12. Stroke adalah penyebab utama kecacatan di seluruh dunia, penyebab paling umum kedua

demensia dan penyebab utama kematian ketiga. Stroke memiliki implikasi klinis, sosial, dan

ekonomi yang sangat besar dan menuntut upaya yang signifikan dari saintis dan dokter dalam

upaya untuk memahami mekanisme yang mendasari patogenesis, dan dengan demikian

mengadopsi langkah-langkah pencegahan yang sesuai dan terapi yang optimal. [2].

12. Stroke adalah penyakit neurologis yang serius, dan merupakan penyebab utama kematian dan

kecacatan di seluruh dunia. Patofisiologi stroke kompleks, dan melibatkan mekanisme

excitotoxicity, jalur inflamasi, kerusakan oksidatif, ketidakseimbangan ion, apoptosis,

angiogenesis dan perlindungan saraf. Hasil akhir dari kaskade iskemik diprakarsai oleh stroke

akut adalah kematian neuronal bersama dengan hilangnya fungsi saraf secara ireversibel.

12. Stroke iskemik dapat bermanifestasi dalam bentuk stroke trombotik (pembuluh darah besar

dan jenis pembuluh darah kecil); stroke emboli (dengan/tanpa faktor jantung dan/atau faktor

arteri yang diketahui); hipoperfusi sistemik (Watershed or Border Zone stroke); atau trombosis

vena. Terlepas dari apapun penyebabnya, terganggunya pasokan pembuluh darah ke otak

merupakan cara utama pada sebagian besar (85-90%) kejadian stroke akut. Cadangan pernapasan

yang rendah dan ketergantungan mutlak pada metabolisme aerob membuat jaringan otak sangat

rentan terhadap efek dari iskemia. Sebuah spektrum keparahan umumnya dapat diamati pada

wilayah otak yang terkena dampak, karena adanya sirkulasi kolateral. Dengan demikian, bagian

dari parenkim otak (inti) mengalami kematian langsung, sementara yang lain hanya dapat

sebagian terluka dan memiliki potensi untuk pulih kembali (penumbra).

Iskemia menyebabkan kerusakan otak dengan mengaktifkan cascade iskemik, yang berkembang

menjadi deplesi lokal oksigen atau glukosa, menyebabkan kegagalan produksi senyawa fosfat

berenergi tinggi, seperti adenosin trifosfat (ATP). Hal ini berpengaruh merugikan terhadap

proses tergantung energi yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel jaringan, yang pada

akhirnya akan berakhir pada cedera selular dan kematian. Tingkat kerusakan biasanya tergantung

pada durasi, tingkat keparahan, dan lokasi iskemia. Neuron, karena perannya dalam transmisi

impuls, membutuhkan pasokan konstan glukosa dan oksigen, dalam rangka mempertahankan

gradien ionik pada membran, dan yang paling rentan terhadap perubahan hipoksia. Berbagai

mekanisme yang terlibat dalam jaringan cedera / pelindung saraf adalah:

Penipisan penyimpanan energi sel karena kegagalan mitokondria: Hal ini menyebabkan

deplesi energi lebih lanjut dan dapat memicu kematian sel akibat apoptosis. Iskemia juga

menyebabkan hilangnya kalium dan ATP, yang berperan penting untuk pertukaran

energi. Telah diteliti bahwa kegagalan energi tidak menyebabkan kematian sel secara

langsung, tapi 5-10 menit oklusi dapat menyebabkan cedera otak ireversibel.

Hilangnya fungsi pompa ion membran dan efek yang merusak: Iskemia, menyebabkan

pasokan energi tidak memadai pada tingkat sel, menyebabkan kerusakan gradien ion,

yang menyebabkan hilangnya kalium dalam pertukaran ion natrium, klorida, dan

kalsium. Hal ini disertai dengan aliran air, sehingga terjadi pembengkakan cepat neuron

dan glia (edema sitotoksik).

Andre9 excitotoxicity mengacu pada urutan kejadian yang disebabkan oleh

akumulasi yang berlebihan dari perangsangan asam amino, yang mengarah ke

peningkatan toksik kalsium intraseluler [7]. Sebagai messenger kedua, Ca2 +

mengaktifkan beberapa jalur sinyal, yang akhirnya mengarah ke nekrosis atau apoptosis.

