Immunità contro i tumori

Prof.ssa L. Malaguarnera

Le cellule neoplastiche esprimono Ag propri e quindi

vengono riconosciuti come estranei dal sistema

immunitario

• 1908 Paul Ehrlich• 1963 Burnet

Immunosorveglianza

Obiettivi:

• Antigeni espressi dai tumori maligni

• Come il sistema immunitario li riconosce

• Approcci attuali di immunoterapia

Topo immunizzato con celluletumorali irradiate

Iniezioni di celluletumorali vitali

La risposta specificacontro gli antigeni tumorali elimina il

tumore

La risposta indotta dalle cellule irradiate

del primo tumore non induce l’eliminazione

del secondo tumore

Iniezioni di cellule vitalidi diverso tumore

Cellule tumorali irradiate

Caratteristiche generali dell’immunità contro i tumori

• I tumori esprimono Antigeni riconosciuti come estranei dal sistema immunitario del paziente portatore della neoplasia

C. NORMALI

MUTAZIONE

C. NEOPLASTICHE

C. NEOPLASTICHE ANTIGENICAMENTE DIVERSE DALLE C. NORMALI (TAA)

STIMOLAZIONE SISTEMA IMMUNE

RISPOSTA IMMUNOLOGICA

IMMUNITA' E TUMORI: IMMUNOSORVEGLIANZA

Argomenti a favore dell’ IMMUNOSORVEGLIANZA

• Maggiore incidenza di tumori spontanei negli animali timectomizzati e riduzione del tempo di latenza per quelli indotti

• Nella patologia umana: maggiore incidenza nei periodi in cui vi è l’incompleto sviluppo del sistema immunitario (prima infanzia) o durante la fase involutiva (senescenza)

ARGOMENTI A SFAVORE

• Cellule NEOPLASTICHE SENZA TAA

• TUMORI negli IMMUNODEFICIT

• Tumori maligni in sedi immunoprivilegiate

Caratteristiche generali dell’immunità contro i tumori

• Le risposte immunitarie spesso non riescono a prevenire la crescita dei tumori:

A) Scarsamente immunogeni B) Rapida crescita C) Capacità di sfuggire

La risposta immune frequentemente non riesce a prevenire la crescita del tumore

• Le cellule tumorali derivano dall’ ospite e quindi somigliano alla cellula normale, cioè la cellula esprime pochi Ag che possono essere riconosciute come non proprie

• La rapida crescita di molti tumori può superare la capacità di eradicare del sistema immune il tumore

• Molti tumori sono forniti di speciali meccanismi per evadere la risposta immune

Caratteristiche generali dell’immunità contro i tumori

• Il sistema immunitario può essere stimolato in modo tale da divenire capace di uccidere efficacemente le cellule neoplastiche ed eradicare il tumore:

Gli Antigeni tumoraliche possono essere riconosciuti da linfociti T e

B

• Antigeni Tumore specifici (TSA): Ag espressi unicamente su cellule tumorali

• Antigeni tumore associati (TAA) sono espressi anche in cellule normali, cioè sono normali costituenti cellulari la cui espressione nei tumori è aberrante o sregolata

Gli Antigeni tumorali

• Prodotti di Oncogeni e di geni Oncosoppressori mutati:

Oncogeni: es. Ras (10% Ca umani) p210-bcr/abl Her-2/Neu

Oncosoppressori: p53 (50%)

Gli Antigeni tumorali

• Prodotti di altri geni mutati:Ag tumorali derivati dalla mutazione

casuale di geni (indotti da carcinogeni chimici)

Le cellule normali presentano peptidi autologhi legati alle molecole MHC

Una mutazione puntiforme in una proteina autologa permette il legame di un nuovo

peptide alle molecole MHC

Una mutazione puntiforme in un peptide autologo crea un nuovo epitopo riconoscibile

dalle cellule T

Cellula normale

Cellula tumorale Cellula tumorale

Gli Antigeni tumorali

• Proteine cellulari normali espresse in maniera aberrante

Tirosinasi, gp100, MART

MAGE, BAGE, GAGE espresse nei melanomi ed in molti Ca (normalmente espresse nella placenta e nel testicolo)

Le cellule normali presentano peptidi autologhi legati alle molecole MHC

La riattivazione di geni della linea germinale Normalmente assenti in cellule differenziate

Induce la presentazione di neoantigenial sistema immunitario maturo

L’ overspressione di proteine autologhenormali in una cellula tumorale cambia la densitàdi peptidi presentati e permette il riconoscimento

da parte della cellula T

Cellula normale

Cellula tumorale Cellula tumorale

Gli Antigeni tumorali

• Antigeni tumorali codificati dal genoma di virus oncogeni:

• Proteine E6 ed E7 dei virus del papilloma (Ca della cervice uterina)

• Proteina EBNA-1 di EBV

Gli Antigeni tumorali• Antigeni Oncofetali: CEA (CD66) AFP

• Antigeni Glicolipidici e Glicoproteici alterati: GM2, GD2, GD3

Mucine: Ca 125, Ca 19-9, MUC-1

. Antigeni Tessuto-Specifici di Differenziamento: CALLA CD20

ANTIGENI TUMORI ASSOCIATI

Nella LLA• CALLANella tricoleucemia• Recettore per l’IL-2Nel Melanoma:• Recettori per diversi fattori di

crescita• Molecole di adesione (ICAM)• Melanotransferrina; S-100• Ag neuroghiandolare ME491

