Informatii Generale genetica

  • View
    9

  • Download
    1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

genetica

Text of Informatii Generale genetica

Informatii generaleTestarea citogenetica constituie parte integranta a medicinii clinice deoarece identificarea unei aberatii cromozomiale specifice poate explica o anomalie fenotipica si poate fi direct asociata cu diagnosticul unei boli.Din acest motiv este esential sa se determine daca o persoana afectata prezinta un complement cromozomial ce difera de pattern-ul standard al celor 23 perechi de cromozomi cu morfologie cunoscuta.Exista doua categorii mari de anomalii citogenetice detectabile: de tip numeric si de tip structural.Anomalii cromozomiale numericeCariotipulunei specii, termen introdus de Levitsky in 1924, reprezinta numarul de cromozomi prezenti in nucleul celulelor somatice. Cariotipul uman este alcatuit 46 cromozomi, organizati in 23 perechi; prin analiza citogenetica, cromozomii pot fi identificati ca entitati structurale discrete, fiecare celula umana continand 22 perechi de autozomi, precum si o pereche de cromozomi sexuali. Intr-o pereche de cromozomi unul este de provenienta materna, iar celelalalt de origine paterna1.Un set de 23 constuie numarulhaploid(N) de cromozomi si corespunde numarului de cromozomi dintr-un gamet. In procesul de fertilizare doua seturi haploide se alatura pentru a forma zigotul cu 46 cromozomi setul diploid (2N) de cromozomi. Erorile survenite in diviziunea celulara pot genera seturi de cromozomi care au mai mult sau mai putin de 46 cromozomi. Prezenta intr-o celula somatica a unui multiplu exact al unui set haploid de cromozomi este denumitaeuploidie, in timp ce pierderea sau prezenta in plus a unuia sau mai multor cromozomi este cunoscuta caaneuploidie.Diploidia starea normala a celulelor umane reprezinta o forma de euploidie (eu good, ploid set). Poliploidiile anormale includtriploidia(3N = 69 cromozomi) sitetraploidia(4N = 92 cromozomi), aberatii ce nu sunt compatibile cu viata si care sunt depistate in principal in produsii de conceptie avortati spontan. Triploidia se poate datora unui esec in gametogeneza aparut la una din diviziunile meiotice, ce da nastere unui gamet 2N, care atunci cand este fertilizat de catre un gamet haploid provenit de la celalalt parinte, va produce un zigot triploid. Pe de alta parte un set 3N mai poate fi derivat dindispermie fertilizarea unui ou haploid de catre 2 spermatozoizi ce da nastere de obicei la omola hidatiforma partiala. Tetraploidia este in majoritatea cazurilor un eveniment postmeiotic care se prezinta ca o duplicare a unui set diploid (XXXX sau XXYY), ca urmare a unui esec aparut intr-un clivaj mitotic precoce al zigotului1;3.Aneuploidia are ca mecanism de producerenondisjunctia(lipsa de separare a comozomilor), care poate survini fie in meioza, fie in mitoza. De obicei este afectata o singura pereche de cromozomi. Nondisjunctia mitotica precoce intr-un zigot poate da nastere la o aberatie cromozomiala prezenta in toate celulele din organism, in timp ce erorile de diviziune survenite mai tarziu conduc lamozaicism prezenta in acelasi organism a doua linii celulare ce difera intre ele printr-un cromozom.In meioza normala o replicare ADN este urmata de doua diviziuni celulare ce au ca rezultat finalformarea degameti haploizi. Prima diviziune meiotica se caracterizeaza prin reducerea la jumatate a numarului total de cromozomi pe celula. A doua diviziune meiotica este o simpla diviziune de tip mitotic in care are loc separarea centromerilor si distributia cromozomilor in celulele-fiica. Erorile survenite in meioza pot da nastere la gameti cu un cromozom in deficit sau in exces. Nondisjunctia din cursul primei meioze va genera 2 gameti care suntdisomicipentru un cromozom si la 2 gameti carora le lipseste cromozomul respectiv (nulisomici). Atunci cand are loc fertilizarea, primii gameti vor da nastere la un produs de conceptie cu trisomie, in timp ce in al doilea caz va rezulta un zigot cu monosomie. Atunci cand eroarea survine in cea de a doua diviziune meiotica rezulta doi gameti haploizi normal, un gamet disomic si unul nulisomic (vezi fig.19.1.1).

