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Larbi BOUDAOUD PH Hématologie Biologique Beaujon APHP Clichy
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE EN CONTEXTE CHIRURGICAL
INSUFFISANCE HEPATIQUEESTIMATION DU RISQUE
HEMORRAGIQUE
DIU THROMBOSE ET HEMOSTASE CLINIQUELyon 22 Janvier 2016
SOMMAIRE
• Hépatopathie et (IHC) : CIRRHOSE
• Anomalies de l’hémostase et hépatopathies
• Estimation du risque hémorragique et tests biologiques
• Recommandations / gestes invasifs
• Corrections des anomalies de la coagulation
• Exemples pratiques d’hémostase / hépatopathies
• Thromboses et maladies hépatiques
• Traitements anticoagulants, NACO/AOD
Foi
e no
rmal
Cirr
hose
Foie de cirrhose
1er signe évocateur = en imagerie-dysmorphie hépatique et/ou-surface irrégulière
AsciteRupture de varices
Conséquences hémodynamiques de la cirrhose
2e signe évocateur = hypertension portale-Thrombopénie et/ou-Voies de dérivation et/ou-Splénomégalie
Conséquences fonctionnelles de la cirrhose
insuffisance hépatique 3e signe évocateur = insuffisance hépatique ↓TP ou ↑↑↑↑ INR↓ Albuminémie↑ Bilirubinémie
Exploration Hémostase et hépatopathies
Estimer le degré d’IHC
Apprécier +/- l’importance des anomaliesen cas d’hémorragie
Avant un geste invasif ou chirurgie
Hémostase rôle du foie
Des protéines de la coagulation:
Facteurs de coagulation II, VII, IX, X, V, VIII, XI, XIIfibrinogène
Inhibiteurs: AT, PC, PS
Des protéines du système fibrinolytique
Activité de synthèse
Le foie ne synthétise ni le facteur Willebrand, nil’activateur tissulaire du plasminogène ( t-PA )
Hémostase rôle du foie
Capacité d ’épuration
t-PA
Complexes [ f. de coagulation activés - inhibiteurs ]AT-IIa, AT-IXa, AT-Xa….. Plasmine-Alpha2AP
Marqueurs d ’activation de la coagulation:PDF ( f ), dimères-D...
Substances particulaires: microagrégats, plaq altérées
Alpha 2 AP
Foie et régulation de la fibrinolyse
t-PA
plasmine
plasmine
Alpha 2 AP
PAI 1
PAI 1Foie
t-PA
PG
Hémostase rôle du foie
Synthèse Epuration
Régulation
Hémorragies CIVD
Thrombopénie ThrombopathieTPONo2 et Prostacycline
Hémostase Primaire
FII,V,VII,IX,X,XI,FgDéficit en vitamine KDysfibrinogène
Coagulation plasmatique
Alpha 2 antiplamineFXIII, TAFItPA
Fibrinolyse
Facteur Willebrand
ADAMTS 13
FVIII
PC, PS, AT
Plasminogène
Modification/rééquilibrage de l’Hémostase : cirrhose
Ton Lisman and al modified from Warnar, Rebalanced hemostasis in liver disease Blood 2010, vol 116, number 6Ton Lisman and al modified from Warnar, Rebalanced hemostasis in liver disease Blood 2010, vol 116, number 6
Lisman, J Hepatol 2010
FRAGILE
SOLIDE
Maladies du foieet anomalies de l ’hémostase primaire
Thrombopénies
• séquestration splénique HTP +++
• acide folique
• thrombopoiétine
• prod m osseuse
• destruction
Maladies du foieet anomalies de l ’hémostase primaire
Thrombopathies
- étiologie
- nombre des plaquettes
corrélées
+ insuffisance hépatique
En pratique difficile à apprécier : TS?, PFA?, Agrégations?, Rotem?