Segera setelah pengurangan atau penghentian aliran darah otak, Na + -K + -ATP enzim

tergantung energi dihambat karena berkurangnya produksi ATP, sehingga terjadi

turbulensi dari berbagai ion, termasuk Na +, Cl-, Ca2 +. Ion-ion ini juga dapat terganggu

oleh stimulasi berlebihan dari 1-amino-3- 5 hidroksi-metil-4-isoxazole asam propionat

(AMPA), kainate dan asam N-metil-d-aspartat (NMDA) -type reseptor glutamat, yang

mana merupakan reseptor glutamat, sebuah neurotransmitter rangsang utama dalam otak.

Kemudian sel-sel tersebut menjadi terdepolarisasi, yang pada gilirannya menyebabkan

lebih banyak masuknya Ca2+ dan pengeluaran glutamat lebih banyak. Banyaknya

berbagai ion yang masuk dapat mengakibatkan pembengkakan akut sel dan sebagai

tambahan, Ca2+ memicu serangkaian peristiwa yang diperantarai oleh Ca2+-dependent

enemy dan akhirnya menyebabkan kematian sel.

Andre9 Produksi oksigen radikal bebas dan spesies oksigen reaktif lainnya (ROS). "Stres

oksidatif" pertama kali dikemukakan oleh Profesor Sohal pada tahun 1990. Hal ini terjadi

ketika terdapat ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan kapasitas

pengambilan endogen antioksidan seluler. Banyak bukti menunjukkan bahwa molekul

oksigen dan nitrogen reaktif terkait erat dengan cedera jaringan selama stroke iskemik

akut. Radikal bebas termasuk anion superoksida (O2-), radikal hidroksil (OH•), hidrogen

peroksida (H2O2), oksida nitrat (NO) dan seterusnya. O2- dihasilkan paling awal,

sedangkan OH• adalah yang paling beracun.

Selama stroke iskemik, superoksida anion terutama dihasilkan radikal melalui

beberapa cara, termasuk proses transpor elektron mitokondria, system xantin oksidase

(XO) yang diduga menjadi sumber utama untuk generasi oksigen radikal bebas pada

iskemia dan reperfusi, dan metabolisme asam arakidonat (AA) melalui jalur

siklooksigenase (COX). H2O2 terbentuk dari anion superoksida dan merupakan sumber

OH•. NO dihasilkan dari L-arginin oleh Sintase oksida nitrat (NOS) yang mana

merupakan Ca2+ -dependent. NO tinggal sangat singkat dan dapat bereaksi dengan anion

superoksida untuk menghasilkan peroxynitrite (ONOO-), spesies oksigen yang sangat

beracun lainnya. Di sisi lain, antioksidan seperti superoksida dismutase (SOD),

glutathione peroxidase (GPX), dan katalase (CAT) menurunkan anion superoksida

menjadi H2O2, dengan tambahan mentransfer H2O2 menjadi H2O.

Meskipun terdapat pertahanan ini, otak rentan terhadap stres oksidatif yang

dihasilkan dari iskemia dan reperfusi. Stres oksidatif adalah cedera yang signifikan

selama iskemia serebral, radikal bebas dapat menyerang DNA, protein dan lipid,

meningkatkan Ca2+, mengganggu integritas mitokondria sehingga mengeluarkan

sitokrom C untuk memicu apoptosis, menyebabkan berbagai tingkat kerusakan,dan pada

akhirnya mengakibatkan kematian sel.

Andre2 Peningkatan kadar ROS adalah penyebab utama dari cedera jaringan

setelah iskemia serebral, di mana ada kelebihan produksi ROS, inaktivasi enzim

antioksidan, dan konsumsi antioksidan, sehingga mekanisme pertahanan alami gagal

melindungi neuron dari kerusakan oksidatif. ROS dapat menyebabkan kerusakan jaringan

setelah stroke terjadi, baik secara langsung melalui partisipasi dalam penghancuran

protein seluler, lipid, dan DNA, atau tidak langsung dengan mengganggu sinyal sel

normal dan regulasi gen. Interaksi ROS dengan komponen jaringan lainnya menghasilkan

berbagai radikal lainnya. Hal ini bereaksi dengan dan merusak sejumlah elemen seluler

dan ekstraseluler, yang mana endotel vaskularnya sangat penting.

