Important Drug Interactions & Their Mechanism
Important Drug Interactions & Their MechanismDr. Fia
FiaInteraksi yg menguntungkanPenisilin dg Probenesid: kdr plasma
efektivitas Kombinasi obat antihipertensi: efektivitas & ES
Kombinasi obat antiasma: efektivitasKombinasi obat antidiabetik:
efektivitas Kombinasi AB antipseudomonas: efektivitas Kombinasi
obat antikanker: efektivitas Kombinasi obat antituberkulosa:
m'p'lambat terjadinya resistensiInteraksi yg menguntungkanKombinasi
obat anti-HIV: m'p'lambat timbulnya resistensiKombinasi obat
antihepatitis: efektivitas Kombinasi obat u/ H.pylori: efektivitas
Kombinasi AB betalaktam dg p'hambat -laktamase : efektivitas
Kombinasi Sulfametoksazole dg Trimetoprim: efektivitas Antagonisme
efek toksik obat o/ antidotnya masing2Interaksi obatPolifarmasi:
1-5 mcm obat: 3,5%16-20 mcm obat: 54%Penting scr klinik
jika:Toksisitas meEfektivitas meBatas keamanan obat sempitObat2 yg
sering digunakanInteraksi obatInsidens sulit diperkirakan
ok:Dokumentasi kurangKurangnya pengetahuan dokter:- P toksisitas rx
diosinkrasi- Efektivitas peny > parah- Terlalu banyak int obat
sulit diingatKej/keparahan interaksi variasi individual (usia,
polimorfisme genetik), penyakit (hati, ginjal, jantung) &
faktor lain (dosis, obat lain, gaya hidup)Interaksi
obatDikategorikan menjadi:Interaksi
farmaseutik/inkompatibilitasF-kinetik
(a,d,m,e)F-dinamikKombinasi
InkompatibilitasTerjadi di luar tubuh OTTInteraksi fisik/kimiawi
p'endapan, p'ubahan warna, inaktivasi obatPenting: antar obat
suntik, obat suntik dg c. infus Gentamisin+karbenesilin inaktivasi
Penisilin G+vit C inaktivasi Amfoterisin B+Saline/Ringer atau
fenitoin+lar Dextrose 5%
mengendapF-kinetikAbsorpsiDistribusiMetabolismeEkskresiKadar obat
me atau meTdk dpt diekstrapolasikan ke obat lain dlm gol yg
samaF-kinetikAbsorpsi: G.I dipengaruhi o/ zat yg:Interaksi
langsung: fisik/kimiawi dlm lumen sal cerna atau Memiliki daerah
permk yg besar dimana obat dpt diabsorpsiM'ikat atau chelate
obatM'ubah pH lambungAbsorpsiM'ubah motilitas G.IKompetisi u/
transporter mbr di sal cerna M'p'aruhi transportP'ubahan flora
ususEfek toksik pd sal cernaMekanisme tidak diketahui
Distribusi ObatPROTEIN PLASMASebag bsr obat yg b'sirkulasi di
drh t'ikat scr reversibel dg prot plasma:- albumin: obat asam-
1-acid glycoprotein: obat basa- prot plasma lain- Prot carrier
hormon spesifik: Thyroxine-binding globulin, CBG
(corticosteroid-binding globulin) m'ikat kortikosteroid, SSBG ( sex
steroid-binding globulin) m'ikat H. kelaminDistribusi ObatFraksi
obat total dlm plasma ditent o/:Konsentrasi obatAfinitas binding
siteJml binding siteKeadaan2 ttt yg menyebabkan p'ubahan p'ikatan
prot:Hipoalbuminemiap respon acute-phase reaction ( ca, artritis,
infark miokard, Chron's disease) p kadar 1-acid glycoprotein
Kompetisi p'ikatan prot / [ ] obat dlm drh hati2 obat2 yg safety
indexnya kecilDistribusi ObatPergeseran ik prot plasma bermakna
sec. klinik, jika:1. Ik. Protein tinggi > 85% [ ] obat bebas
rendah.2. Vd kecil (< 0,15 L/kg) pe obat bebas tdk habis
terdistribusi, [ ] plasma me bermakna. Ct. Obat asam krn >
banyak di luar sel3. Bts keamanan sempit pe [ ] plasma relatif
kecil sdh bermakna sec. klinik.
