ASPECTE CLINICE

INFARCTUL MIOCARDIC ŞI TRATAMENTUL CU BETA-BLOCANTE

A. LAZĂR1, L. LAZĂR2, M. RUS3

1,2,3Facultatea de Medicină şi Farmacie Oradea

Rezumat: Utilizarea beta-blocanţilor în practica medicală, în variatele lor forme şi denumiri, a fost posibilă datorită unor studii clinice asidue, care în ultimele decenii, au luat o extensie deosebită, aşa numitele studii populaţionale pe loturi mari reprezentative, ale căror rezultate ne oferă garanţia manevrării acestor deosebit de valoroase substanţe medicamentoase în practica medicală. Beta-blocanţii posedă proprietăţi care intervin în tratamentul ischemiei miocardice, corectând prejudiciile produse de hipoxie sau prevenind alte deteriorări locale, efectele hemodinamice beta 1 stimulatoare sunt antagonizate, ca spre exemplu, rata de scădere a presiunii sangvine duce la scăderea ratei contractilităţii ventriculare, iar tensiunea peretelui ventricular creşte datorită măririi de volum a ventriculului. Efectul major este însă acela de scădere a cererii de oxigen cu 20-30% şi a contracţiei din zona ischemiată care se îmbunătăţeşte.Cuvinte cheie: infarct miocardic, tratament beta blocanteAbstract: The medical use of beta-blockers in their variant shapes and names was possible due to some elaborate clinical studies that took a full swing in the last decades: the so-called population studies on large representative groups whose results grant us the handling of these precious medical substances in the medical practice. Beta-blockings have properties that intervene in the myocardial ischemia treatment by adjusting the prejudices made by hypoxia or by preventing other local damages. Beta 1 stimulating hemodynamic effects are antagonized, such as: the blood pressure decrease rate leads to the ventricular contractility decrease rate, and the ventricular wall pressure increases due to the ventricular volume lift. The major effect is that of reducing the increase of oxygen requirement with 20-30% and the contraction in the ischemia area which is improved.Keywords: myocardial infraction, beta-blockers treatment

Aspecte generaleBolile cardiace-coronariene sunt principalele

cauze şi cele mai frecvente ale decesului în ţările dezvoltate. Pentru supravieţuitorii care ajung la spital, cantitatea de miocard rămasă indemnă în urma procesului

de necroză, este vitală în determinarea mortalităţii, dar şi a morbidităţii pe termen scurt şi lung. Bolnavii care prezintă zone întinse de infarct de până la 40% sau mai mult din ventriculul stâng suferă de o scădere marcată a funcţiei ventriculare stângi şi dezvoltă foarte frecvent aritmii ventriculare ameninţătoare de viaţă sau şoc cardiogen, în special la cei cu antecedente coronariene.[1]

În procesul infarctizării muşchiului cardiac prin ocluzia unui număr de artere coronariene, aportul de sânge şi respectiv de oxigen scade proporţional cu valoarea trunchiurilor interesate în procesul ocluziei, faţă de acest aspect al agresiunii locale, sistemul autonom simpatic răspunde prin creşterea frecvenţei contracţiilor ventriculare, pe de altă parte, fluxul coronarian scăzut angajează miocardul într-o tulburare metabolică determinată de scăderea substratului energetic pentru nevoile crescute hemodinamice şi astfel se instalează un complex de mecanisme care deteriorează grav dinamica cardiacă, (balanţa cerere-ofertă este afectată cu scăderea ofertei).

Reducerea aportului de oxigen conduce la alterarea echilibrului şi al aportului dintre cele două căi energice majore ale miocardului şi anume : glucozo-oxidativă şi cea a acizilor graşi liberi în detrimentul utilizării glucozei având ca rezultat scăderea producţiei de produşi macroenergici în ciclul Krebss cu alterarea implicită a funcţiilor membranare ATP- dependente, iar pe de altă parte acidoza celulară excesivă prin acumularea de acid lactic derivat din piruvat. Înlănţuirea fenomenelor din cascada icshemică ar putea arăta astfel : urmarea procesului ischemic miocardic în zona interesată, fluxul coronarian heterogen duce la tulburări metabolice locale care antrenează disfuncţie diastolică, cu disinergie regională, tulburări în funcţia canalelor ionice şi schimburile acestora, creşte disfuncţia simpatică cu creşterea consecutivă a activităţii acesteia apare procesul lezional şi necrotic.

