Impact of CVVH on organ during the early phase of severe sepsis

A randomized controlled trial

Didier Payen et al.

Critical Care Med 2009; 3: 802-810

Arnaud Vighetti, CHU Grenoble

DESC Réanimation Médicale, 12 Juin 2009

Choc septique et Molécules InflammatoiresChoc septique et Molécules Inflammatoires

Une centaine de molécules identifiées (« middle » molécules liposolubles)

Action inflammatoire locale bénéfique

MAIS : - « toxicité » de l’état septique- hypotension et altération de la perfusion

tissulaire- défaillance d’organes

Question

Diminuer les médiateurs proinflammatoires

Diminuer les médiateurs proinflammatoires

= Limiter le choc septique ?

= Limiter le choc septique ?

Concept

Atténuer l’intensité des effets systémiques de l’inflammation = objectif légitime dans la PEC du sepsis

Eventail thérapeutique : Epuration Extra Rénale Nombreux avantages de la méthode CVVH

Aucune preuve réelle de ce concept

But de l’étude

Evaluation de l’HémoFiltration Conventionnelle

Débutée précocement

Sur les défaillances d’organes liées au sepsis

Méthode

CPPRB Poitou Charente Consentement de la famille

Essai randomisé Avec groupe témoin Multicentrique : 2 CHU et 10 CH De Janvier 1997 à Janvier 2000

Critères d’inclusion

Critères de la conférence de consensus de la société de réanimation américaine sur la PEC du choc septique :

> 2 critères de SIRS supposé d’origine infectieuse

+ > 1 défaillance d’organe

+ survenant dans les 24 h précédant l’inclusion

+ un score 35 < SAPS II < 63

Critères d’exclusion

Grossesse Mineur de < 18 ans Patient Moribond Insuffisance Rénale Chronique Traitement par immunosuppresseurs

Randomisation

PEC du sepsis comparable dans les 2 groupes

Recueil des données de J1 à J5, J7, J10, J14

Groupe CVVHGroupe CVVH

- EER précoce

- 96 heures

-Pas de défaillance rénale

Groupe TémoinGroupe Témoin

PEC standard du sepsis

Critère principal de jugement

Survenue ou Aggravation de défaillance d’organes induite par le sepsis

Evalué par le score SOFA de J0 à J14 Score prédictif de mortalité en réanimation

Critères secondaires de jugement

Taux de mortalité à J14

Délai de survenue du décès

Délai de sevrage des catécholamines

Délai de sevrage de la ventilation mécanique

Protocole Hémofiltration

Même technique pour tous les centres Abord vasculaire :KT double lumière (14F) Hémofiltres : - membrane pré-héparinée

- surface d’échange 1.2 m^2

- Point de coupure : 30 kDa

Protocole Hémofiltration

Débit de sang : 150 mL/min Débit d’Ultra Filtration (UF) : 2L/h Déplétion au choix de l’équipe médicale

Tampon bicarbonaté pour liquide de substitution Ajout de Glucose et K+ selon les besoins Anticoagulation par 5 UI/kg/h d’HNF

Groupe CVVH

Durée : 96 heures

Remplacement des filtres à : H12 H24 H48 si coagulation

Dosage des Cytokines

2 centres Groupe CVVH :

Prélèvements plasma (pré/post filtre) et UF H0, H1, H12, H13, H24

Groupe Témoin : Prélèvements plasma H0, H12, H24

11 Marqueurs dosés

- TNF alpha- TNF alpha

- IL 6- IL 6

- IL8- IL8

- IL 10- IL 10                   - Antagoniste du R à l’IL 1- Antagoniste du R à l’IL 1

- Oncostatine M- Oncostatine M

- MCP 1- MCP 1

- MIP- MIP

- RAN TES- RAN TES

- R II TNF- R II TNF

- R soluble de l’IL6- R soluble de l’IL6

Résultats

80 patients éligibles De Janvier 1997 à Juin 1999

Stagnation des inclusions :