Andre9 Apoptosis: Terdapat dua bentuk kematian sel, yaitu nekrosis dan apoptosis.

Berbeda dengan nekrosis yang menyebabkan kematian sel di inti iskemik, apoptosis

(kematian sel terprogram) terjadi di neuron perifer. Pada cedera iskemik, banyak sel-sel

otak mengalami apoptosis, yang mana berbeda dengan nekrosis, adalah proses yang

relatif teratur yang memungkinkan sel-sel mati dengan kerusakan minimal dan gangguan

terhadap sel tetangga. Dengan cara ini, terjadi sedikit peradangan atau pelepasan bahan

genetik dan mereka berpotensi dipulihkan untuk beberapa waktu setelah timbulnya

stroke. Mekanisme dependent-caspase penting untuk aktivasi apoptosis. Hal ini termasuk

jalur intrinsik, diprakarsai oleh pelepasan sitokrom C dari mitokondria dan

mengakibatkan mengaktifkan caspase-3; dan jalur ekstrinsik, dipicu oleh aktivasi

reseptor kematian permukaan sel (surface death receptors) dan akibatnya mengaktifkan

caspase-8. Selain itu, mekanisme independent-caspase juga memainkan peran penting

penting dalam apoptosis melalui jalur PARP / AIF. Hal ini merupakan program yang

kompleks yang memperoleh banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir.

Andre9 Inflammation: Beberapa jenis sel berkontribusi pada peradangan post-iskemik,

termasuk sel endotel, astrosit, mikroglia dan neuron. Elemen-elemen kunci dalam reaksi

peradangan melibatkan molekul sinyal, sel-sel inflamasi, molekul adhesi dan regulator

transkripsi.

Peningkatan jumlah Ca2 +, oksigen radikal bebas, dan iskemia sendiri dapat

mengaktifkan astrosit dan mikroglia untuk memproduksi sitokin proinflamasi seperti

interleukin-1 (1L-1), tumor necrosis factor-1 (TNF-α) dan interleukin-1β (1L-1β), serta

faktor-faktor saraf, seperti erythropoietin, TGFb1, dan metallothionein-2. Sebagian

sitokin ini dapat menginduksi produksi beberapa molekul adhesi seperti selectins

(Pselectin, E-selektin), imunoglobulin superfamily (adhesi antar-molekul 1, vaskular

adhesi endotel molekul-1) dan integrin. Sementara itu, interleukin-8 (1L-8), monosit

kimia protein adhesi-1 (MCP-1) dan kemokin lainnya memainkan peran penting dalam

migrasi sel inflamasi. Dengan bantuan matriks metalloproteinase (MMP), matriks

ekstraselular dipecah, dan sel-sel inflamasi menyusup ke parenkim otak. 4-6 jam setelah

onset iskemia, leukosit mencapai penumbra. Neutrofil dianggap subtipe leukosit pertama

yang terlibat dalam peradangan [17].

Andre9 Blood-Brain-Barrier (BBB): gangguan BBB pada stroke iskemik akut bervariasi

dari 15 hingga 66%. Radikal-reaktif-bebas dan peradangan merupakan alasan utama yang

berkontribusi terhadap kerusakan dari BBB di iskemia akut dan cedera reperfusi. Seperti

protease penting dalam jaringan otak, MMP dan protease serine penting dalam

pemecahan matriks ekstraselular di sekitar pembuluh darah otak dan neuron, dan

tindakan mereka menyebabkan kehancuran BBB, edema otak, perdarahan, dan kematian

sel. Jadi, MMPs dianggap faktor langsung yang mengarah pada kerusakan BBB. Pada

stroke iskemik, selain reaksi pro-inflamasi, radikal bebas bisa juga mempengaruhi

kegiatan MMPs baik secara langsung maupun tidak langsung. Kerusakan BBB

dilaporkan bifasic pada stroke iskemik. 2 jam setelah timbulnya iskemia, BBB mendapat

pembukaan sementara, yang mungkin merupakan hasil dari stres oksidatif yang memicu

aktivasi MMP-9 dan MMP-2. Pembukaan awal ini diikuti hingga 1 sampai 2 hari

kemudian, menjadi lebih parah dan lebih rumit dan berlangsung selama beberapa hari.