Insuffisance hépatique
F.II,VII ,IX , X, V*, XI, XII, fibrinogène
AT*, PC, PS**
Facteurs de coagulation, inhibiteurs
*= Synthèse F+ mégacaryocyte (V, PS), *= Synthèse F+ CEndo (AT,PS), §= Synthèse par F+ rate+ SRE (FVIII),
(Alpha2 antiplasmine)
Sauf FVIII§ Nl ou
Insuffisance hépatique
Début d ’évolution:
F V fibrinogène PAI-1
Activité fibrinolytique circulante normale
Aggravation
F coagulation PAI-1 Alpha2AP
Activité fibrinolytique circulante
Estimation du risque hémorragique +/-(Plus difficile à évaluer)
Estimation du degré d’insuffisancehépatique +++
permet
Exploration biologique de l’hémostaseInsuffisance hépatique
Insuffisance hépatique
Estimation dans un délai suffisant pour explorations complémentaire éventuelle correction
Estimation du risque hémorragique
Fonction des anomalies de l’hémostase
Fonction du type d’intervention
� Hémostase primaire?
� Coagulation ?
� Activité fibrinolytique circulante?
� Ponction biopsie hépatique, alcoolisation de tumeur,radiofréquence, drainage biliaire, embolisation portale ?
� Neurochirurgie ? Chirurgie maxillofaciale?
� Chirurgie générale?
� Extractions dentaires?
Anomalie de l’hémostase primaire?
Numération plaquettaire+++
Temps de saignement ( Ivy ) à proscrire
Temps d’occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM
Fonctions plaquettaires ?
Et si normal n’exclut pas un risque hémorragique
( insuffisance hépatique avérée, cirrhose, cirrhose alcoolique )
peu sensible, et non informatif
très sensible au vWF, intérêt? : normalité
de moins en moins utilisé, étude locale en cours
Mesure du temps d’occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM
Mesure du temps d’occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM
Sensibilité +++
• Maladie de Willebrand 95,9 % ( Fressinaud et al, Blood 1998,91:1325)
• Aspirine 94,5 % ( Mammen et al 1998, sem. Thromb. Haemost, 24: 196 )
• Thrombopathies constitutionnellesGlanzmann, Bernard-Soulier ( Harrison et al, Blood CoagFibrin, 1999, 10:25)
Rapide, simple, sang totalAvantages
Insensible aux thiénopyridines (Plavix) 50% des cas
Inconvénients
Si Anormal Non prédictif du risque hémorragique
Anomalie de la coagulation ?
TP+++ / INR
Temps de céphaline + activateur
si dosage des facteurs II, VII, X , V et du fibrinogène
explore les facteurs XII, XI, IX, VIII, X, II, V et le fibrinogène
Isolé * --� risque hémorragique ??? sauf déficit en F XIIet antiphospholipides
associé à TQ --� II, V, X, Fg
MELD = (0.957 * ln(Créat) umol/l + 0.378 * ln(Bili) umol/l+ 1.120 * ln(INR) + 0.643)
L’inclusion de l’INR dans le calcul du score de MELD a été remis en question (Trotter, Liver Transplantation 2004)
MELD Score(Model For End-Stage Liver Disease)Score de gravite de l’IHC (TH)
MELD score important malgré l’imperfection de l’INR
TQm
TQt
ISI
INR =International Normalized Ratio
International Sensivity Index
AVK IHC
Reproductibilé (PIVKAs, FV) INR Oui NonThromboplastines TQ Non Oui
PIVKAs Présence Absence
INR ISI AVK
MELD ISI MELD
Bellest L Hepatology 2007, 46, 528-34Robert A Hepatology 1996, 24(6), 1392-4Bellest L Hepatology 2007, 46, 528-34Robert A Hepatology 1996, 24(6), 1392-4
Laboratory Bilirubin (mg/dL) Creatinine (mg/dL) INR MELD score
* P = .00002 compared to lab #3.
† P < .03 compared to lab #3.
