Inhibitori ai biosintezei estrogenilor.
Inhibitori de aromatazAromataza este un complex enzimatic
prezent n celulele tesuturilor endocrine i neendocrine care
transform estrogenii n androgeni. Aromataza este alctuit din dou
polipeptide, prima este un citocrom P450 specific, produs al genei
CYP19. A doua polipeptid este o flavoprotein, NADPH-citocrom-P450
reductaza, distribuit ubicvitar n cele mai multe celule.
La femeile n activitate reproductiv aromataza are activitatea
cea mai pronunat n celulele granuloase. La menopauz principalul loc
de producie a estrogenilor este n esutul adipos. Dei nivelul
celular al aromatazei n fiecare celul este foarte redus, masa
esutului adipos realizeaz o activitate enzimatic suficient pentru
realizarea unor concentraii relevante de estrogeni. La nivel
periferic, aromataza transform androstendiona provenit din
suprarenal n estron. Aceasta din urm este convertit extraovarian la
estradiol. Estrogenii produi periferic, extraovarian acioneaz mai
ales paracrin n intimitatea celulelor int.Inhibitorii aromatazei
blocheaz activitatea enzimei din esuturile endocrine i neendocrine.
Dup mecanismul de aciune se disting dou tipuri de inhibitori. Tipul
1 este reprezentat de compui cu structur steroidic . Cei mai muli
dintre ei sunt analogi de androstendion, care se leag pe molecula
de aromataz n acelai loc ca i androstendiona . Acetia se transform
n reactivi intermediari legai ireversibil i cu efect suicid. Tipul
2 de inhibitori ai aromatazei este reprezentat de substane
nesteroidice care se leag reversibil de hemul enzimatic.Tip I.
Compui steroidieni ireversibili
Formestan
Exemestan
Tip II. compui nesteroidici reversibili
Aminoglutetimida
Rogletimida
Fadrozol
Anastrozol
Letrozol
Vorozol
Inhibitorii enzimatici se clasific de asemenea n generaii,
acceptate fiind trei asemenea grupe cu componen heterogen de
inhibitori de tip1 i tip 2. din prima generaie face parte
aminoglutetimida. n generaia a doua sunt incluse formestan,
rogletimida, fadrozol. Din generaia treia fac parte exemestan,
astrozol,vorozol.Generaia I
Aminoglutetimida
Generaia II
Formestan
Rogletimida
Fadrozol
Generaia III
Exemestan
Anastrozol
Letrozol
VorozolInhibitorii aromatazei blochez activitatea enzimei
global, att n esuturile endocrine ct i n alte esuturi precum i
local n tumorile estrogen dependente. Ca i clas de medicamente au
efecte favorabile n tratamentul tumorilor umane estrogen dependente
care exprim sau supraexprim receptori pentru estrogeni dar i
receptori pentru progesteron, receptori HER1 sau HER2/ neu
(epidermal growth factor receptors). Pot fi asociai n tratamentul
antineoplazic cu modulatori ai receptorilor hormonilor estrogeni.
Inhibitorii aromatazei scad semnificativ nivelul circulant i local
al estrogenilor explicndu-se astfel i unele semne de deficit
estrogenic, cum ar fi bufeurile, prin vasodilataie. De asemenea
sunt contraindicai n anumite discipline sportive .
Aminoglutetimida Derivat de glutarimid, aminoglutetimida a fost
utilizat iniial ca i anticonvulsivant. De asemenea, a fost folosit
pe scar larg n tratamentul cancerului de sn inoperabil sau cu
metastaze. Utilizarea sa n acest scop a intrat n declin
considerabil din cauza efectelor relativ slabe inhibitoare
enzimatice i a numeroaselor efecte adverse.