1. Pada iskemia serebral, banyak bukti mendukung peran apoptosis (Savitz dan Rosenbaum,

1998), yang mungkin merupakan jalur umum yang dipicu oleh berbagai peristiwa. Berbeda

dengan nekrosis, apoptosis adalah proses aktif yang membutuhkan gen promosi ekspresi

kematian untuk memulai program autodestruction seluler. Pada iskemia fokal, nekrosis terjadi

dalam inti infark, sedangkan degenerasi sel yang mengelilingi inti dalam penumbra memiliki

beberapa fitur apoptosis. Pada iskemia global, kematian sel yang tertunda yang terjadi beberapa

hari setelahnya juga memiliki banyak fitur apoptosis.

1. Respon inflamasi setelah iskemia juga berkontribusi terhadap kerusakan saraf, dimediasi

sebagian oleh cedera radikal bebas. Selain itu, generasi radikal bebas dapat mengaktifkan jalur

stres sel dan meningkatkan ekspresi sitokin proinflamasi dan apoptosis. Sitokin inflamasi, tumor

necrosis factor (TNF) dan interleukin-1 (IL-1) meningkat pada model iskemia fokal.

Pretreatment dengan TNF atau IL-1 memperburuk cedera iskemik fokal dan defisit neurologis,

sedangkan memblokir TNF endogen atau IL-1 setelah iskemia fokal mengurangi kerusakan

saraf. Salah satu intervensi terapeutik berpotensi efektif pada stroke bisa mengganggu apoptosis

dan proinflamasi sitokin, sehingga berdampak pada cedera otak dan peradangan.

2. Hasil studi eksperimental menunjukkan bahwa obat beta bloker jenis lama (propranolol) dan

obat terbaru (carvedilol) dapat memberikan efek neuroprotektif terhadap glutamate-induced-cell-

death dan melawan fokus iskemia serebral dengan menghambat apoptosis dan meringankan

reaksi inflamasi [3-7].

BETA BLOKER DAN CARVEDILOL

3. Beta-blocker telah lama digunakan sebagai obat lini pertama untuk mengobati hipertensi dan

juga telah digunakan sebagai obat acuan dalam uji coba terkontrol acak (RCT), dibandingkan

dengan agen lainnya, untuk mengobati hipertensi. Andre3. Obat antagonis beta adrenergic atau

beta-blocker ntara lain yaitu acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bucindolol,

bufuralol, bupranolol, butoxamine, carteolol, carvedilol, celiprolol, epanolol, esmolol, labetalol,

metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, sotalol, dan timolol.

Farmakologi Klinik

Meskipun lebih dari 100 beta-blocker telah dikembangkan, hanya sekitar 30 yang tersedia untuk

penggunaan klinis. Beta bloker yang larut dalam air (atenolol, nadolol) cenderung memiliki

waktu paruh yang lebih panjang dan dieliminasi melalui ginjal. Beta bloker larut lemak

(metoprolol, propranolol) dimetabolisme terutama di hati dan memiliki waktu paruh lebih

pendek. Sebagian besar obat golongan inidapat diserap dengan baik setelah pemberian oral.

waktu paruh beta-blocker melebihi waktu paruh plasma. (Misalnya propranolol, dosis dua kali

sehari meskipun waktu paruh plasma 3 jam). Jelas, semakin tinggi dosis, semakin lama efek

biologisnya. Senyawa dengan waktu aksi lebih panjang lebih disukai untuk angina dan hipertensi

(Metoprolol XL, atenolol, nadolol, sotalol, Inderal LA). Esmolol (I/V) memiliki waktu paruh

terpendek (10 menit). Tiga jenis Beta-reseptor (β1, β2, β3) yang bervariasi didistribusikan di

jaringan-jaringan. Reseptor β1 terutama berlokasi di jantung sementara reseptor β2 ditemukan di

otot polos pembuluh darah dan bronkial. Reseptor β3 terletak di adiposit dan jantung.

andre6. Terapi Beta-blocker tidak mengurangi risiko pneumonia pasca stroke, tetapi secara

signifikan mengurangi risiko infeksi saluran kemih. Mekanisme kekebalan tubuh yang berbeda

yang mendasari kedua penyakit ini mungkin menjelaskan temuan ini yang perlu dikonfirmasi

dalam studi di masa depan.

