Impurezas en Productos de Interes Farmaceutico

Tema: Impurezas en Productos de Interés Farmacéutico

Garantía de Calidad de Medicamentos

Área Análisis de Medicamentos - FCByF-UNR

Preparado por la Dra. Patricia M. Castellano

~ Año 2014 ~

1-DEFINICIONES

No existe una definición precisa en la ciencia Farmacéutica sobreimpureza.

Se puede definir impureza como algo que está impuro.

Satinder Ahuja “Cualquier material que afecta la pureza del materialde interés”.

Desde el punto de vista del uso un principio activo estácomprometido en términos de pureza cuando contiene otra sustanciacuyas propiedades son superiores farmacológicamente otoxicológicamente.

Impureza (medicamento) “cualquier componente del medicamentoque no sea la entidad química definida como fármaco o excipiente”.

1-DEFINICIONES

CLORURO DE SODIO

USO CALIDAD PUREZA COSTO

Sal de roca (materia prima) Industrial 95,0% 1,0Sal de cocina (alimenticio) Puro 99,0% 2,5Cloruro de sodio (terapéutico) Farmacopeico 99,5% 20,0Cloruro de sodio (analítico) Pro-análisis 99,9% 96,0

2-TERMINOLOGÍA

2.1-Términos usados frecuentementeIntermediarios: Compuestos producidos durante la síntesis aislados ycaracterizados.Penúltimo intermediario: Último compuesto antes del productoprincipal, cuando el producto final es una sal no se debe considerar a labase o al ácido libre el penúltimo intermediario.Subproductos: Compuestos no esperados en la reacción, se puedeteorizar o no sobre los mismos.Transformación de productos: Pueden ser teóricos o no, similar alanterior pero se supone un mayor conocimiento de los mismos.Productos que interaccionan: La interacción puede ocurrir involucrandovarios químicos intencionalmente o no.Productos relacionados: Sugiere que la impureza es similar al principioactivo, puede tener similar estructura y actividad biológica.Productos de degradación: Compuestos producidos por descomposicióndel principio activo.

2-TERMINOLOGÍA

2.2-Terminología utilizada por las Farmacopeas

Las Farmacopeas reconocen que el concepto sobre pureza es untérmino dinámico susceptible de cambios e íntimamenterelacionado con el desarrollo de la química analítica.

La USP tiene distintas secciones donde se trata el tema de lasimpurezas

Impurezas en artículos oficialesImpurezas comunesImpurezas orgánicas volátiles

2.2-Terminología utilizada por las FarmacopeasUSP utiliza distintos términos para describir impurezas:Sustancias extrañas: Materiales introducidos por contaminación oadulteración y no como consecuencia de la síntesis o preparación.Impurezas tóxicas: Estas impurezas tienen un significado efectobiológico no deseable, requieren de ensayos específicos deidentificación y cuantificación.Sustancias concomitantes: Son características de muchas principiosactivos, no se consideran impurezas en el sentido farmacopeico.Impureza señal: Se distinguen de las impurezas ordinarias porquerequieren pruebas específicas de identificación y cuantificación.Incluyen impurezas relacionadas y productos de degradación.Impurezas ordinarias: Son inocuas y no tienen efectos indeseablesdesde el punto de vista de la actividad biológica.Impurezas orgánicas volátiles: Se refiere a solventes residualesprovenientes de la síntesis.

2-TERMINOLOGÍA

2-TERMINOLOGÍA

2.3-Impurezas quiralesCompuestos que tienen similar estructura química pero diferenteorientación espacial presentan un comportamiento diferente frentea la luz polarizada dando lugar a lo que se conoce como isómerosópticos. Los isómeros ópticos son considerados impurezasquirales por ejemplo el d-isómero de un compuesto puede tenerdiferente actividad farmacológica y toxicológica que el l-isómero.

2.4-Impurezas variasSustancias presentes en materiales de partida.Impurezas en excipientes.