Distribusi ObatIKATAN JARINGANKebanyakan obat [ ] jar > [ ]
ECF & drhIkatan di jar tjd dg konstituen sel: prot, fosfolipid,
prot inti, biasanya reversibel.Obat di jar reservoir M'panjang
kerja obat di jar; dpt tjd toksisitas lokalMis: Kuinakrin hati,DDT
jar. Lemak, Pb tulang, Klorpromazin otak, Digoksin otot jantung
& otot skeletDistribusi ObatREDISTRIBUSIObat dihentikan efek
b'akhir ok tjd redistribusi obat dr t4 kerja/jar tttSaat obat2 yg
sangat larut lemak diberikan dg inj IV/inhalasi otak/sist KV [ ]
max di otak dlm bbrp dtk obat b'difusi ke jar lain [ ] plasma efek
hilang onset cepat, terminasi cepatDistribusi ObatCNS & CSFBBB:
continuous tight junction sel endotelial kapiler otak & sel
glial perikapiler penetrasi obat ke otak tgt transport
transelulerBlood-CSF barrier: plexus choroid = epitel tight
junctionsUptake o/ otak ~ kelarutan lemak dr obat bebas &
nonionized Obat jg dpt menembus CNS dg transporter
spesifikDistribusi ObatTRANSFER TRANSPLASENTAObat dpt menyebabkan
keln janinDitent o/: - kelarutan lemak- ikatan prot plasma- derajat
ionisasi asam & basa lemah Plasma janin sdkt > asam dp ibu
(pH 77.2) tjd ion trapping obat2 basaP-gp melindungi fetus dr obat
yg merugikanF-kinetikDistribusi: Kompetisi u/ p'ikatan o/ prot
plasma m [ ] obat bebas p sementara ok efek kompensatorik(2)
M'geser dr tempat p'ikatan di jar biasanya # menyebabkan ES(3)
M'ubah local barrier jar, mis: P-glycoprot inhibition di
BBBDistribusi ObatObat: abs aliran drh c. interstitial &
intraselularLaju dist obat tgt: CO, Aliran drh setempat,
permeabilitas kapiler & vol jarDist fase 1: hati, ginjal, otak
& organ2 lain yg perfusinya baikFase 2: otot, visera, kulit
& jar lemak (butuh bbrp mnt-jam kons obat di darah =
jaringan)MetabolismeXenobiotics: polutan, pengawet makanan, produk
kosmetik, agrochemicals, makanan yg diproses, obatBiotransformasi:
metabolit yg >polar, inaktif. Pd kasus2 ttt metabolit >
poten/toxicEnz2 yg m'met obat jg dpt m'ubah zat2 kimia ttt mjd
metabolit yg toksik & karsinogenik metabolit elektrofilik yg
b'rx dg makromolekul seluler hidrofilik (DNA, RNA & prot) dpt
tjd mutasi gen caMetabolismeFase 1: rx fungsionalisasi (oksidasi,
reduksi & rx hidrolitik) tjd inaktivasi obat; prodrug Aktif;
> hidrofilik Rx oksidasi dikatalisasi o/ CYP superfamily, FMO
(Flavin-containing Monooxygenase), EH ( Epoxide Hidrolase) m(+)
gugus fungsional (-OH, -COOH, -SH, -O-, -NH2) shg dpt b'tindak sbg
substrat u/ fase 2MetabolismeCYPProt heme, besi heme m'ikat O2 di
CYP active site dimana tjd oksidasiCYP: - met makanan &
xenobiotik- sint seny endogen yg diturunkan dr kolest (H.steroid
& as empedu) Interaksi: obat2 yg dimet o/ CYP yg samaMns met
xenobiotic: 12 CYP dlm family 1-3Tdp t.u di hepar, GIT; jg paru,
ginjal, CNSMetabolismeCYPCYP3A4 family 3, subfamili A, gen no 4Yg
penting: CYP3A4 (50% obat), CYP2C9(20%), CYP1A2(15%), CYP2E1(10%),
CYP2D6(5%), CYP2A6(4%)FMO met antagonis H2, antipsikotik
(Clozapine), antiemetik (Itropride)MetabolismeEnzim hidrolitik:1.
Epoxide: sgt reaktif t'ikat pd nukleofil seluler pd prot, RNA &
DNA toxisitas sel & transformasiEH ( Epoxide Hidrolase):
m'hidroksilasi epoxide yg dihasilkan o/ CYPsEH: btk larut
sitosolmEH: di mbr RE2. Carboxylesterase: katalis hidrolisis seny
yg m'andung ester & amine. Tdp di sitosol & RE
detox/inaktivasi obat2, toxin lingk & carcinogen, aktivasi
prodrugMetabolismeFase 2: rx biosintetik (konjugasi) fasilitasi
eliminasi & inaktivasi elektrofilik & metabolit toxic; >
hidrofilik, BM Dikatalis o/ GST (Glutathione-S-transferase).