Andre6. Studi eksperimen terbaru menunjukkan interaksi aktif antara sistem saraf pusat dan

sistem kekebalan tubuh perifer, yang dapat mengakibatkan imunosupresi dan meningkatkan

kerentanan untuk infeksi sistemik setelah stroke. Efek ini dianggap sebagai respon kompensasi

untuk melindungi otak pasca-iskemik dari respon inflamasi berlebihan dan merusak, yang

disebabkan oleh infiltrasi sel-sel kekebalan di daerah otak yang iskemik dengan stres oksidatif,

microglia, dan melengkapi aktivasi dan kerusakan BBB.

Andre6. Salah satu mekanisme imunosupresif setelah stroke adalah aktivasi sistem saraf

simpatik, yang mengakibatkan induksi sel imun anti-inflamasi. Hiperaktivitas sistem saraf

simpatis dalam hal ini terutama disebabkan oleh lesi korteks medial anterior dan korteks insular

[14, 15].

Andre8. Carvedilol, non-selektif beta-blocker dengan sifat alphablocker yang saat ini digunakan

untuk mengobati hipertensi, gagal jantung dan penyakit arteri koroner, selain memiliki sifat

kardioprotektif dan vasculoprotectivenya, juga efek antioksidan. Sifat antioksidan dari

carvedilol, dan hubungannya dengan fosforilasi oksidatif mitokondria, homeostasis kalsium dan

produksi energi, membuat obat menjadi beta-blocker yang unik, memperkuat keuntungan

penggunaannya dalam patologi jantung berhubungan dengan peningkatan stres oksidatif seluler.

Carvedilol diserap oeh subkutan secara langsung setelah iskemia transien otak depan dilindungi

oleh populasi neuron di daerah hipokampus CA1 di area gerbil (Strosznajder et al., 2005). Jadi

carvedilol juga menimbulkan harapan yang tinggi dalam terapi iskemia.

Andre8. Carvedilol merupakan non-selective beta-bloker dengan alphabloker, saat ini digunakan untuk terapi hipertensi, gagal jantung, dan penyakit arteri coroner, selain itu juga memiliki efek kardioprotektif, vaskuloprotektif, juga antioksidan. Sifat antioksidan dari carvedilol dan hubungannya dengan fosforilasi oksidatif mitokondria, homeostasis kalsium dan produksi energi, membuat kerja beta-bloker yang unik, memperkuat penggunaan untuk mengobati kelainan jantung yang berhubungan dengan stres oksidatif seluler. Carvediol diberikan secara subkutan langsung pada iskemik otak depan yang dilindungi oleh banyak neuron hippocampal CA1 di gerbil. Jadi carvedilol juga memiliki efek yang tinggi pada terapi iskemik.

Andre8. Carvedilol adalah agen antihipertensi dengan beberapa tindakan dengan potensi untuk

perlindungan kardiovaskular terhadap tekanan darah tinggi. Carvedilol memiliki alpha1- dan

memblokir aksi beta-adrenergik reseptor, memblokir aksi calcium channel, efek penekanan pada

nekrosis jantung, dan aktivitas saraf pada model binatang dari iskemia dan infark otak (Ruffolo

et al., 1990, Rabasseda tahun 1998, Strosznajder et al., 2005 ). Carvedilol memiliki aktivitas

saraf tambahan sebagai modulator kanal Na+ dan inhibitor pengeluaran glutamat (Lysko et al.,

1994). Baru-baru ini, carvedilol ditemukan dapat menghambat transisi permeabilitas

mitokondria, pembengkakan mitokondria, oksidasi gugus thiol, dan untuk melindungi

mitokondria terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh xantin oksidase/hipoksantin

sistem pro-oksidan (Oliviera et al., 2004 Oliviera et al. 2005 , Carreira et al., 2006). Pemberian

carvedilol jangka lama mengakibatkan peningkatan retensi memori (dievaluasi dalam Morris

water maze task paradigms) dan untuk meredam kerusakan oksidatif pada model tikus demensia

yang diinduksi dengan streptozotocin (Prakash & Kumar, 2009). Carvedilol mungkin memiliki

potensi dalam pengobatan penyakit neurodegenerative.