Fig. 19.1.1 MeiozaA. Meioza normala; B. Nondisjunctie in prima diviziune meiotica; C. Nondisjunctie in a doua diviziune meiotica(Adaptare dupa medical-dictionary.thefreedictionary.com)Trisomiasimonosomiapot afecta orice cromozom, insa majoritatea acestor aberatii sunt incompatibile cu viata si vor da nastere la un avort spontan. De exemplu, trisomia 16 este anomalia cea mai frecvent raportata la analiza citogenetica a produsilor de conceptie avortati insa ea nu fost descrisa la nou-nascutii vii. Trisomiile autozomale care se pot insoti de un fat viabil sunt cele care includ cromozomii 13, 18 si 21. Mai rar sunt identificate persoane cu mozaic cromozomial care contine trisomiile 8, 9 sau 22. Trisomiile cromozomilor sexuali sunt viabile; singura monosomie viabila este cea a cromozomului X (45, X)1;2.Deoarece trisomiile si monosomiile sunt in general incompatibile cu viata s-a presupus ca acestea vor conduce inevitabil la avort spontan. Cu toate acestea, analizele moleculare au aratat ca un mic procent al produsilor de conceptie aneuploizi poate fi salvat si da nastere la un fat viabil. In cazul monosomiei salvarea este realizata prin duplicarea singurului cromozom existent, rezultand o pereche de cromozomi cuizodisomie uniparentala(doua copii ale aceluiasi cromozom mostenit de la un parinte). Acest mecanism este exemplificat de o serie de comunicari din literatura in care un copil afectat de fibroza chistica era homozigot pentru mutatia F508, desi analiza moleculara a ambilor parinti a aratat ca doar unul dintre acestia era purtator al mutatiei. Explicatia a fost ca produsul de conceptie a prezentat o monosomie 7 ce fost salvata prin duplicarea cromozomului existent care, intamplator, era purtator al mutatiei pentru fibroza chistica. O situatie similara este posibila in cazul trisomiei. Cele mai multe trisomii nu sunt viabile, dar daca unul din cei trei cromozomi este eliminat, rezulta o disomie pentru acea pereche de cromozomi, cu urmatoarele posibilitati:- pierderea unui cromozom va da nastere, in doua treimi din cazuri, la o pereche de cromozomi, in care unul are provenienta materna si celalalt paterna (heterodisomie biparentala);- in o treime din cazuri va rezulta o pereche de cromozomi care provin de la acelasi parinte(heterodisomie uniparentala).In aceasta situatie este important momentul in care survine eroarea de diviziune. Astfel, o nondisjunctie aparuta in prima diviziune meiotica va genera oheterodisomieuniparentala(2 cromozomi omologi heterozigoti proveniti de la acelasi parinte), in timp ce o nondisjunctie in cea de a doua diviziune va rezulta intr-oizodisomie uniparentala(doua copii ale unui singur cromozom) vezi figura 19.1.2.;dar crossing-over poate complica situatia.

Fig. 19.1.2 Tipuri de disomie uniparentala produse de erori de diviziune(Adaptare dupa Uniparental Disomy; Gene Reviewswww.be-md.ncbi.nlm.nih.gov)Desi se credea ca a avea o pereche de cromozomi este suficient, datele actuale arata ca, in unele cazuri, este necesar ca perechile sa contina un cromozom de provenienta materna si unul paterna. Problemele de disomie uniparentala vs biparentala ca si de isodisomie vs heterodisomie au o importanta majora pentrufenomenul de amprentare(exprimarea diferentiata a genelor in functie de originea lor parentala)1.Aneuploidii autozomaleCea mai obisnuita cauza de retard mental, avand o incidenta de 1 la 700 nasteri, estetrisomia 21sausindromul Down. Nou-nascutul cu trisomie 21 are lungime si greutate mai mica decat parametri varstei gestationale, prezinta hipotonie musculara, hiperextensibilitate si reflexe comportamentale (de exemplu refexul Moro) reduse. Capul este brahicefalic, cu occiput turtit si fontanele largi. Fata este rotunda, plata si prezinta o dismorfie sugestiva: epicantus (un repliu in unghiul intern al ochiului), fantele palpebrale oblice in sus si in afara; nasul mic cu radacina turtita si narine mici si anteversate; gura deschisa si protruzie linguala (datorita cavitatii orale mici); urechile mai jos situate, mici si displazice. Gatul este scurt, cu exces de piele pe ceafa; mainile sunt scurte si late, cu brahidactilie, clinodactilie (incurbare) a degetului V si, frecvent, un singur pliu de flexie palmara (pliu simian); inconstant sunt prezente unele malformatii viscerale (defecte cardiace, atrezie duodenala, imperforatie anala).Aproximativ 92.5% din persoanele cu sindrom Down prezinta 47 cromozomi (sunt incluse 3 copii ale cromozomului 21) ca urmare a unei nondisjunctii aparute in meioza. Sub 3% dintrepacientiexprima un fenotip mai putin sever datorita unui mozaicism caracterizat prin 2 linii celulare (47,XX,+21/46, XX sau 47,XY,+21/46,XY) si aproximativ 5% au doar 46 cromozomi, deoarece cromozomul 21 in exces face parte dintr-o translocatie robertsoniana sau un alt tip de translocatie. Faptul ca un copil prezinta o translocatie reprezinta un indiciu ca unul dintre parinti ar putea fi purtator al unei astfel de anomalii structurale si de aceea este important sa se stabileasca cariotipul fiecarui parinte pentru a vedea daca respectivul cuplu prezinta riscul de a mai avea un copil cu sindrom Down la sarcinile ulterioare. Desi in majoritatea cazurilor un pacient cu sindrom Down detine 3 copii complete ale cromozomului 21, studiile moleculare ale persoanelor cu rearanjari ale cromozomului 21 au aratat in mod clar ca sunt necesare doar 3 copii ale regiunii cromozomului 21 ce contine benzile 21q22.12-21q22.3, denumita regiunea critica pentru sindromul Down.Celelalte doua trisomii viabile sunt trisomia 13 si trisomia 18. Trisomia 13sindromul Patau este intalnita cu o incidenta de 1:4000-1:10 000 nasteri. Se caracterizeaza prin microcefalie, defecte ale scalpului, fisura labio-palatina, ciclopie, cataracta, displazie retiniana, polidactilie, pliu simian, calcai proeminent, defect septal ventricular, polichistoza renala, uter bifid, criptorhidrie, hipospadias, retard mintal sever.Trisomia 18sausindromul Edwards, are o incidenta de 1:80