#1
Mean 3.6 1.0 1.4* 13.6†
SD 5.3 0.3 0.4 6.3
Minimum 0.2 0.5 0.9 6
Maximum 22.7 2.2 2.7 29
#2
Mean 3.4 1.1 1.5 14.7
SD 4.8 0.4 0.4 5.8
Minimum 0.2 0.6 1.0 6
Maximum 19.3 2.4 2.6 31
#3
Mean 2.9 1.0 1.9 17.1
SD 4.0 0.3 0.5 5.8
Minimum 0.1 0.6 1.1 9
Maximum 16.4 2.2 3.1 33
JF Trotter Liver Transplantation 2004, vol 10, N°8JF Trotter Liver Transplantation 2004, vol 10, N°8
Le temps de prothrombine revisité 70 ans après, G R EBER, 2008, Revue médicale suisseLe temps de prothrombine revisité 70 ans après, G R EBER, 2008, Revue médicale suisse
Activité fibrinolytique circulante augmentée ?
Temps de lyse des euglobulines
Si très anormal risque hémorragique
Thromboélastogramme : ROTEM?Protocole en cours d’étude… Beaujon
(Technique manuelle peu utilisée)
Cirrhose OH : Effet propre de l’alcool(toxicité directe)
Acide tranéxamique Exacyl
Suffisants pour assurer l’hémostase
Insuffisance hépatique , risque hémorragique
• F. de coagulation > 40 %
• Fibrinogène > 1 g/L
Facteurs de risque hémorragique
Hémorragies
Activité fibrinolytique
Anomalies fonctionnelles plaquettaires
Lésions, traumatismes, gestes invasifs
Classiquement :
Recommandations de pratique cliniquepour la PBH transpariétale
• Bénéfice > risques
• Interrogatoire ( antécédents personnels, familiaux,médicaments ? alcool ? )
• Bilan minimum:
• N. plaquettes ≥ 60 G / L• TQ ≥ 50 % en l’absence de déficit isolé du• TCA ( contre indication si allongement isolé*, sauf
antiphospholipides ou déficit en F XII ) • (RPC pour la réalisation de la PBH; ANAES et Gastroenterol Clin
Biol 2002; 26:848-78)
*Doit être exploré et impérativement expliqué
Recommandations de pratique cliniquepour la biopsie hépatique transpariétale
ANAES/AFEF 2002
• Interrogatoire ++
• Bilan minimum :– Plqtes ≥ 60 G/L– TQ ≥ 50-60 %– TCA (ratio < 1,5)
AASLD 2009
• Interrogatoire ++
• Bilan minimum ?– Plqtes ≥ 50-60 G/L– INR < 1.5 ?– TCA?
Au total : la pratique consistant à traiter systématiquement par du PFC unchiffre de TP abaissé en prévision d’un geste à risque hémorragique en casd’insuffisance hépatocellulaire chronique n’est pas justifiée. L’efficacité surles paramètres biologiques est médiocre et son utilité est très loin d’êtreétablie. Elle n’est pas recommandée en l’absence de saignement.
Recommandations ANSM 2012
2.3.7 TRANSFUSION DE PLASMA FRAIS CONGELE EN CAS D’INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE
Anomalies de l’hémostase et place du plasma thérapeutique en cas d’insuffisance hépatocellulaire chronique
Biopsie hépatique à Beaujon
• Plqtes ≥ 50 G/L et• TQ ≥ 50 % et• TCA ratio < 1,5 et
OUI NON
Biopsie transpariétale
Plaquettes >20 G/LPas de nodulePas de dilatation VB
Biopsie transjugulaire
OUI NON
• Pas d’anticoagulantion et• Pas d’antiagrégant >10j
Mesure correctrice
- Transfusion plaquettaires (<50 G/L) (<75 G/L ?)Immunisation, infectieux, TRALI (Transfusion-Related Acute Lung Injury) ..Corriger l’Hte si anémie+++ permet d’améliorer les Fonctions plaquettaires
- PFC si déficits multiples en facteurs de coagulation (< 30%)
Hypervolémie++, TRALI, Allergie ..
- CCP, PPSB (?) (Dose faible 10-15 UI/kg) : à discuter?théoriquement non indiqué risque thrombotique mais (PC et PS).
- Concentré de Fibrinogène (<0,8 g/l) Thrombose (?)