Ischemia şi infarctul se pot exacerba prin scăderea aportului de oxigen a influxului coronarian sau sporirea cererii de oxigen care poate apărea ca urmare a unor: 1. modificări hemodinamice precum :

• creşterea frecvenţei cardiace• creşterea contractilităţii miocardului• creşterea presiunii sistolice a ventriculului stâng şi a

AMT, vol II, nr. 3, 2009, pag. 56

ASPECTE CLINICE

ratei presiunii ventriculare stângi (creşterea presiunii peretelui ventricular)

2. modificările metabolice precum creşterea nivelelor acizilor graşi liberi în plasmă datorită stimulării beta 1 care duc la creşterea consumului de oxigen miocardic.

3. Beta-blocanţii posedă proprietăţi care intervin în tratamentul ischemiei miocardice, corectând prejudiciile produse de hipoxie sau prevenind alte deteriorări locale, efectele hemodinamice beta 1 stimulatoare sunt antagonizate, ca spre exemplu, rata de scădere a presiunii sangvine duce la scăderea ratei contractilităţii ventriculare, iar tensiunea peretelui ventricular creşte datorită măririi de volum a ventriculului. Efectul major este însă acela de scădere a cererii de oxigen cu 20-30% şi a contracţiei din zona ischemiată care se îmbunătăţeşte.

Beta-blocanţii scad concentraţia de acizi graşi liberi ceea ce duce la îmbunătăţirea utilizării carbo-hidraţilor în metabolismul miocardic, iar creşterea de oxigen este scăzută în concordanţă cu aceasta. Creşte concentraţia de ATP în zonele ischemice alături de scăderea pH-ului şi de creşterea presiunii bioxidului de carbon în zonele ischemiate care sunt contractate de beta-blocanţi.[2]

Beta-blocanţii scad grosimea plachetelor sangvine şi intervine în procesele trombotice.

Beta-blocanţii previn sau ameliorează tulburările de ritm care şi ele cresc cererea de oxigen miocardic, fibrilaţia ventriculară este frecvent întâlnită la beta-blocante fără ISA, iar intervalul Q-Tc de repaus este scurtat.

Majoritatea episoadelor de depresie a segmentului S-T în timp de 24h sunt însoţite de durere. Evenimentele ischemice silenţioase sunt adesea nedistinctive hemodinamic faţă de evenimentele miocardice. Astfel de episoade pot fi precedate de creşterea frecvenţei cardiace, iar beta-blocanţii sunt eficienţi în inducerea acestor episoade.

De remarcat că frecvenţa episoadelor de depresie a segmentului S-T este mai mare dimineaţa coincizând cu vârful incidenţei infarctelor miocardice iar beta-blocantele pot înlătura acest fenomen.[3]Tratamentul infarctului acut cu beta-blocante; Studii clinice

În timpul fazei acute a infarctului sunt indicate medicamentele beta-blocante în administrarea orală la toţi bolnavii fără cantraindicaţii. Administrarea i.v. trebuie luată în considerare la bolnavii cu durere ischemică rezistentă la opiacee, ischemie recidivantă pentru controlul tensiunii arteriale concomitente, tahicardiei şi aritmiilor.

Substanţele beta-blocante limitează mărimea infarctului miocardic, reduce aritmiile ameninţătoare de viaţă, uşurează durerea şi reduc decesele inclusiv moartea subită de origine cardiacă.

Două studii mari au fost relevante în orientarea utilizării beta-blocantelor în primele ore de la debutul infarctului miocardic. În primul dintre ele intitulat “Primul studiu internaţional asupra vieţuirii infarctului”

(ISIS-1), pacienţii aflaţi în primele 12 ore în evoluţie de la debut au fost randomizaţi pentru primirea de Atenolol i.v., urmat de administrare orală timp de 7 zile, sau tratament convenţional, iar rezultatele au arătat o reducere semnificativă a mortalităţii după 7 zile, respectiv de 3,7% faţă de 4,7%, ceea ce echivalează cu şase vieţi salvate raportate la 1000 de bolnavi trataţi. Beneficiul s-a datorat în primul rând limitării numărului de rupturi a peretelui cardiac în zonele de necroză, faţă de ce a fost evidenţiat după o zi, o lună, un an de tratament. [4]

În cel de-al doilea studiu intitulat” Metoprololul în infarctul miocardic” (MIAMI), Metoprololul administrat i.v. urmat de administrare orală nu a redus semnificativ mortalitatea după 15 zile, comparativ cu placebo (4,3% faţă de 4,9%).