=> étude statistique intermédiaire

ARRET PREMATURE de l’essai

Résultats

Données démographiques comparables

Pas de différence : paramètres cliniques initiaux, paramètres biologiques initiaux, délais d’interventions thérapeutiques

Résultats

Aggravation significative du score SOFA jusqu’à J10 dans le groupe « HF »

Absence de différence significative de la mortalité à J28 Tendance à un taux de mortalité + élevé à J14 dans le

groupe « HF » (mais non significatif)

Sevrage de la ventilation mécanique et des catécholamines + long dans le groupe « HF »

Résultats

Plus d’insuffisance rénale dans le groupe « HF » à J14

(Définition d’IR retenue : oligurie < 500 mLjour)

Recours + important de l’EER au delà des 96h du protocole dans le groupe « HF »

Résultats dosages cytokines

10 patients « HF » vs 8 patients « témoin »

Pas de différence entre les 2 groupes avant inclusion

Taux stables des CK en Pré et Post filtre

L’hémofiltration conventionnelle n’épure pas les cytokines

Discussion et Limites

Etude non menée en double aveugledouble aveugle

Effectif réduit Effectif réduit (80 patients au lieu de 400)(80 patients au lieu de 400)

Population anciennePopulation ancienne publication en 2009 recrutement il y a 10 à 12 ans Evolution des pratiques et techniques

(Non utilisation de l’HSHC par exemple)

Recrutement

Recrutement

Discussion et limites

Débit moyen d’UFDébit moyen d’UF : fixe, non adapté au poids corporel environ 25 mL/kg/h

Protocole antérieur à l’étude de Ronco et al.[1] Adaptation au poids corporel Prescription d’au moins 35 mL/kg/h

Technique

Technique

Ronco et al. Lancet 2000 [1]

Etude randomisée prospective 425 patients 3 groupes : - 20 mL/kg/h,

- 35 mL/kg/h,

- 45 mL/kg/h Seulement 10% de sepsis Survie meilleure avec au moins 35 mL/kg/h Survie meilleure avec 45 ml/kg/h dans le sepsis

Discussion et Limites

Changement d’hémofiltresChangement d’hémofiltres

TROP FREQUENT

Non applicable en pratique quotidienne

Technique

Technique

Conclusions de cette étude Concept original : EER précoce pour éliminer les médiateurs

inflammatoires (indépendamment de l’insuffisance rénale)

Absence d’efficacité de l’épuration cytokinique

L’utilisation précoce de la CVVH conventionnelle dans le choc septique, ne limite pas ou n’améliore pas la défaillance d’organe

Prolongation de la durée d’EER Aggravation du taux de mortalité à J14

Pourquoi ????

Pourquoi

Echec de la CVVH isovolémique

Absence d’effet sur : Concentrations plasmatiques des médiateurs proinflammatoires Défaillance d’organes

Cole et al., Crit Care Med 2002 [2] Schetz M., Curr Opin Crit Care, 1997 [3] : low volume Ronco C et al, Crit Care Med 2002 [4] : adsorption

2 ou études positives dont : Bellomo, Crit Care Med, 1993

Cole et al., Crit Care Med 2002 [2]

Essai randomisé, double aveugle

24 patients en choc septique

Pendant 48h, CVVH conventionnelle ou absence d’hémofiltration

Conclusions : - Absence de modification des taux cytokiniques

- Absence d’amélioration de la dysfonction

d’organes

Solution : Les hémofiltres ?

Hémofiltres à haut point de coupure (60kDa)

Amélioration sur survie (Morgera et al, Intensive Care Med 2003 [6])

Amélioration de la fonction des PN et de la

prolifération des Ly

(Morgera et al, Nephrol Dial Transplant 2003 [7])

(Morgera et al, Nephron Clin Pract 2003 [8])

Morgera et al., Crit Care Med 2006 [9]

Essai randomisé

Filtre haute perméabilité (60kDa) vs conventionnel (30kDa)

Conclusion : - diminution taux sanguins de IL6 et IL1-ra - diminution modérée de la consommation de

noradrénaline

MAIS : - petit effectif- expérimental (non réalisable en pratique) - non menée en double aveugle, - étude seulement sur 48h, - non suivi de la consommation des autres

catécholamines

Solution : la CVVH Haut volume ?