3-REGULACIONES Y REQUERIMIENTOS

Existen razones morales, económicas y competitivas para controlar lasimpurezas en los medicamentos.Generalmente las farmacopeas de los distintos países dan las normas alrespecto a excepción de los Estados Unidos, donde la FDA (FederalFood, Drug and Cosmetic) es quien fija los requerimientos a través deIND (Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Drug) yNDA (New Drug Application).Como consecuencia que las regulaciones entre un país y otro puedendiferir se elaboraron guías ICH que contemplan el tema de la pureza delas drogas farmacéuticas.

Podemos clasificar las regulaciones en tres grandes grupos

Requerimientos FarmacopeicosRequerimientos IndustrialesGuías ICH


3.1-Requerimientos farmacopeicos

Uno de los objetivos primarios de USP es asegurar que en susmonografías se encuentren los requerimientos de identidad, potencia,calidad y pureza. Sin embargo, es imposible incluir en cadamonografía una prueba para cada impureza, contaminante oadulterante que pueda estar presente, incluyendo contaminaciónmicrobiológica.

Las siguiente pruebas para impurezas son incluidos en USP

Impurezas y Sustancias ExtrañasOtras impurezas


3.1-Requerimientos FarmacopeicosImpurezas y Sustancias ExtrañasSustancias extrañas: La presencia de sustancias extrañas que no sonreveladas por las pruebas de las monografías pueden ser determinadaspor métodos no oficiales.Impurezas tóxicas: Estas impurezas tienen un efecto no deseable,actividad biológica y requieren identificación y cuantificación individualpor pruebas específicas. Pueden provenir de la síntesis, preparación odegradación.Sustancias concomitantes: No son consideradas impurezas en el sentidofarmacopeico. Límites de contenidos, o rangos específicos o mezclasdefinidas son especificadas por USP. Dentro de esta categoría seencuentran isómeros ópticos y antibióticos que son mezcla.Impureza señal: Se distinguen de las impurezas ordinarias porquerequieren pruebas específicas para identificación y cuantificación.


3.1-Requerimientos FarmacopeicosImpurezas y Sustancias ExtrañasImpurezas ordinarias: Estas impurezas son consideradas inocuas.Pueden provenir de la síntesis, preparación o productos de degradación.Ensayos para sustancias relacionadas o pureza cromatográfica puedenusarse para su control. Un límite general del 2,0% se adopta cuando nohay otra especificación.Impurezas orgánicas volátiles: Se denominan de esta forma lossolventes residuales.

IMPUREZA ORGÁNICA VOLÁTIL LÍMITE (ppm)Acetonitrilo 50Benceno 1001,2-Dicloroetano 501,2-Dioxano 100Cloruro de metileno 500Piridina 100Tricloroetileno 100


3.1-Requerimientos Farmacopeicos

Otras Impurezas

La presencia de una impureza no identificada si supera el 0,1 % debeanalizarse.La suma de todas no debe exceder el 0,2 %.Las siguientes categorías son excluidas de Otras Impurezas: productos de fermentación, radiofarmacéuticos, derivados biológicos y biotecnológicos, péptidos y productos crudos de origen vegetal o animal.Impurezas tóxicas no deben ser listadas bajo otras impurezas,requieren de ensayos específicos dentro de la monografía.464 monografías contienen el ensayo de pureza cromatográfica con elpropósito de revisar lo que se denomina otras impurezas.