Andre8. Carvedilol, (±) -1- (¬ karbazol-4-yloxy) -3 - [[2- (omethoxyphenoxy) etil] amino] -2-

propanol diperoleh dari La Roche (Mannheim, Jerman). Larutan stok dari carvedilol konsentrasi

1 mmol/L disiapkan dengan pelarutan asam anggur dan air suling, dipanaskan hingga 37 ° C dan

disonikasi tiga kali selama 5 menit.

4. Carvedilol adalah generasi ketiga, β-blocker noncardioselective vasodilatasi yang tidak

memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsic (ISA). Selain efek β-blocking, carvedilol memiliki

efek mengeblok pada reseptor-α1 pembuluh darah, antioksidan, dan sifat antagonis kalsium

(Opie dan Yusuf 2005). Model eksperimental menunjukkan bahwa carvedilol mengeblok

reseptor adrenergik α1-, β1-, dan β2- (McTavish et al 1993) tanpa menunjukkan tingginya

tingkat aktivitas agonis terbalik. Kurangnya aktivitas agonis terbalik dan ISA mengurangi efek

samping dan membuatnya menjadi senyawa yang lebih baik ditoleransi daripada obat β-blocker

pendahulunya (Yoshikawa et al 1996).

6. Beberapa penulis (Savitz et al., 2000 dan Goyagi et al., 2006) melaporkan bahwa

dibandingkan dengan propranalol, carvedilol melindungi neuron setelah iskemia serebral fokal

transien pada tikus melalui pelestarian fungsi mitokondria. Carvedilol memiliki peran

antiapoptotic dan dapat menurunkan ekspresi gen sitokin inflamasi TNF-α dan IL-1β.

3. Dalam COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) studi, carvedilol meningkatkan

kelangsungan hidup dan pasien rawat inap kardiovaskular lebih dari beta-1 selektif beta-blocker

metoprolol tartrat. Carvedilol mengeblok baik beta 1 dan 2 reseptor, dan memiliki pengikatan

terhadap reseptor beta-1 yang lebih kuat dan lebih bertahan lama dibandingkan dengan

metoprolol, yang pada akhirnya menghasilkan aktivitas sympatho-inhibitory lebih besar

dibandingkan dengan metoprolol pada dosis yang digunakan dalam penelitian COMET.

Carvedilol juga mengeblok reseptor alpha 1-adrenergik dengan meningkatkan vasodilatasi

perifer dan ekskresi natrium ginjal, dan memiliki efek antioksidan dan antiendothelin. Efek

tambahan ini dapat menyebabkan peningkatan fungsi vaskular dan perlindungan pembuluh darah

relatif terhadap efek beta-1 blokade selektif saja.

Sebagaimana analisis sebelumnya juga telah menunjukkan bahwa carvedilol mengurangi

terjadinya kematian mendadak dan kematian akibat memburuknya gagal jantung, penurunan

kejadian iskemik mungkin berkontribusi untuk kelangsungan hidup pasien, selain mekanisme

lain termasuk perbaikan hemodinamik dan sifat antiaritmia dari carvedilol. Endotelium

pembuluh darah mengandung baik reseptor -beta 1 dan -2 serta alpha-1. Blokade ketiga reseptor

adrenergik oleh carvedilol memberikan efek vasodilatasi dependent-endotelium dibandingkan

denganbeta-blovkade lainnya. Baik dalam hewan maupun manusia, carvedilol, tapi tidak

metoprolol, menghasilkan vasodilatasi dan peningkatan fungsi endotel yang lebih baik. Dan juga,

antioksidan dan sifat antiapoptotic dari carvedilol mungkin memainkan peran dalam

meningkatkan radikal yang diinduksi disfungsi endotel, mengurangi cedera miokard, dan

mengurangi ukuran infark setelah iskemia reperfusi, dan dapat mempengaruhi pembentukan

aterosklerosis.

