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bernardo-antonucci
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IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO
HLA DR HLA A-B
APC
T4+ cells T8+ cellsAPC
T4Classe II
T3
Ag Ag
T8Classe I
T3
B2
T Helper TCitotossiche
Macrofago
IL-1 IL-2
1985
IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO 1999
Self antigenpresentingcell
Alloantigenpresentingcell
TCR
Self MHCclasse II +Allopeptide
CD4T cell
CD4T cell
TCR
RICONOSCIMENTOINDIRETTO
Allo MHCClasse II
RICONOSCIMENTODIRETTO
CD4 T cellcitochine +espansioneclonale
Macrofagoattivato
B cell
CD 8
TCR
Graftcell
MHC class I
Citotossicità diretta
Produzione alloanticorpi
Ipersensibilitàritardata
Il riconoscimento solo dell’antigene non è sufficiente ad attivarepienamente i CD4, occorre un secondo segnale costimolatore che proviene da altre interazioni recettoriali.
LFA1
ICAM-1 CD28
B7
APC
CD3
TCR
MHCClasse II
CD4 CD45
?
CD154
CD40
CD2
LFA3 ICAM-1
LFA1
INTERAZIONI COSTIMOLANTI MEGLIO CARATTERIZZATE:- CD 28/B7- CD 154/CD40
T cell
Anticorpi monoclonali o agenti “bloccanti questi recettori di superficie a livello ancora sperimentale sono effettivamente immunomodulatori
PER UNA BUONA SOPRAVVIVENZA DEL TRAPIANTO RENALE.
Riduzione delle crisi di rigetto acuto (attualmente 25%)
Ripresa diuretica immediata (brevi tempi di ischemia fredda, evitare nefrotossicità)
Matching HLA ?
Trapianto da vivente anche da non apparentato
Dose nefronica ottimale
SIERO ANTILINFOCITARIO
ALGSIERO ANTITIMOCITICO
ATG
MONOCLONALI
OKT3DACLIZUMABBASILIXIMAB
STEROIDI AZATIOPRINA
CICLOSPORINA MICOFENOLATO
TACROLIMUS SIROLIMUS
SDZ-RADFTY 720
ATG/ALG
Target molecolare
Antigeni multiplio cellule linfoidi
Effetti molecolari
Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModif. recettori di superficie
Side effects
Malattia da sieroPiastrinopeniaGranulocitopenia
OKT3 CD3 T cells Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModifiche recettore CD3
Cytokine releasesyndrome (febbrecefalea, edema polm)
DACLIZUMABBAXILIXIMAB
Anticorpi monoclonali umanizzati che bloccano una sub -unità del recettore dell’IL2Lunga emivita, rarissimi effetti collaterali.
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
STEROIDI
ANTICALCINEURINE
CICLOSPORINA
FK 506 (TACROLIMUS)
CyA“Refreshing”CyA“Refreshing”
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
Ciclofillina
CyA
CICLOSPORINA
Microemulsione (Neoral) - Maggiore biodisponibilità e stabilità ematica
Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (anticalcineurina)IrsutismoIpertrofia gengivale (soprattutto se associata a Calcio antagonisti)
IperuricemiaIperglicemiaIpercolesterolemiaDisturbi neurologici (tremori soprattutto)Tendenza ad ipertensione e ritenzione idrosodicaIpomagnesiemia
Target trough levels T2 > 800 ng/ml
-
CICLOSPORINA CURIOSITA’
Stimola la produzione di TGF-Beta:- Aumento matrice mesangiale- Induzione in vitro di transdifferenziazione neoplastica
ACE inibitori e ANGIO II inibitori a livello sperimentale riducono l’espressione di TGF-beta
CICLOSPORINA Interferenze Farmacologiche
Livelliematici
CimetidinaCiprofloxacinaClotrimoxazoloEritromicinaDiltiazemConazoliciCa-Antagonisti
Naringenina
BarbituriciAnticonvulsivantiRifampicinaIsoniazideInduttori enzimatici
FK 506“ some news”FK 506“ some news”
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
FK binding protein
FK 506
FK 506 (Tacrolimus)
Anticalcineurina molto più potente della Ciclosporina forse per maggiore affinità di legame
Minor dipendenza dal ricircolo entero-epatico e maggiore stabilità ematica (più lenta la modificazione dei levels 48 h)
Minor incidenza di rigetti acuti nei trial controllati
Impiegato per os nel rescue treatment dei rigetti o conversioni mirate, oppure quando si vuole sospendere lo steroide
Dose 0.2 mg/Kg/dieTrough level 8-15 ng/mlRecentemente usato il succo di pompelmo per aumentare la dose di picco ai “cattivi assorbitori”
FK 506 (tacrolimus)
Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (Anticalcineurina)NEUROTOSSICITA’IPERGLICEMIA
Bassa incidenza di:IperlipidemiaIrsutismoIpertensione arteriosa
Riassunto complicanze potenziali degli inibitori delle calcineurine
CyA FK506
Nefrotossicità +++ +++
Neurotossicità + +++
Intoll. Glucidica + +++
Irsutismo +++ -
Ipertensione +++ ++
Iperplasia Gengivale +++ -
Dislipemia ++ +
AGENTI ANTIPROLIFERATIVI
AZATIOPRINA
MICOFENOLATO
SIROLIMUS
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
A
Z
A
T
I
O
PR
IN
A
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
AZATIOPRINA
Analogo delle purine che inibisce la sintesi del DNA impiegato sin dal 1960.