Concept introduit chez le cochon: amélioration des paramètres hémodynamiques (Grootendorst et al, J Crit Care 1992 [10])

De nombreuses études animales confirment l’amélioration cardiovasculaire : meilleure épuration convective des médiateurs ?

Chez l’homme :- Amélioration du taux de survie, étude prospective, analytique, 306

patients en choc septique avec IR, CVVH 4L/h (Oudemans-van Straaten, Intensive Care Med 1999)

- Concept de « pulse hight volume » (Ratanarat et al, Crit Care 2005)

Solution : la CVVH Haut volume ?

Honore et al, Crit Care Med 2000 [11]

20 patients en choc septique réfractaire

Application de STHVH Short Term High Volume Hemofiltration 4h de CVVH Haut Volume (UF = 35L) puis CVVH conventionelle pendant 4 jours

Amélioration des paramètres cardiovasculaires et du taux de mortalité à J28

Solution : la CVVH Haut volume ?

Cole et al., Int Care Med, 2001[12]

Etude en cross over, 11 patients Protocole : - 8h de CVVH isovolémique

(Qs 200 mL/min, QUF 1L/h)

- à H24, 8h de CVHV

(Qs 300 mL/min, 6L/h) Conclusions :

- diminution des besoins en catécholamines

- diminution des taux circulants des cytokines dosées (IL-2,

IL-10, IL-8, TNF, C3a, C5a) dans les 2 groupes, + pour C3a et C5a dans le CVHF (action vasodilatatrice)

Solution : la CVVH Haut volume ?

Boussekey et al, Intensive Care Med, 2008 [13] 20 patients en choc septique avec IR Randomisée, prospective 65 mL/kg vs 35 mL/kg

Conclusions : - amélioration hémodynamique

- amélioration de la défaillance d’organes

Conclusions & Problématique

Inefficacité de la CVVH conventionnelle

Possibilité d’hémofiltre à haut cutoff mais coût prohibitif

CVVH Haut Volume semble être la tendance MAIS

Quand la débuter ? A quelle dose optimale ? Combien de temps ?

Bibliographie

[1] Ronco et al: Effects of different doses in continuous veno venous haemofiltration on outcome of acute renal failure : a prospective randomized trial, Lancet 2000; 355: 26-30 [2] Cole et al : A phase II, randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis, Crit Care Med, 2002; 30:100-106[3] Schetz M: Evidence-based analysis of the role of hemofiltration in sepsis and multiorgan dysfunction syndrome, Curr Opin Crit Care 1997; 3:434-441[4] Ronco C et al : A pilot study of coupled plasma filtration with adsorption in septic shock. Crit Care Med2002; 30:1250-1255[5] De Vriese AS et al : Cytokine removal during continuous hemofiltration in septic patients, J Am Soc Nephrol 1999[6] Morgera et al : Intermittent high permeability hemofiltration in septic patients with acute renal failure. Intensive Care Med 2003; 29:1989-1995[7] Morgera et al: High permeability haemofiltration improves peripheral blood mononuclear cell proliferation in septic patients with acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003 [8])Morgera et al : Intermittent high-permeability hemofiltration modulates inflammatory response in septic patients with multiorgan failure. Nephron Clin Pract 2003[9] Morgera et al : Pilot study on the effecs of hight cutoff hemofiltration on the need for norepinephrine in septic patients with acute renal failure, Crit Care Med, 2006, Vol 34, N8, 2099-2104[10] Groostendorst et al : High volume hemofiltration improves hemodynamics of endotoxin induced shock in the pig. J crit Care 1992, 7:67-75.[11] Honore et al : Crit Care Med 2000[12] Cole et al: Hight volume haemofiltration in septic shock, Intensive Care Med, (2001), 27: 978-986[13] Boussekey et al: Crit Care Med,2008