- Exacyl 3g/j : Extraction dentaire…. Thrombose (?)
- Arrêt des médicaments à activité antiplaquettaireAspirine, Plavix, Prasugrel (7 - 10j),
- Attention aux Nouveaux anticoagulants Oraux :Pradaxa, Xarelto, Eliquis
Balance Bénéfice/Risque des Traitements
INSUFFISANCE HEPATIQUEET COAGULATION INTRAVASCULAIRE (CIV)
� Synthèse Consommation, dégradation
▼ ▼
Insuffisance hépatocellulaire CIV
Anomalies de l’hémostase similaires
� Plaquettes � TCA � TQ � F. coagulation
� Fibrinogène � AT, PC, PS
NORMALES
Plaquettes (109/L)
150 - 400
Ratio TCA
< 1.20
TQ (%)
70 - 120
FII (%)
70 - 120
FVII (%)
70 - 120
FV (%)
70 - 120
Fibrinogène g/l
2 - 4
TLEuglobulines
> 3 h
C Solubles
N Détectables
120
1.25
42
47
30
50
2.50
> 3H
ND
230
1.38
30
23
14
120
5.20
> 3H
ND
100
1.53
40
40
32
48
2.10
1H30
ND
250
2.5
<10
<10
<10
25
2.5
>3H
ND
250
1.94
36
50
41
18
1.5
>3H
ND
Hépatite B CholestaseKc T Pancréas
Cirrhose OH
Hépatite B Fulminante
HFulminante Phalloidienne
Plaquettes (109/L)
150 - 400
Ratio TCA
< 1.20
TQ (%)
70 - 120
FII (%)
70 - 120
FVII (%)
70 - 120
FV (%)
70 - 120
Fibrinogène g/l
2 - 4
TLEuglobulines
> 3 h
C Solubles
N Détectables
NORMALES
60
1.70
30
40
30
15
1.10
> 3H
++ (1/4)
75
2.75
22
16
16
19
0.90
> 3H
+ (1/2)
89
2.5
10
34
10
<10
0.40
2H
+++ (1/8)
Stéatose gravidique aigue
Budd-Chiari aigu
Syndrome de Reye (Stéatose microvésiculaire)
Maladies vasculaires du foie
Thrombose veine porte (TP)
veines hépatiques (TVH, Budd-Chiari)
THROMBOSE et IHC
Augmentation du risque thrombotique ++
- TVP/EP RR: 2
-Thrombose de la veine porte +++
- 8-25%chez patients en attente de TH- 11% à 5 ans (en prospectif sur une cohorte de 1243 patients)
Nery, Hepatology 2014Valla, Hepatology 2008
Tripodi, J Thromb Haemost 2011
Cirrhose et Thrombose
Anomalies prothrombotiques %TVP SBC
Syndrome myéloprolifératif (JAK2+) 23 49
mutation gène Facteur II 15 3Syndrome des antiphospholipides 10 25Déficit en protéine S 7 4Mutation du Facteur V Leiden 4 12Déficit en antithrombine 2 3Déficit en Protéine C 1 3Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Association1 1920 à 30%
Facteur tissulaire : 1 pM
Phospholipides : 4 µM
Thrombomoduline : 2 nM
Temps (min)
Thr
ombi
ne
(nM
)
Sans thrombomoduline
Phase ascendante
Génération de thrombine
Phase descendante
Inhibition de thrombine
Test de génération de thrombine avec TM
Avec thrombomoduline
Endothelium
TFPI
GAGsTM
EPCR
PC
AT
Heparanoids
End
ogen
ous
thro
mbi
n po
tent
ial
Controls Patients with cirrhosis
Procoagulant imbalance in cirrhosis
Tripodi, Hepatology, 2005; Gatt JTH 2010; Delahousse, TH 2010; Kuadjovi, unpublished
Conditions du TGT
ETP Velocité
Sans TM Cirrhotique ≤ Sain Cirrhotique > Sain
Avec TM Cirrhotique ≥ Sain Cirrhotique > Sain
Sur cellules endothéliales
Cirrhotique < Sain Cirrhotique > Sain
Tripodi, Hepatology, 2005; Gatt JTH 2010; Delahousse, TH 2010; Kuadjovi, unpublished
Génération de thrombine : résumé
TGT : test de génération de thrombineETP : endogeneous thrombine potential
• Attention le TGT/ETP loin du in vivo: Pas de plaquettes, pas de paroi vasculaire.