3.2-Requerimientos IndustrialesLa industria farmacéutica reconoce que es su responsabilidad asegurarque el producto disponible al público sea cuidadoso y eficaz.El cuidado y eficacia de un principio activo solo puede ser garantizadopor un estricto control de los productos de partida, manufactura yestudios clínicos y toxicológicos diseñados y ejecutados científicamente.Un estudio racional debe ser parte del trabajo. Es necesario conocer lasidentificables y las no identificables. Para establecer los límites se debeconsiderara)TOXICOLOGÍA DE LA IMPUREZAb)VÍA DE ADMINISTRACIÓNc)DOSIS DIARIA ADMINISTRADAd)EDAD DE LA POBLACIÓNe)FARMACOLOGÍA DE LA IMPUREZAf)ORIGEN DEL PRINCIPIO ACTIVO (sintético, natural, biotecnológico)g)DURACIÓN DE LA TERAPIAh)FACTIBILIDAD DE FABRICAR UN PRODUCTO DE GRAN CALIDAD A UNPRECIO RAZONABLE.


3.2-Requerimientos Industriales

Dos términos se usan en la industria para describir impurezas

Sustancias relacionadas: Sustancias estructuralmente relacionadas conel principio activo. Provienen de productos de degradación, procesosde manufactura o del almacenamiento, pueden ser identificadas o no.

Contaminantes del proceso: Incluyen reactivos, inorgánicas (metalespesados, cloruros, sulfatos, etc.), materiales de partida y solventes, loscuales pueden ser introducidos durante el proceso.


3.2-Requerimientos Industriales

IND (Investigational New Drug)En este etapa la naturaleza química de la sustancia ha sido definida y elproceso de manufactura se encuentra en un primer estadio (escalalaboratorio). No es necesario disponer de patrones de referencia y loslímites de impurezas se establecen de la siguiente manera:A-Límites son sobre el total de impurezasB-Se documentan los perfiles de purezaC-Los límites para solventes residuales se basan sobre la toxicología delos mismosD-Contaminantes inorgánicos son determinados por prueba límite demetales pesados o por residuo de ignición.E-Se establecen límites apropiados para impurezas tóxicasF-Si fuese necesario se controla pureza enantiomérica


3.2-Requerimientos IndustrialesNDA (New Drug Application)Durante esta etapa un material de referencia de pureza definida debeestar disponible, los métodos analíticos son validados, las impurezas yperfiles de degradación son conocidos y la pureza enantiomérica ha sidoevaluada.Como puntos más relevantes de este estudio podemos mencionar:a)La consistencia del perfil de pureza de la droga ha sido establecidab)Los límites propuestos en IND son revisados y ajustados sobre laexperiencia de fabricación y los datos toxicológicosc)Impurezas presentes en cantidades significativas son identificadas ylímites individuales son colocadosd)Los perfiles de pureza de los lotes para producción no deben diferirsignificativamente de los lotes de estudios clínicos y toxicológicose)Límites para solventes residualesf)Límites para contaminantes inorgánicos


3.3-Guías ICH

Contenido y calificación de impurezas en un nuevo principio activoobtenido por vía sintética.

Las impurezas se evalúan desde dos perspectivas

Química: Incluye clasificación, identificación, elaboración de registros,conjunto de especificaciones y discusión del método analítico aplicado.

Riesgo biológico: Calificación de impurezas.


3.3-Guías ICHQuímicaClasificación de impurezasLas clasifica en tres categorías

Impurezas OrgánicasImpurezas InorgánicasSolventes Residuales

Impurezas Orgánicas: pueden atribuirse al proceso de manufactura o laestabilidad del principio activo, son identificables o no, volátiles o novolátiles e incluyen materiales de partida, subproductos, intermediarios,productos de degradación y varios (reactivos, ligandos, catalizadores).Todas aquéllas mayores de 0,1 % deben ser identificadas a excepción delas tóxicas.