O metanaliză a 28 de studii efectuate cu beta-blocanţii administraţi i.v. a evidenţiat o reducere semnificativă a mortalităţii pe termen scurt de la 4,3% la 3,7%, ceea ce evidenţiază salvarea a 7 vieţi raportat la 1000 de bolnavi trataţi. [5]

Alte două studii randomizate de tratament cu beta-blocante i.v. efectuate după introducerea utilizării pe scară largă a reperfuziei miocardice în infarctul miocardic au evidenţiat rezultate asemănătoare. În al doilea din ele „Tromboliza în infarctul miocardic” (TIMI 2) pacienţii trombolizaţi au fost randomizaţi pentru a primi Metoprolol iniţial i.v., apoi pe cale orală, comparativ cu administrare orală după ziua a şasea.

Reinfarctizarea şi ischemia recidivantă au fost mai puţin frecvente în grupul cu tratament beta-blocant aplicat timpuriu, iar atunci când tratamentul a fost aplicat în timpul primelor două ore de la debutul simptomelor s-a înregistrat o reducere a punctului final compozit al decesului sau al reinfarctizării.

Datele din ”Registrul National al SUA al infarctului miocardic 2” au aratat ca administrarea imediată a beta-blocanţilor la pacienţii cu infarct miocardic acut trataţi cu ”t-PA” (activatorul tisular al plasminogenului –Alteplaza). În asociere cu Heparina la un număr mare de bolnavi cu infarct miocardic acut a arătat o proporţie de recanalizare a coronarelor obstruate trombotic de 75% la interval de 90 de minute de la începutul tratamentului faţă de 53% pentru streptokinază, 85% după 24-48h şi de 81% după 1-3 săptămâni (75% pentru streptokinază) .

Date noi ne previn din studiile PAMI (angioplastia primară în AMI), Stent-PAMI, AeR PAMI şi CADILLAC, care par să demonstreze o reducere a mortalităţii când beta-blocantele sunt folosite înaintea intervenţiilor percutanate primare.

Într-un studiu similar Gold (1976) administrat i.v. Propanolol (3-10mg), durerea a fost redusă semnificativ sau chiar eliminată la 9-12 pacienţi. Mecanismul scăderii şi eliminării durerii de către beta-blocante este diferit de cel al analgezicelor opiacee. Scăderea durerii după administrarea de beta-blocanţi i.v. este asociată cu scăderea presiunii intracardiace, sugerând că implicit scade şi nevoia de oxigen miocardic.

O metanaliză efectuată pe 82 de studii

AMT, vol II, nr. 3, 2009, pag. 57

ASPECTE CLINICE

randomizate din care trei au fost urmărite pe termen lung, a furnizat dovezi clare în favoarea utilizării pe termen lung a beta-blocanţilor pentru reducerea mortalităţii şi morbidităţii după infarctul miocardic acut, chiar dacă au fost administrate simultan Aspirină, fibrinolitice sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei 2.

S-a observat o reducere de 1,2 decese la 100 de pacienţi trataţi cu beta-blocante, după infarct miocardic. În mod similar s-a obţinut şi reducerea reinfarctizării cu 0,9 evenimente la 100 de pacienţi trataţi, echivalentul necesităţii tratării a 107 pacienţi timp de un an pentru a evita o reinfarctizare fatală.

În studiul ”The Beta-blocker Heart Atack Trial” (BHAT) pacienţii randomizaţi la 5-12 de zile după infarctul miocardic acut, pentru a li se administra un beta-blocant, în speţă Propanololul şi respectiv placebo, au fost urmăriţi în doi ani. După această perioadă mortalitatea a fost redusă cu 25%, respectiv 7% faţă de 9,5%, ceea ce reprezintă 25 de vieţi salvate pe 1000 de bolnavi trataţi. [5]

Un alt studiu ”Trialul norvegian” în care pacienţii au fost desemnaţi la întâmplare după 7-28 de zile de la infarctul miocardic acut pentru a primi Timololul sau placebo; ca rezultat mortalitatea a fost redusă de la 9,8% la 7,2% respectiv 26 de bolnavi pe 1000 de trataţi a scăzut mortalitatea după 25 de luni.