TELAAH LITERATUR DARI ANDRE AYO KITA EDIT

Andre7. generasi radikal bebas menengahi bagian dari kerusakan saraf iskemik yang disebabkan

oleh rangsang asam amino glutamat. Carvedilol, agen antihipertensi dengan multiple aksi, telah

terbukti mengikat radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid pada jantung babi dan otak

tikus. Carvedilol memberikan efek pelindung saraf pada model kerusakan saraf baik in vitro

maupun in vivo, di mana radikal oksigen cenderung memainkan peran penting. Oleh karena itu,

carvedilol dapat mengurangi risiko iskemia serebral dan stroke berdasarkan dari kedua aksi

antihipertensi dan sifat antioksidannya. (Stroke 1992; 23: 1630-1636)

7. Carvedilol merupakan obat antihipertensi terbaru dengan multiple aksi yang baru-baru ini

diperkenalkan ke pasar Eropa. Perbandingan uji klinis dengan obat antihipertensi utama lainnya

menunjukkan bahwa terapi sehari sekali dengan carvedilol menunjukkan kontrol tekanan darah

yang efektif. Carvedilol merupakan kompetitif antagonis beta adrenoreseptor dan vasodilator,

dengan juga sebagai antagonis saluran kalsium pada konsentrasi yang lebih tinggi. Baru-baru ini

terdapat laporan bahwa carvedilol adalah inhibitor yang ampuh untuk peroksidasi lipid dalam

membrane ventrikel babi. Dalam sistem itu, carvedilol terbukti memiliki potensi yang sama

dengan antioksidan U74500A 21-aminosteroid tapi jauh lebih baik daripada semua beta blockers.

Tergantung dosis yang diberikan, Carvedilol dapat menghambat pengeluaran superoksida dari

neutrofil manusia, mengikat radikal superoksida, dan menghambat peroksidasi lipid dalam otak

tikus yang terkena radikal bebas. Selain itu, carvedilol juga efektif dalam penyelamatan miokard

setelah iskemia yang disebabkan oleh ligasi sementara atau permanen dari arteri koroner pada

beberapa spesies. Iskemia serebral dan cedera juga diketahui disertai dengan peroksidasi lipid

berikut juga dengan pembentukan radikal bebas oksigen dan antioksidan seperti "lazaroids"

merupakan penghambat peroksidasi lipid yang potensial, menurunkan kerusakan jaringan dan

meningkatkan penyelamatan neuronal. Demikian pula, radikal bebas superoxide dismutase saat

ini sedang dipelajari dalam uji klinis sebagai neuroprotektan pada cedera otak traumatis. Oleh

karena itu, dapat disimpulkan bahwa carvedilol akan memberikan perlindungan yang signifikan

bagi neuron yang terkena radikal bebas toksik.

Andre7. Carvedilol adalah senyawa antihipertensi yang unik karena tidak hanya sebagai

vasodilator dan receptor blocker beta adrenergik tetapi juga tampaknya menjadi antioksidan yang

berguna, secara cepat mencegah peroksidasi lipid pada membrane ventrikel babi dan otak tikus

homogen dengan potensi dua kali lipat lebih besar dari beta blocker lainnya. Selain itu,

tampaknya Carvediol juga menjadi pengikat radikal oksigen bebas, mengikat baik anion

superoxide yang terbentuk secara kimiawi maupun netrofil manusia. Dibandingkan dengan

antioksidan lazaroid U74500A, carvedilol hampir equipotent terhadap peroksidasi lipid dan jauh

lebih unggul sebagai pengikat radikal bebas. Carvedilol memediasi perlindungan neuron sel

granul cerebellar dari excitotoxicity glutamate. Hal ini mendukung argumen sebelumnya

mengenai peran Carvedilol untuk generasi radikal bebas pada kerusakan saraf yang diinduksi

oleh ischemia, di mana radikal bebas yang dihasilkan oleh agonis reseptor EAA akan

menyebabkan pengeluaran EAA lebih lanjut. Karena kondisi iskemik menyebabkan peningkatan

pengeluaran glutamat 20 kali lipat dari hipokampus dan diperlukan untuk glutamat excitotoxicity

dalam sel granula cerebellar, pelepasan radikal bebas dan neurotransmitter secara terus-menerus

kemungkinan akan berkontribusi terhadap kerusakan berkelanjutan selama stroke iskemik.

Dengan mengikat radikal bebas, carvedilol akan cenderung menurunkan pengeluaran EAA;

dengan mencegah toksisitas glutamat-induced seperti yang ditunjukkan di sini, radikal bebas

yang dihasilkan akan menjadi lebih sedikit.

