réaction chimique) :

A B

€

A[ ]B[ ]

=PAPB

= exp − ΔFkBT

⎛

⎝ ⎜

⎞

⎠ ⎟ = K

conclusions les objets biologiques « vivent » dans un paysage d’énergie libre,

et sont « animés » par une énergie perpétuelle ~kBT

protéine repliée : seul état favorable"pout T / 0

« entonnoir » d’énergie "libre menant au repliement d’une protéine

conclusions les objets biologiques « vivent » dans un paysage d’énergie libre,

et sont « animés » par une énergie perpétuelle ~kBT

protéine repliée : seul état favorable"pout T / 0

« entonnoir » d’énergie "libre menant au repliement d’une protéine

de plus en plus d’états accessibles

conclusions les objets biologiques « vivent » dans un paysage d’énergie libre,

et sont « animés » par une énergie perpétuelle ~kBT

protéine repliée : seul état favorable"pout T / 0

« entonnoir » d’énergie "libre menant au repliement d’une protéine

de plus en plus d’états accessibles

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conclusions les objets biologiques « vivent » dans un paysage d’énergie libre,

et sont « animés » par une énergie perpétuelle ~kBT

protéine repliée : seul état favorable"pout T / 0

« entonnoir » d’énergie "libre menant au repliement d’une protéine

de plus en plus d’états accessibles lorsque T augmente

une réference

tigger.uic.edu/classes/phys/phys461/phys450

John Marko Molecule and Cell Biophysics 2001

(version pdf disponible sur demande)

unités d’énergie 1 kBT = 4.1x10−21 J (A température T=298 K)"

= 4.1 pN·nm " = 9.8x10−22 cal " = 0.026 eV " = 2.48 kJ/mol " = 0.59 kcal/mol

1 kJ/mol = 0.2 kcal/mol " = 1.04×10-2 eV/molécule " = 0.4 kBT

1 kcal/mol = 4.2 kJ/mol (1 cal = 4.2 J)" = 6.9×10−21 J/molécule " = 1.7 kBT