Aminoglutetimida este un inhibitor de aromataz din generaia I cu
mecanism de aciune de tip 2 reversibil. Inhibiia este nespecific,
medicamentul blocnd i alte sisteme enzimatice cum ar fi CYP11 A1
responsabil pentru biosinteza precursorilor tuturor hormonilor
steroizi precum i CYP11B1. Aceste efecte fac util aminoglutetimida,
pe lnga neoplasmul de sn i n tratamentul altor boli n care sunt
implicai hormonii steroizi cum ar fi sdr. Cushing prin tumori ale
corticosuprarenalei sau prin tumori ectopice productoare de ACTH.
De asemenea a fost utilizat i n cancerul de prostat.
Aminoglutetimida n tratament singular sau n asociere cu tamoxifena
a fost utilizat n cancerul de endometru refractar la
medroxiprogesteron.
Doza uzual de amionoglutetimid este de 250 mg la 6 h. Iniial se
administreaz 250mg/zi cu creterea posologiei pn la obinerea
efectelor biochimice dorite. Nu se depesc dozele de 2g/zi.
Dintre efectele adverse insuficiena suprarenal franc poate aprea
relativ frecvent i necesit tratament substitutiv cu glucocorticoizi
i uneori i mineralocorticoizi. Aminoglutetimida accelereaz
inactivarea dexametazonei, fcnd discutabil utilizarea acesteia n
tratamentul substitutiv al insuficienei suprarenale.
Aminoglutetimida are i efecte antitiroidiene prin aciune pe
TSH.
Efectele adverse digestive ca i cele neurologice sunt relativ
obinuite. Tranzitoriu pot aprea erupii cutanate
maculopapulare.Rogletimida este un analog de glutarimid
(piridoglutetimida) din generaia a doua a inhibitorilor de
aromataz. Letrozol este un inhibitor de aromataz de tip II din
generaia 3. Farmacocinetic Se absoarbe rapid i complet prin mucoasa
tractului digestiv. Biodisponibilitatea este excelent, de 99,99%.
Se metabolizeaz lent prin sistemul microzomial CYP2A6 i CYP3A4 cu
formarea de metabolii inactivi derivai de carbinol. Indicaii
terapeutice. Letrozol se administreaz pe cale oral doza fiind de
2,5 mg/zi..
Letrozol este utilizat n tratamentul neoplasmului de sn cu
metastaze sau cu invadare local pronunat la femeile dup menopauz.
Ca terapie neoadjuvant este util n circumstane preoperatorii n
formele localizate cu receptori hormonali pozitivi pentru a permite
o intervenie chirurgical conservatoare. Letrozol reduce att
nivelele circulante ale estrogenilor ct i markerii celulari ai
proliferrii neoplazice. Pe tumorile estrogen dependente umane acest
efect este mai pronunat ca i al tamoxifenei.
Neoficial, letrozol a fost ncercat n unele forme de sterilitate.
Formal este contraindicat la femei n perioada de reproducere fiind
de fapt menionate anomalii congenitale la copiii mamelor tratate
pentru sterilitate.
Efecte adverse:
Acestea sunt similare celorlalte preparate nesteroidice din
generaia 3: bufeuri, greuri, mialgii, artralgii, artrite. Urmrirea
densitometric osoas dup administrarea de lung durat a letrozol a
evideniat mai multe cazuri de osteoporoz comparativ cu placebo.
Preparate
Cendalon, Fecinole, Femara, Fempro, Kerbirzol, Insegar, Oncolet,
Trozet.Anastrozol
Anastrozol este un triazol selectiv pe CYP19.
Farmacocinetic; dup administrare oral absorbia este rapid i
completFadrozol
Este un inhibitor de aromataz imidazolic de tip II din generaia
a doua.Preparate
1. Aminoglutetimid
Rogluten cpr. 250 mg
2. Formestan
Lentaron depot pulb. liof. 250 mg + solvent
3. Anastrozol
Arimidex cpr. film. 1 mg
4. Letrozol
Femara cpr. film 2,5 mg
5. Exemestan
Aromasine drj. 25 mg