3.3-Guías ICH (Q3A y Q3B)QuímicaClasificación de impurezasImpurezas Inorgánicas: Generalmente son conocidas e identificadasincluyen: metales pesados, sales inorgánicas y otros materiales. Loslímites son basados en las Farmacopeas.Solventes residuales: Son líquidos orgánicos usados durante la síntesis.Son de toxicidad conocida y se agrupan en tres clases. Los de Clase oTipo I que son los que deben evitarse por ser muy tóxicos o serpeligrosos para el medio ambiente; los de Clase o Tipo II que puedenser utilizados limitando su concentración según lo especificado en cadacaso; los de Clase o Tipo III que se utilizan según las Buenas Prácticasde Fabricación y Control (BPFC) y por último hay un grupo en el cualla toxicidad no ha sido demostrada.Se excluyen de esta guía polimorfos e impurezas enantioméricas.


3.3-Guías ICHQuímicaRegistro en cada batchIdentidad del batch y tamañoFecha de fabricación, lugar de fabricación y proceso de fabricaciónContenido de impurezas, total e individualReferencia del procedimiento analítico usadoEspecificaciones sobre los límites de impurezasEl nuevo principio activo debería incluir límites para:Cada impureza identificadaCada impureza no identificada mayor del 0,1 %Cualquier impureza inespecífica con un límite mayor al 0,1 %Impurezas totalesSolventes residualesImpurezas inorgánicas


3.3-Guías ICHCalificación de ImpurezasProceso de adquisición y evaluación de datos que establecen laseguridad biológica de un producto de degradación o un perfil dado aél o los niveles especificados.El solicitante debe proporcionar la razón para la selección de loslímites basada en consideraciones de seguridad biológica.Si el nivel se encontró seguro con los estudios, se consideracalificada.Si es un metabolito puede no necesitar calificación y se puedejustificar su nivel.Los estudios dependen de : la población, dosis diaria y la vía yduración de la administración.

4-PELIGROS Y DESVENTAJAS DE LAS IMPUREZASCada impureza de una droga requiere un estudio especial y un juicioequilibrado antes de decidir las pruebas para su control.4.1-Impurezas TóxicasSon las impurezas que se controlan con más rigurosidad porquepueden producir intoxicaciones agudas o crónicas.Elementos tóxicos metálicos como el arsénico, antimonio, metalespesados como plomo, cadmio y mercurio, son potentes venenosnerviosos.Elementos no metálicos: boro y selenio.Compuestos orgánicos tóxicos que acompañan a los principios activoscomo contaminantes originales en el proceso de manufactura o sonproductos de degradación.Se aplican pruebas cuantitativas, particularmente para aquélloscompuestos que son administrados durante mucho tiempo al pacientecomo por ejemplo: antireumáticos, estimulantes cardíacos,antihipertensivos, etc.

4-PELIGROS Y DESVENTAJAS DE LAS IMPUREZAS

4.2-Impurezas que generan alteracionesImpurezas que actúan como agentes activos en procesos dedegradación como:Agua – reacciones de hidrólisis.Impurezas metálicas como Fe, Cu, etc.- catalizadores.

4.3-Impurezas que producen incompatibilidadesEstas impurezas generan incompatibilidades farmacotécnicas como porejemplo: agua deficientemente destilada o deionizada; otro caso es lacesión de silicatos solubles cuando se utilizan en los envases vidrios noneutros cuya alcalinidad puede provocar diversas reacciones sobre todoen inyectables.

5-ORIGEN DE LAS IMPUREZAS EN PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

5.1-Impurezas relacionadas con la síntesisEs la mayor fuente de impurezas y es deseable que los métodos seanrigurosos y factibles de ser aplicados, se pueden mencionar:Materiales de partidaSolventesIntermediariosPenúltimo intermediarioSubproductos5.2-Impurezas relacionadas con la formulaciónExcipientesCondiciones de la formulaciónSoluciones y suspensiones pueden dar lugar a reacciones de hidrólisisy solvólisis.Reacciones en estado sólido (comprimidos y cápsulas)Reacciones de oxidación y fotosensibilización

5-ORIGEN DE LAS IMPUREZAS EN PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

5.3-Impurezas relacionadas con la estabilidadEstabilidad intrínseca del principio activo como reaccioneshidrolíticas, de oxidación, fotoquímicas, etc.Estabilidad del envaseEstabilidad en el transporteEstabilidad en manos del paciente

