Immunmodulation bei TH1/TH2-Dysbalance 29. Juni 2016 Dr ... · Ein gutes zelluläres Immunsystem hält die Balance Kehrseite Autoimmunopathie Chronische Infektionen Typ IV-Allergien

Immunmodulation bei TH1/TH2-Dysbalance

29. Juni 2016

Dr. med. Volker von Baehr

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin www.imd-berlin.de

Ein gutes Immunsystem hält die Balance

Toleranz Fähigkeit körpereigene Zellen

und kommensale Viren und

Bakterien nicht anzugreifen.

Angriff Fähigkeit pathogene Erreger

oder Tumorzellen effektiv und

schnell zu eliminieren.

Ein gutes zelluläres Immunsystem hält die Balance

Kehrseite

● Autoimmunopathie

● Chronische Infektionen

● Typ IV-Allergien

IFNg-assoziierte Symptome

z.B. Fieber, Entzündung,

Schmerz, Fatigue usw.

Kehrseite

● Immundefizienz

● Atopie, Typ I-Allergie

Toleranz Fähigkeit körpereigene Zellen

und kommensale Viren und

Bakterien nicht anzugreifen.

Angriff Fähigkeit pathogene Erreger

oder Tumorzellen effektiv und

schnell zu eliminieren.

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Regulative Mechanismen des Immunsystems

● proentzündliche ↔ antientzündliche Zytokine

● Zellinteraktionen (+/- ko-stimulierende Zellmoleküle)

● vegetatives Nervensystem (Sympatikus ↔ Parasympathikus

● Hormone (z.B. Adrenalin ↔ Östrogen)

● Zytotoxische T-Zellen ↔ Regulatorische T-Zellen

● TH1-Zellen ↔ TH2-Zellen → Zytokinmilieu

● M1-Makrophagen ↔ M2-Makrophagen → Zytokinmilieu

● TH1-Zellen ↔ TH17-Zellen ????

Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem

Monozyten Gewebemakrophagen

Granulozyten

- Neutrophile (PMN)

- Eosinophile

- Basophile

Mastzellen

Natürliche Killerzellen

T-Lymphozyten

(angeboren) (erworben, lernfähig)

Zelluläres Immunsystem

Humorales Immunsystem

Defensine

Opsonine

Komplementsystem

Antikörper

CD4-Lymphozyten

(Helferzellen)

CD8-Lymphozyten

TH1-Helferzellen

TH2-Helferzellen

CD25+/CD127- Treg-Zellen

CD8+CD28+ zytoxische

T-Zellen (CTL)

CD8+CD28-

suppressorische T-Zellen

TH17-Helferzellen

B-Lymphozyten

TH0

TH1

TH2

TH17

Treg FoxP3

Lymphozytär –vermittelte

Immunität (gegen intrazelluläre

Viren und Bakterien, Tumorzellen

Chronische Infektionen,

Typ IV-Allergie,

zelluläre Autoimmunität

Antikörper-vermittelte

Immunität (gegen extra-

zelluläre Viren und Bakterien,

humorale Autoimmunität

Allergie vom Soforttyp (IgE),

Immunität gegen persistierende

intrazelluläre Erreger,

Zelluläre Autoimmunität

Immuntoleranz

Immunsuppression,

Tumorprogredienz,

chronische Infektionen

IFN-g IL-2

TNF-a

GM-CSF

IL-4 IL-5

IL-13

IL-25

IL-17 IL-22

TNF-a

IL-10 TGF-b

Die T-Helferzellzytokine modulieren auch den Switch der

Antikörperklasse

B-Zelle

Primärantwort

IgM

B-Zelle

B-Zelle

B-Zelle

IgG1, IgG3

IgA

IgE

IgG2, IgG4

IL10/TGF-b/IL-5

TH1

TH1 TH2

TH2

Förderung der

Zellulären Immunität

Förderung der

humoralen Immunität

IFN-g

IL-4

Spezifisches Immunsystem

Selektive Aktivierung

„Jedes Antigen hat seine

eigenen T-Lymphozyten“

Effektorzellen

Unselektive Phagozytose

„Jeder Makrophage kann

jedes Antigen attackieren “

Unspezifisches Immunsystem

TH1

TH1 TH2

TH2

Förderung der


Förderung der


IFN-g

IL-4

Es gibt nicht eine Wippe

TH1 TH1

TH1 TH1 TH1

TH1

TH2

TH2 TH1

TH2

T-Zellen

gegen

Cytomegalievirus

TH2 TH2

TH2 TH2 TH2

TH2 TH1

TH1 T-Zellen

gegen

Birkenpollen

TH1

TH2

TH2 TH2

TH2 TH2 TH2

TH2 TH1

TH1 T-Zellen

gegen

Schilddrüsen-

Proteine (z.B. MAK)