Un alt studiu a lui Boissel şi colaboratorii săi – Acebutalol et Prevention Secondarie de L’ infartus (PSI), a cuprins pacienţii cu risc mare la 2-22 zile de la infarctul miocardic acut. După aplicarea tratamentului cu Acebutalol a obţinut o scădere a mortalităţii cu 48% .

În studiul CAPRICORN – (The Carvedilol Post Infarct Suvival Control in Left Ventricular Dysfunction) care a inclus pacienţi de la 2 la 21 de zile de la infarctul miocardic acut, cu fracţie de ejecţie ventriculară stângă redusă şi la care li s-a administrat inhibitori de enzimă de conversie ai angiotensinei 2, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul cu Carvedilol decât în cel cu placebo, respectiv 12% decese la Carvedilol şi 15% decese la placebo. Scăderea semnificativă a mortalităţii în cazul insuficienţei cardiace observate la folosirea beta-blocanţilor şi rezultatele studiului CAPRICORN susţin şi mai mult folosirea acestor substanţe la pacienţii cu risc mare şi funcţie ventriculară afectată sau insuficientă după infarct şi demonstrează că beneficiile beta-blocanţilor sunt observate şi la pacienţii cărora li s-a administrat tratament conform metodelor curente impuse de stadiul clinic, inclusiv tratamentul de reperfuzie şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei 2.[6] Cu toate că beneficiul tratamentului beta-blocant se constată la toţi pacienţii după infarct miocardic acut dar şi alte boli vasculare pe termen lung, cel mai mare beneficiu este la pacienţii cu risc mare, precum sunt cei care au avut infarct întins, sau al peretelui anterior şi este discutată oportunitatea tratamentului la cei cu risc scăzut, precum pacienţii tineri, cei revascularizaţi, fără infarct al peretelui anterior, ischemia reziduală, aritmii ventriculare şi funcţie ventriculară normală, deoarece prognosticul pe termen lung este favorabil, pacienţii cu boală cardiacă ischemică

cronică stabilă şi cei cu ateroscleroză (placă carotidiană) ar putea beneficia de pe urma unui tratament combinat cu statine şi beta-blocanţi.

Tabelul nr. 1. Ghidul de utilizare a beta-blocanţilor în infarctul miocardic – Com. Eur. Card. 2004

Substanţămedicamentoasă

Doza pe doză intravenos

Doza de întreţinere

Atenolol 5 + 5 mg oral :50-100 mg pe zi

Esmolol 0.5 mg⁄kg în 1- 5 minute

0.05-0.3 mg⁄kg⁄minut i.v.

Labetalol 20 mg în 2 minute 2-10 mg i.v.

Metoprolol

2,5 mg i.v. bolus până la

2 minute, în 2-3 rânduri câte

o doză

oral 25-100 mg pe 12 ore

Propanolol 0.15 mg⁄kg0.10-0.20

mg⁄kg⁄min oral 80-240 mg⁄zi

BIBLIOGRAFIE1. Chatrath R et. al. Beta-blocker therapy failures in

samptomatic probands with 2004 genotyped long QT syndrome. Rediatr Cardiol 2004;25(5):459-65.

2. Baker J. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the humanbetai, beta2 and betas adrenoceptors. Br J Pharmacol 2005;144(3):317-22.

3. Gherasim L. Progrese în cardiologie, Ed. Infomedia Bucureşti, 2002:243-310.

4. Belleyer N et al. Effects of Carvedilol on left ventriculary remodelling in chronic 2003 stable heart failure a cardiovascular magnetic resonance study. Heart 2004;90:760-764.

5. Mohamed A et. al. Effects of Nebivolol, Atenolol and Propranolol on Aiway beta-1991 Adrenergic Responsiveness in Normal Subjects. Drug investigation 3 (supp) 1991;196-198.

6. Michael Kindermann Carvedilol but not Metroprolol reduces beta-Adrenergic M.D. 2004 Responsiveness After complete Elimination From in VivoCirculation 2004:109;3182-3190 157.Mickley H. 2004 Incidence and treatment” of sexual dysfunction in heart disease. Ugeskr Leager 2002;164:(41):4760-4.

AMT, vol II, nr. 3, 2009, pag. 58