Andre7. Karena carvedilol mencegah kematian neuronal dan menghambat peroksidasi lipid pada

membran sel granula cerebellar yang terkena radikal bebas, obat ini mungkin dapat terkumpul di

membran biologis. Konsentrasi plasma maksimal carvedilol pada manusia rata-rata 173/xg/1

(425 nM) setelah infus intravena 12,5 mg dan 66 jug/1 (162 nM) 1,2 jam setelah pemberian 50

mg peroral. Carvedilol adalah senyawa yang sangat lipofilik yang terikat ke jaringan secara

ekstensif/luas, mencapai volume distribusi tinggi 132. Selain itu, turunan terhidroksilasi dari

carvedilol meningkatkan aktivitas antioksidan 10 sampai 40 kali lipat dan telah ditemukan

sebagai metabolit pada manusia. Bukti lebih lanjut yang mendukung perlindungan penyerapan

membran berasal dari kemampuan neuron tumbuh/berkembang dengan carvedilol selama 24 jam

agar lebih dapat menahan kematian sel yang dimediasi oleh radikal bebas.

7. Hasil pelindung saraf yang dilaporkan di sini mendukung efektivitas carvedilol sebagai

scavenger radikal bebas yang efektif dan inhibitor dari peroksidasi lipid. Kami menyarankan

bahwa carvedilol mungkin tidak hanya meringankan hipertensi sebagai faktor risiko untuk

stroke, tetapi juga akan lebih mampu memberikan manfaat tambahan untuk pasien dengan

melindungi terhadap radikal bebas oksigen yang dihasilkan selama iskemia serebral dan stroke.

Farmakokinetik & farmakodinamik

4. Carvedilol cepat diserap setelah dosis oral, mencapai konsentrasi puncak dalam plasma dalam

waktu 1 sampai 2 jam. Penyerapan tertunda 1 sampai 2 jam ketika obat diberikan dengan

makanan. Waktu paruh carvedilol dalam plasma berkisar antara 7 sampai 10 jam di sebagian

subjek; dengan demikian, obat memerlukan dosis dua kali sehari. Dalam plasma, 98% obat

terikat pada protein plasma, terutama albumin. Carvedilol hampir secara eksklusif dimetabolisme

oleh hati dan metabolismenya dipengaruhi oleh polimorfisme genetik aktivitas sitokrom P-450.

Obat yang menghambat aktivitas sitokrom P-450, seperti quinidine, paroxetine, fluoxetine, dan

propafenone, juga dapat meningkatkan konsentrasi plasma carvedilol. Dengan demikian, pasien

yang memakai obat ini mungkin berisiko sangat tinggi hipotensi akibat berlebihan α-

adrenoreseptor blokade. Pengeluaran carvedilol dari tubuh tertunda pada pasien di atas 65 tahun.

Rata-rata, konsentrasi plasma carvedilol mereka 50% lebih tinggi dibandingkan pada pasien yang

lebih muda. Sekitar 60% dari metabolit ini disekresikan dengan empedu dan dikeluarkan dengan

tinja.

Kelebihan:

Andre7. dampak menguntungakan yang dimiliki oleh Carvedilol dibandingkan dengan BBS

mungkin sebagian dibentuk melalui efek carvedilol sebagai antioksidan dan vasodilator, yang

tidak dimiliki oleh beta bloker b1-selektif yang umumnya diresepkan (yaitu, atenolol,

metoprolol, dan bisoprolol).

Peningkatan terhadap penurunan curah jantung memungkinkan carvedilol untuk meningkatkan

sensitivitas insulin, sedangkan atenolol dan metoprolol memperburuk sensitivitas insulin. Dalam

studi COMET, carvedilol, dibandingkan dengan metoprolol, mengurangi risiko pengembangan

diabetes baru selama studi 5 tahun sebesar 22%. Berbeda dengan metoprolol dan atenolol,

carvedilol memiliki efek netral atau menguntungkan pada tingkat trigliserida dan high-density

lipoprotein cholesterol.

7. Carvedilol menurunkan tekanan darah terutama melalui vasodilatasi, sedangkan beta bloker

b1-selektif melakukannya dengan penurunan curah jantung (efek tak diinginkan pada pasien

dengan HF).