TH1 TH2

TH1

TH1

TH1

TH1

TH1

Jedes Antigen hat seine eigene TH1/TH2-Balance

TH2

TH1

TH2 TH1

TH1 TH2

TH1 TH2

TH1 TH2

TH1 TH2

TH1 TH2

TH1 TH2

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH1 TH2

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2 TH1

Das ist die Realität

TH1 TH2

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

So funktioniert die „TH2-Starre“

IL4

IL4

TH2 TH1

TH2 TH1 TH2 TH1

TH2

TH1

TH1 TH2

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

IL4

IL4

IL4

IL4

IL4

Das IL-4 einer Spezifität reißt andere Antigenspezifitäten

mit

TH2

TH1

TH1 TH2

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

Aber auch bei TH2-Starre kann es auf einzelne Antigene

ein TH-1-Übergewicht geben .

IL4

IL4

IL4

IL4

IL4

100 µl Patientenblut

+ 900 µl Zellkulturmedium

Zugabe von T-zell-

aktivierenden

Mitogenen ConA und

SEB

Mitogene sind im Labor verwendete Stimulanzien, die zu einer antigen-unabhängigen

Aktivierung von T-Lymphozyten führen.

ConA = Concanavalin A

SEB = Staphylococcus aureus Enterotoxin B

mischen zentrifugieren IFNg IL4 IL2 IL17 IL10

Messung der Zytokine

Im Überstand mittels

ELISA

Wie wird die Gesamt-TH1/TH2-Balance bestimmt ?

Ausgeglichene TH1/TH2-Balance

TH1-Dominanz

TH2-Dominanz

TH1-Dominanz ist typisch für:

- Infektionen mit intrazellulären Erregern

- zellulär bedingte Autoimmunerkrankungen

- Tumor-Immunabwehr

- in Folge erfolgreicher TH1-Immunstimulation

Interferon-gamma ist der „Krankmacher“

TH2-Dominanz („TH2-Starre“) ist typisch für:

- Atopie /multiple Typ I-Allergien, Urtikaria

- Parasitosen

- Chronische Infektionen in der späteren Phase (CMV, Borrelien…)

- viele chronisch entzündliche Erkrankungen in der Spätphase

- Mastzellaktivierungssyndrom

- als ungewollter Effekt einer durchgeführte Immunstimulation

TH1

TH1

TH1

TH2

TH21

TH2

TH1

TH1

TH1

TH1

TH1

TH1

TH1

TH1

TH1

TH1

TH1

TH2

TH21

TH21

TH21

TH21

TH2

TH2

TH2

TH2

TH1

TH2

TH21

TH21

TH21 TH21

TH21

TH21

TH21

TH2 TH2

TH2

TH2

TH2

TH2

TH2

TH2

TH1 TH1

TH1

TH2

TH1

TH1

Warum ist die TH2-Starre kontraproduktiv ?

1. weil die Funktion zytotoxischer T-Zellen und NK-Zellen

durch IFN-g-Mangel gehemmt ist

2. weil IL-4 die Ausreifung von Histamin-produzierenden

Mastzellen verstärkt

Bei TH2-Dominanz kommen Reaktivierungen von Viren und

(intrazellulären) Bakterien häufiger vor und es entstehen mehr

Allergien

TH2

TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2

TH1

TH1 TH2

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

IL4

IL4

IL4

IL4

IL4

Warum ist die TH2-Starre kontraproduktiv ?

1. weil die Funktion zytotoxischer T-Zellen und NK-Zellen

durch IFN-g-Mangel gehemmt ist

2. weil IL-4 die Ausreifung von Histamin-produzierenden

Mastzellen verstärkt

IL-4 fördert die Ausreifung der Mastzellen, die Bildung

von Histamin und die Aktivierbarkeit der Mastzellen.

Reife (hyperaktive)

Mastzelle

IL-4 IL-5

IL-13

Reifung

= Granula-Bildung

Myeoloblast

Myeolopoese

Histamin

Folgen:

● Atopie

● Urtikaria

● Mastzellaktivierungssyndrom

● Leaky gut

● erhöhte Histaminspiegel im Blut

TH2

Bei Atopikern mit TH2-Dominanz ist eine Balance zwischen TH1 und TH2

das Therapieziel.