Ricordarsi sempre dell’interazione nefasta sul midollodell’associazione con l’allopurinolo perché ne aumenta a dismisura l’emivita non essendo in grado di degradarla
Principale effetto collaterale: soppressione midollare
Curiosità:Esistono demetilatori veloci e lenti dell’azatioprina e questo ne spiega la particolare sensibilità midollare in alcuni individui
MICOFENOLATO“ Alternative?”MICOFENOLATO“ Alternative?”
MICOFENOLATO MOFETILE
Inibitore altamente selettivo reversibile e non competitivo della inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Enzima cruciale nella sintesi de novo della guanosina
I linfociti proliferanti sono avidi e completamente dipendenti dalla sintesi de novo della guanosina. Mentre molte altre cellule vivono benissimo sfruttando la sola via di salvataggio
I nucleotidi della guanosina sono anche implicati nella glicosilazione delle molecole di adesione linfocitaria e monocitaria. Questo sarebbe il razionale per cui il micofenolatodovrebbe teoricamente ridurre la proliferazione di matrice extracellulare (vedi sclerosi e rigetto cronico)
MICOFENOLATO MOFETILE
Dosaggi: max impiegati attualmente 2 g/die, mantenimenti con 1 g/die
Effetti collaterali:Gastrolesivo (utile associazione con inibitori pompa protonica)Diarrea (riducendo la dose migliora)
Meno frequentemente: leucopenia, epatopatia
Possibilità di maggiori infezioni (CMV principalmente)Curiosità: probabilmente inibisce un enzima che è alla base della crescita dello Pneumocistiis Carinii
Ricordarsi aggiustamento posologia in IRC (non codificato)
Non interferenze con l’allopurinolo
MICOFENOLATO MOFETILE
Riduzione dei rigetti acuti del 50% e minori dosi di steroide
Follow-up a tre anni no improvement of long-term graft survival
Impressione clinica: Immunodeprime più dell’azatioprina, ma se per questa la conta leucocitaria era un marker di immunodepressione, con il micofenolato esponiamo i pazienti a overimmunosuppression senza accorgercene (tumori) e le bassi dosi a volte sono menoimmunosoppressive dell’azatioprina stessa..
RAPAMICINA“News”RAPAMICINA“News”
APCCostimolazioneStimoloantigenico
TCR
Ca2+
Calcineurinaattivata
NFAT
NFATP
Interleukin-2 gene promoter
Interleuchina 2
Recettoreinterleuchina 2
Ciclocellulare
G1
M
S
G2
Sintesipurine de novo
mTORFKBP
RAPAM
FKBP
RAPAMICINA (Sirolimus)
La rapamicina blocca la progressione del ciclo cellulare e non è NEFROTOSSICA
La sua attività non si limita alle cellule linfoidi, ma in vitro inibisce la proliferazione di cellule tumorali nonlinfoidi e dei fibroblasti (a concentrazioni + elevate)
Sembrerebbe più razionale il suo impiego in associazione a Ciclosporina che FK506 vista l’affinità recettoriale
Dose in mg 2-8 mg/die
Commercializzata a Marzo
Trough levels variabili ancora in base ai trial e dosaggio centralizzato in Inghilterra al momento
Studi clinici in Fase III hanno evidenziato:
Associazione CyA + Steroide + Rapa max 10% di rigetti acuti
Ad un anno lo steroide è praticamente sospeso a tutti i pazienti
RAPAMICINA (Sirolimus)
RAPAMICINA (Sirolimus)
Effetti collaterali
IPERLIPIDEMIA
PIASTRINOPENIA
ARTRITI (potenziano la CIPS?)
RAPAMICINA (Sirolimus)
INTERFERENZE FARMACOLOGICHE CONOSCIUTE
AUC
Ketoconazolo
Diltiazem
Neoral
FK506?
Barbiturici
Rifampicina
SDZ- RADDerivato dalla rapamicina con 1/3 di effetto in vitroma lo stesso effetto in vivoDovrebbe indurre minor iperlipidemia
FTY 720“The Future?”FTY 720“The Future?”
Ancora scarse le informazioni ma:
Dovrebbe partire un trial fase IIb a Torino
Modificherebbe l’ “homing” linfocitario
Nessun effetto collaterale sinora dimostrato
Compresse per os
Utilizzato in associazione a CyA
FTY 720
Alcune pozioniattualmentein uso
Induzione: Baxiliximab
Mantenimento:Ciclosporina + micofenolato + steroide
FK 506 + steroideFK 506 + azatioprina + steroideFK 506 + Micofenolato + Steroide
Ciclosporina + rapamicina + steroide (poi sospensione CyA)
Ciclosporina + RAD + steroide per otto giorni
Possibili conversioni:Ciclosporina vs FK 506 + sospensione steroideRapamicina + riduzione dose CyA + sospensione steroideMicofenolato + riduzione dose CyA + sospensione steroide
Sarà teoricamente possibile un trapianto senza inibitori delle calcineurine attualmente nefrotossici
E’ già possibile “concertare” terapie di mantenimento con sospensione rapida dello steroide (ottava giornata)
Grazie per la vostraattenzione !!!!