5.4-Impurezas provenientes del envase

5.5-Otras fuentes de impurezasContaminación cruzada debida a la no aplicación de las BPFC

6-AISLAMIENTO Y CARACTERIZACIÓN DE IMPUREZAS

6.1-Impurezas extraíblesPueden ser extraídas teniendo en cuenta su acidez, basicidad oneutralidadLa extracción involucra una extracción líquido-líquido donde una fasees acuosa y la otra es orgánica. Por ejemplo una impureza básica latengo en fase acuosa ácida antes que en la fase orgánica y viceversa, loque permitiría ajustando el pH separar las impurezas de acuerdo a sunaturaleza6.2-Impurezas cromatografiablesLa separación se basa en propiedades tales como adsorción, partición,intercambio iónico o tamaño molecular.CCD es la favorita como técnica cualitativa por su simplicidad y bajocosto. Es difícil obtener una buena precisión (RSD < 2%). Su mayorutilidad es en el análisis semicuantitativo

6-AISLAMIENTO Y CARACTERIZACIÓN DE IMPUREZAS

6.2-Impurezas cromatografiablesCG es para compuestos volátiles, pueden derivatizarse perono es lo recomendable para el análisis farmacéuticoCLAE es una técnica excelente para separar y cuantificarimpurezas. Puede ser utilizada en fase normal o en fasereversa. Útil para compuestos no volátiles y termolábilesCE es una técnica relativamente nueva para el análisisfarmacéutico de impurezas. No se encuentra en lasmonografías de las normas oficiales

7-CLASIFICACIÓN DE IMPUREZAS

Los criterios de clasificación se pueden basar en la frecuencia deaparición o según las técnicas de caracterización.En el caso de la frecuencia de aparición se pueden clasificar enimpurezas comunes o específicas.

Impurezas comunesSuelen estar presentes en un gran número de principios activosdiferentes. Por ejemplo: cloruros, sulfatos, metales pesados, arsénico,sustancias fácilmente carbonizables, etc.

Impurezas específicasSon aquéllas propias o exclusivas de un determinado producto. Porejemplo: glicerina en glicerofosfatos, (+) adrenalina en (-) adrenalina,ácido salicílico en ácido acetilsalicílico, 5-hidroximetilfurfural englucosa, etc.

7-CLASIFICACIÓN DE IMPUREZAS

Según las técnicas de caracterización se dividen en impurezasdeterminadas o indeterminadas.

Impurezas determinadasSon aquéllas que representan una determinada especie química. Porejemplo: arsénico, plomo, agua, ácido salicílico en aspirina, 5-hidroximetilfurfural en glucosa, etc.

Impurezas indeterminadasSon aquéllas que se investigan globalmente sin interesar sucomposición. Por ejemplo: cenizas, residuos solubles o insolubles,sustancias fácilmente carbonizables, etc.

8-CRITERIOS PARA CUANTIFICAR IMPUREZAS

Criterio cualitativoEs el que se aplica a las reacciones o pruebas de “todo o nada”, donde laausencia o presencia de la impureza serán evaluados únicamente por lasensibilidad del ensayo. Estas técnicas suelen llamarse “ensayos en losque no hay razón visible”.Un resultado negativo no implica ausencia completa de impurezas por lotanto no son muy utilizados en las farmacopeas.Criterio semicuantitativo (métodos de comparación)Las pruebas de este tipo requieren un patrón que contenga una cantidaddefinida de impureza para ser sometido al mismo tiempo y en lasmismas condiciones de la prueba. Son las más comunes en lasFarmacopeas.Criterio cuantitativoSon aplicados en circunstancias especiales. El método es utilizado enmuchos ensayos límites de impurezas indeterminadas como por ejemplo:residuo de ignición, materia insoluble, etc.

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