Bei kurativ gewollter Immunstimulation (z.B. bei Tumorerkrankungen,

chronischer Infektion) ist eine moderate TH1-Dominanz günstig.

Bei TH1-Dominanz

● Ursache für die TH1-Stimulation beseitigen

● ggf. antientzündliche (TH1-senkende) Therapie (z.B. Curcuma, Boswellia….)

● eine direkte TH2-Immunstimulation ist eher die Ausnahme

Bei TH2-Dominanz (bei Atopie, zellulärem Immundefizit, chron. Infektion … )

● TH1-Stimulation (ggf. nach IFNg/IL10-Modulatortest)

● ggf. IL4-senkende Therapie (nach IL4-Hemmtest)

Therapeutische Massnahmen


das Therapieziel.



Bei TH1-Dominanz








35

Zeitgleiche Metallanalyse im Speichel bei diesem Patienten


das Therapieziel.



Bei TH1-Dominanz








TH2-Dominanz als häufigste „Therapieblockade“

Ein reduzierter LTT-Immunfunktion ist die wichtigste

Indikationen für eine TH1-Immunstimulation

Verminderte Funktion der Natürlichen Killerzellen als Folge

einer TH2-Starre.

Folgebefund nach 12 Wochen immunstimulierender Therapie (hier Iscador Qu nach Vorselektion im IFNg/IL-10 Modulationtest

Vorbefund

TH1

TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1 TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

Bei der TH1-Immunstimulation nutzt man therapeutisch

eine starke TH1-Spezifität aus

CMV-spezifische

T-Zellantwort

CMV = Cytomegalievirus

TH2

TH1

TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2 TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1 TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1

TH2

TH1



IFN-g

IFN-g IFN-g


TH2

TH1

CMV-spezifische

T-Zellantwort

TH1

TH2

TH1



IFN-g Schwache

CMV-spezifische

T-Zellantwort

Mistel-spezifische

T-Zellantwort


TH1

TH2

TH1



IFN-g

Starke

CMV-spezifische

T-Zellantwort

Mistel-spezifische

T-Zellantwort


Mistel-spezifischer

Lymphozyt

Mistel-Injektion

Therapiestart

Vermehrung Mistel-spezifischer

T-Helferzellen im Blut (und Gewebe)

CMV-spezifischer

Lymphozyt

vor Therapie

z.B. bei der Therapie mit Mistellektinen

1. Aktivierte Mistel-spezifische

T-Zellen produzieren IFN-g

bei jeder Folgeinjektion

IFN-g

2. IFN-g aktiviert „umliegende“

CD4- und CD8-Lymphozyten

(auch CMV- spezifische) sowie NK-Zellen

TH1-Modulatoren können im Labor vorselektiert werden !

TH1-Modulatoren können im Labor vorselektiert werden !

TH1 > TH2-Induktoren Shitake, in 60% IFNg, oft sehr deutlich, immer auch mit moderatem IL10, nur in 5% nur IL10

Samento, in 70% IFNg, oft sehr deutlich, davon 50% mit IL10 (oft schwächer als IFNg)

Bronchovaxom, in 90% IFNg, immer auch IL-10 aber in 60 % deutliches IFNg -Übergewicht

Colostrum in 90% IFNg , immer auch IL-10 aber in 60% deutliches IFNg -Übergewicht)

Luivac, in 85% IFNg, in 40% sehr stark, in 80% auch moderat IL10, in 20% nur IL10

Thymuvocal Plus, in 70 % IFNg, fast immer mit schwach IL10

Banderol, in 90% IFNg, in jeweils 50% nur IFNg oder nur IL10, oft beide positiv

Artemisia, in 60% IFNg , wechselnd mal IFNg mal IL10, oft beide positiv

Colibiogen, in 60% IFNg, immer beide positiv, in 30 % deutliche IFNg -Antworten

Strovac , in 90% IFNg, moderat bis deutlich, in 90% davon auch deutlich IL10, in 10% nur IL-10

Thymrevit, in 90 % IFNg, immer mit IL10 (in 40% deutliches IL10 Übergewicht), aber nie nur IL-10

Utilin S, nur in 20% IFNg, aber wenn, dann fast immer isoliert IFNg und sehr deutlich

Gynatren, in 80% IFNg, davon in 70 % beide positiv, in 30% nur IL10 positiv

Helixor M in 70% IFNg, davon in 50% isolierrt IFNg und in 50% beide positiv, in 20% IL-10