• Activation par ajout de FT à des concentrations variables.
• Ajout de TM totalement arbitraire, pas reflet de la physiologie explore uniquement le système de la PC , c’est le reflet du rapport FVIII/PC. Vue étroite!
QUESTIONS : La cirrhose : Etat procoagulant = facteur de risque de thrombose?Place du TRT préventif anticoagulant ?Le traitement anticoagulant pourrait il ralentir l’evolution de la cirrhose?E VILLA Gastroenteolgy
REPONSES : Facteurs de risques prothrombotiques constitutionnelles/acquisAutres causes : non explorés par les tests d’hémostase de routine ou TGT: Stase, inflammation, atteintes vasculaires, endothéliales…etc
Que retenir de tout ça ?
Les cirrhotiques génèrent certainement moins de thrombine, mais plus vite
Va
Xa
Fibrinogen Fibrin
II
X
IXa
IX
FT-VIIa
IIa
VIIIa
Rivaroxaban (Xarelto)Apixaban (Eliquis)
Dabigatran (Pradaxa)UHF
LMWH
FondaparinuxAT
AT
AT
PARENTERAL INDIRECT
Mode d’action des anticoagulants
ORAL DIRECT
VKAntagonists
II, VII, IX, X
Adapted from : Weitz et al, 2005 ; 2008. Ansell et a l 2008 Adapted from : Weitz et al, 2005 ; 2008. Ansell et a l 2008
MALADIE HEPATIQUE et TRAITEMENT ANTICOAGULANT
Choix du traitementHBPM, Fondaparinux, Danaparoïde
Relais AVK rapide si possible(Risque de thrombopénie à l’héparine)
Dès que TQ > 40 % et F. VII > 30 %
Faible posologie
INR non utilisable si FV < 50 %
Surveillance F. II, VII, V
Interférences : Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban
Normales
TQ %
70 - 120
FII %
70 - 120
FVII %
70 - 120
FV %
70 - 120
INR
2 - 3
Anticoagul
Efficace
AVK
30
30
15
98
2.7
AVK+ TPorte
35
40
28
40
[2.5]
AVK+ TPorte
20
28
15
40
[4.3 !]
AVK+ Budd-Chiari
22
30
11
42
[4.2 !]
AVK+ Budd-Chiari
20
70
45
10
[4.5]
OUI NON OUIINR non utilisable
OUIINR non utilisable
NON (CIVD)
INR non utilisable
DABIGATRAN(Pradaxa®)
RIVAROXABAN(Xarelto®)
APIXABAN(Eliquis®)
Temps de Quick %
INR
�
����
�
����
�
����
Temps de Céphaline activateur TCA ����
���� ����
Temps de ThrombineTT
���� Normal Normal
Fibrinogène Fg Normal ou � Normal Normal
F II, V, VII, XF VIII, IX, XI, XII � � �
Interférences des NACO/AOD sur l’Hémostase de routine?
259
70Thromborel
1.20
40/32
1.25
38/28
1.20
80
2.5
> 1.75
18
Rivaroxaban
Xarelto
Plaquettes
TQ %
INR
TCA P/T sec
Ratio < 1.20
TCK P/T sec
Ratio < 1.17
FV %
Fg g/l
2 - 4
AntiXa
TT sec
NORMALES
22RecombiPlastin2G
25
259
2.80
41/31
1.33
38/28
1.20
2.5
> 1.75
18
Rivaroxaban
Xarelto
Interférences des NACO/AOD simulant IHC?
Références : Dossier scientifique
Exploration de l’hémostase dans les maladies du foieDr Marie-Hélène DENNINGER
Revue Francophone des Laboratoires N° 387, 2006
Merci de votre Attention