TSTA (Tumor Specific Trasplantation Antigens)

• I° gruppo: antigeni la cui biosintesi è la conseguenza di un

fenomeno di mutazione puntiforme e/o delezione genica (neoantigeni-tumore specifici)

• II° gruppo: Antigeni codificati da geni normali espressi

durante lo sviluppo ontogenico (Ag oncofetali)• III° gruppo: Antigeni presenti nei tumori da virus oncogeni• IV° gruppo: antigeni che derivano da una produzione

abnorme di molecole proteiche che sono espresse fisiologicamente dalle cellule normali da cui derivano (Fattori di crescita e loro recettori, molecole di adesione etc:

Antigeni dei tumori indotti da cancerogeni chimici

Antigeni dei tumori da virus oncogeni

• Antigeni dei tumori da retrovirus

• Antigeni dei tumori da oncodnavirus

Antigeni dei tumori da retrovirus

Virionici Da differenziazione Non virionici

Di rivestimento Intravirali

VEA Transcriptasi TL Oncofetali(viral antigens inversaenvelope

VCSA Da mutazione

(viral antigens

Surface Antigens)

Antigeni dei tumori da oncodnavirus

Da herpesvirus Da Adeno, Papova e Poxvirus

EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigens)Sede nucleare; precoce

VCA (Viral Capside Antigens)Sede nucleare e citoplsamtica; Tardiva

EA(Early Antigens)

LMP (Latent Membrane Protein)

MA (Membrane Antigens)

TSede nucleare nei papovavirusnucleare e citoplsamtica negli Adeno e Poxvirus U nella membrana nucleare

TSTA di vario tipo S sulla superficie cellulare

Risposte immunitarie contro i tumori

Il principale meccanismo di immunità è rappresentato dall’uccisione delle cellule

neoplastiche da parte dei CD8+

Cellule NKUccidono cellule con ridotta espressione di MHC I che possono sfuggire alla lisi di CTL

Macrofagi

Cross-priming

Evasione della risposta immunitaria

Una cellula tumorale che Espone nuovi antigeni

Le varianti tumorali nonEsprimono MHC I

Varianti privi di MHC sonoTransfettati con il gene MHC

Crescita del tumore in topi normali e nudi

Attività citolitica delle CTL e NK diretta contro le cellule tumorali

Fenomeno dell’ ”escape”

Solo le cellule tumorali che sfuggono alcontrollo del sistema immunitario

dannoorigine ad una neoplasia

Meccanismi di evasione della risposta immunitaria utilizzati dai tumori

Bassa immunogenicità Modulazione antigenica Immunosoppressione

Indotta dal tumore

Nessun ligando peptide:MHCNessuna molecola di

adesioneNessuna molecola di

costimolazione

Gli Ab contro gli Agtumorali di membrana

inducono endocitosi e degradazione

dell’Ag. Si selezionano varianti che non hanno L’Ag

Fattori (e.g. TGF-beta) secreti

dalle cellule tumorali inibiscono

direttamente le cellule T

Cause di "ESCAPE"

Cause insite nell’organismo ospite:

• Tolleranza• Immuno-inadeguatezza

TUMORI: MECCANISMI DI "ESCAPE" C. NEOPLASTICHE non esprimono Ag o sono forniti di debole

antigenicità

C. NEOPLASTICHE rilasciano sostanze che inibiscono le cellule del sistema immunitario (es. PGE, LT attivano l’adenilatociclasi con incremento di cAMP che blocca l’attività dei Linfociti e Macrofagi)

C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI NASCOSTI:Antigeni affondati nella membrana cellulareAntigeni intracitoplasmatici

C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI MASCHERATIIperproduzione di Ab bloccanti gli Ag neoplastici, nascondendoli all’azione dei CTL

BLOCCO DA IMMUNOCOMPLESSIAnticorpi legati a TAA circolanti formano I.C. che per meccanismo di Feedback negativo inducono una soppressione della risposta immune anti-tumore

C. NEOPLASTICA rilasciano Ag solubili

Veloce accrescimento

MECCANISMI DI "ESCAPE"

Per fenomeni di progressione: • sopravvento moltiplicativo di altri cloni

cellulari forniti di Ag diversi• Selezione di cloni cellulari con antigeni del

MHC alterati nella loro struttura

Gli Ag tumorali possono preferenzialmente stimolare la produzione di Linf T suppressor pittosto che di CTL

Organismo opsite diventa tollerante

Approcci attuali di immunoterapia

Gli Ab monoclonali che riconoscono gli TAA

potrebbero essere usati per eliminare il tumore: Anticorpo specifico

per il tumore

Gli anticorpi legano la Cellula tumorale

Anticorpo tumore specifico coniugato con una tossina

AB tumore specifico coniugato con un radioisotopo

I coniugati Ab- tossinalegano le cellule tumorali

Gli anticorpi radioattivilegano la cellula tumorale

NK attivate con recettori Fc(CD16) uccidono

Le cellule tumorali I coniugati internalizzati

Uccidono la cellula

Le radiazioni uccidono leCellule tumorali

Interazione del sistema immunitariocon le cellule neoplastiche

• Citolisi complemento-mediata• Citotossicità ADCC (Antibody Dependent

Cell-Mediated Cytotoxicity)• Citotossicità mediata dalle NK e dai CTL• Cellule LAK (Lymphokyne acivated Killer) e

TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes)• Macrofagi