Iscador M , in 50% IFNg, fast immer IFNg und IL10 gleichermaßen

Biobran, in 35% IFNg, wenn positiv dann aber sehr deutlich, in 50% nur IL10

Latensin, in 90% IL10 positiv, in 40 % auch deutlich IFNg, niemals nur IFNg

Recarcin , in 70% IFNg, immer zusammen mit IL10, in 40% aber deutliches IFNg-Übergewicht

Eleu Kokk , in 90% IL10 positiv, in 20 % auch IFNg

Rhodizonsäure , in 40% IFNg, immer mit IL10, in 30% der positiven IFNg deutlich positiv

Utilin H, in 40% IFNg (in 50% davon deutlich) aber immer mit IL10, in 40% nur IL10

Keine TH1- sondern nur TH2-Induktoren Boswellia in 50% IL-10 positiv, nie IFNg positiv

Curcuma , in 30 % IL-10 positiv, nie IFNg g positiv

Auswertung von 439 unselektierten Patientenbefunden im Zeitraum Jan–August 2015


das Therapieziel.



Bei TH1-Dominanz








Zink: fördert IFN-g-Sekretion in T-Lymphozyten, Zinkmangel stärkt IL-4 und

darüber die TH2-Immunantwort Metz, Nutrition 2007, Wintergerst E. Ann Nutr. Metab 2007

Selen: verstärkt Sekretion von IFNg in T-Lymphozyten ohne Einfluss auf die

humorale Immunantwort Broome Am J Clin Nutr 2004, Wintergerst E. Ann Nutr. Metab 2007

Kupfer: induziert dosisabhängig IFNg und IL2, aber bei hohen Dosen Hemmung

der TH1-Immunantwort Hopkins J Nutr 1999, Percival S, Am J Clin Nutr 1998

Vitamin A: Hemmung der TH1-Antwort und Stimulation von TH2, Förderung

der Antikörpersynthese auf Impfantigene Halevy 1994, J Nutr.

Vitamin B6: Mangel fördert die TH2-Prägung der T-Zellen Long K, 1999

Vitamin E: stärkt TH1-Immunantwort, stark erhöhtes Vitamin E hemmt zusätzlich die TH2-Immunantwort Meydani, Immunol Rev 2005

Vitamin D3: stärkt die TH2-Antwort durch Hemmung von IFNg und Induktion

von IL-4, Griffin, Annu Rev Nutr. 2003, Lemire JM, J Nutr. 1995

Spurenelemente (v.a. Zink, Selen, Kupfer) sollten bei

TH2-Dominanz kontrolliert werden !

Förderung der


Förderung der Synthese der

IgG1 und IgG3-Subklasse

Förderung der


IgG2, IgG4, IgA und IgE

TH1 TH2

IFN-g

IL-4

Vitamin B6

Zink

Selen (moderat)

Kupfer (+/-)

Vitamin E

Vitamin A

Vitamin D

+ +

Normale Vitamin B-Spiegel im Plasma oder auch intrazellulär

gemessen, garantieren nicht die notwendige Vitamin-Bioaktivität

Vitamin B6: Mangel fördert die TH2-Prägung der T-Zellen Long K, 1999

Erfolgreicher Therapieverlauf

nach

6 Wochen

nach

12 Wochen

Förderung der


Förderung der Synthese der

IgG1 und IgG3-Subklasse

Förderung der


IgG2, IgG4, IgA und IgE

TH1 TH2

IFN-g

IL-4

Vitamin B6

Zink

Selen (moderat)

Kupfer (+/-)

Vitamin E

Vitamin A

Vitamin D

+ +

Vitamin D reduziert Parodontitis durch Hemmung der

TH1-Immunantwort und Verstärkung der

Immuntoleranz gegen parodontale Markerkeime

Vitamin D fördert die TH2-Prägung

nahrungsmittelspezifischer T-Lymphozyten und

erhöht das Risiko für IgE-Sensibilisierungen

Zusammenfassung

● Der Idealzustand ist eine ausgeglichene TH1/TH2-Balance

● bei chronischen Infektionen und Tumorpatienten kann vorübergehend eine

TH1-Dominanz sinnvoll sein (Ziel einer immunstimulierenden Therapie)

● eine TH2-Dominanz „TH2-Starre“ ist niemals sinnvoll

● geeignete Vortest´s bei TH2-Dominanz sind:

- IL-4-Hemmtest (findet IL-4 hemmende Präparate)

- IFNg/IL10-Modulatortest (präselektivert geeignete TH1-Stimulatoren)

● bei TH1-Dominanz sind die Triggerelimination (v.a. Typ IV-Allergien) und

antientzündliche Massnahmen indiziert

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