UDP-glucuronosyltransferase (UGT), Sulfptransferase (SULT),
N-acetyltransferase (NAT) & methyltransferase (MT)
MetabolismeEnzim Konjugasi:Rx fase 2: glukuronidase &
sulfasi metabolit > hidrofilik,BM memudahkan sekresi
bilierKofaktor: UDP-glucuronic acid (UDP-GA) u/ UGT &
3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate (PAPS) u/ SULT b'rx dg gugus
fungsional pd substrat yg dihasilkan o/ fase 1 CYP.Glukuronidasi
tjd di lumen RE, rx lain di sitosolMetabolismeGlukuronidasi:UGT
m'katalis pemindahan as glukuronat dr kofaktor UDP-GA ke substrat
u/ m'btk -D-glucopyranosiduronic acid (glucuronides)UGT GIT &
heparGlucuronides dieks o/ ginjal urine atau empedu dan m'alami
siklus enterohepatikMetabolismeSulfationSULT tdp di sitosol &
m'konjugasi sulfat yg diturunkan dr PAPS gugus hidroxyl & seny
alifatikSULT: m'met zat2 endogen & eksogenSULT1B1: kulit &
otak sulfasi kolest & hormon tiroidSULT1A3: selektif u/
katekolaminSULT1E1: estrogenSULT2A1: dehydroepiandrosterone
(DHEA)MetabolismeKonjugasi GlutathioneMetabolik elektrofilik yg dpt
b'rx dg makromol seluler dpt direduksi/oksidasi o/ Glutathione,
dikatalis o/ GST (Gluthathione-S-Transferase)GST di sitosol dpt
m'ikat steroid, as empedu, bilirubin, hormon seluler & toxin
lingk & prot sel lain.Yg di sitosol met obat & xenobioticYg
di mikrosom met seny endogen spt leukotrien &
PGMetabolismeN-asetilasiNAT (N-acetyltransferase) sitosol
b'tanggungjawab u/ met obat & zat2 lingk yg m'andung gugus
aromatik/ hidralazineP(+)an gugus acetyl dr kofaktor
acetyl-coenzyme A metabolit yg < larut airNAT1 (jar) & NAT2
(hepar & GIT)NAT2: rapid acetylators (RA) & slow
acetylators (SA)Jk NAT2 < predisposisi ca kd
kemihMetabolismeMetilasiMethyltransferase (MT), mns: 3 buah
N-methyltransferase, 1 cathecol-O-methyltransferase (COMT), 1
phenol-O-methyltransferase (POMT), 1 thiopurine-S-methyltransferase
(TPMT) 1 thyol methyltransferase (TMT)Donor methyl
S-adenosyl-methionineTiap MT memiliki fs katalitik yg unik
MetabolismeInduksi met obatXenobiotic dpt m'p'aruhi met obat dg
m'aktivasi transkripsi & m'induksi ekspresi gen2 u/ enzim yg
m'met obatObat: selain dpt m'induksi obat lain, jg dpt m'induksi
metabolismenya sendiri p [ ] obat dlm plasma efikasi CYP yg m'met
obat jg dpt m'aktivasi karsinogen & kontaminan
lingkMetabolismeTempat metabolisme obatEnzim2 met tjd di semua jar,
t.u GIT (hati, usus halus, kolon)1st pass metabolism met di epitel
G.I Sirkulasi portal heparOrgan lain: mukosa hidung & paru (u/
polutan udara & obat2 inhalasi)Fase 1 & 2 tjd di RE
F-kinetikMetabolismeInduksi (stimulasi) induksi Cyt P450 (CYP)
isozyme di hepar & usus halus jg m aktiv met tahap II spt
glukuronidase efek max stl 7-10 hr & lama hilang stl obat
dihentikanInhibisiLbh cepat, jk T obat lama, perlu bbrp mgg/> u/
mencapai [ ] serum yg tetap
F-kinetikMetabolismeP'ubahan aliran darah hepar: obat2 yg dimet
o/ hepar yg clearancenya sgt dp'aruhi kec aliran darah heparGgn
ekskresi empedu & sirkulasi enterohepatik kompetisi u/ sist
transport sekresi aktif ke dlm empedu supresi bakteri usus atau
m'ikat obat reabs
F-kinetikEkskresi: ginjal:Ggn eks ginjal akibat kerusakan ginjal
o/ obatKompetisi u/ sekresi aktif di tub ginjalP'ubahan pH
urinP'ubahan kesetimbangan Na+ tubuh
totalF-dinamikSinergismeAntagonismeMengerti f-kologi obat2 yg
diberikanDapat tjd ok:Interaksi pada reseptorInteraksi
fisiologikP'ubahan dlm kesetimbangan cairan & elektrolitGgn mek
ambilan amin di ujung saraf adrenergikInteraksi dg p'hambat
MAOToksisitas campuranP'gunaan 2/ obat yg memiliki efek toksik pd
organ yg sama m kemungkinan kerusakan organmis. 2 obat yg
nefrotoksik (walaupun bkn dosis toksik)Namun ada obat2 yg dpt m
toksistas organ obat lain walaupun obat tsb # memiliki efek toksik
pd organ tsbInteraksi obatInteraksi dpt tjd & m'hasilkan efek
samping atau # tgt:Ada/#nya faktor yg m'predisposisi ES/interaksi
obat (peny, fs organ, dosis, dll)Kesadaran pemberi obat shg
monitoring atau p'cegahan dpt dilakukanPanduan Pemilihan
obatGunakan sesedikit mgkn jenis obatMinum obat dg air putihHati2
dg:Obat2 dg batas keamanan yg sempitP'hambat poten enzim
CYP3A4/5Pasien lansia atau sakit beratGgn fs hati/ginjal
Thank you
