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1 Tubuli seminiferi Setto Lobulo Testa dell’epididimo Rete testis Dotto deferente Coda dell’epididimo Tubuli seminiferi con epitelio germinale Tra i tubuli seminiferi si riconoscono le cellule di Leydig produttrici di testosterone Testicolo Epididimo Funzione endocrina produzione ormonale Funzione esocrina spermatogenesi Il testicolo scaricato da www.sunhope.it

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1

Tubuli seminiferi

Setto

Lobulo

Testa dell’epididimo

Rete testis

Dotto deferente

Coda dell’epididimo

Tubuli seminiferi con epitelio germinale Tra i tubuli seminiferi si riconoscono

le cellule di Leydig produttrici di testosterone

Testicolo Epididimo

Funzione endocrina ⇒ produzione ormonaleFunzione esocrina ⇒ spermatogenesi

Il testicolo

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Alfa sub

betaFSHbetaLHbetaHCGbetaTSH

FSH LH

LHRH

Controllo e regolazione asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Secrezione GnRH

LH FSH

Testosterone

γ-aminobutirrato±Dopamina ±Endorfine- ù

Corteccia

Noradrenalina +

GnRH

FSH LH

Estrogeni

InibinaTestosterone Tessuto adiposo

TesticoloStimolazione

InibizioneOra del giorno

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Effetti del T e dei suoi metaboliti

Testosterone

• Diff. Sessuale• Peluria secondaria• Produzione di sebo• Prostata

Diidrotestosterone Estradiolo

5α-reduttasi Aromatasi

• Diff. Sessuale• Muscolatura• Massa ossea• Eritropoiesi• Azione psicotropa• Libido

• Massa ossea• Chiusura epifisaria• Azione psicotropa• Metabolismo lipidico• Azione di feedback• Prostata

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Conseguenze della carenzadi testosterone

Organi target degli androgeni

Ossa

Muscoli

Composizione corporea

Cervello

Potenza

Eritropoiesi

Cute

Sistema riproduttivo

Sintomi cliniciOsteoporosi, frattureAtrofia, debolezzaAumento massa viscerale grassaPerdita di libido, depressioneDisfunzione erettileAnemia, faticaPerdita peluria corporea, disidratazione cutaneaInfertilità

Ipogonadismo maschile

Deficit – Funzione endocrina dei testicoli (produzione

di androgeni)

– Funzione esocrina (spermatogenesi)

– di entrambe

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Ipogonadismo

Ipogonadismosecondario

Ipogonadismoprimario

Resistenzaorgano target

Ipotalamicopituitario

Testicoli

Tessuti target per testosterone, estradiolo e DHT

• Alterazione recettore per gli androgeni

• Carenza 5α-riduttasi• Carenza aromatasiààààààààààààààà

IPOTALAMO

IPOFISI

GnRH

LHFSH

T,E2

INH B

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

ALTERAZIONISECREZIONE EPISODICA DEL GnRH IPOTALAMICO

ALTERAZIONI ORGANICHE O FUNZIONALI IPOFISARIE

BASSI LIVELLI DI T CON BASSI O NORMALI LIVELLI DI GONADOTROPINE

SECREZIONE ANDROGENI

MATURAZIONE C. GERMINALI

β-LH, β-FSHα-sub, Prop1, HESX1

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IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

D. ISOLATO DI GNS.DI KALLMANN• Con anosmia/iposmia• Senza anosmiaIPOPLASIA SURRENALE(DAX1)DEFICIT ISOLATO DI LHDEFICIT ISOLATO DI FSHD. IPOFISARIO MULTIPLO • Idiopatico• Mutazioni Prop1• Acquisito SINDROMILAURENCE-MOON, BARDET-BIEDLPRADER-WILLI

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

TUMORI• CRANIOFARINGIOMA• GERMINOMA/ALTRI T. A C. GERMINALI• GLIOMI IPOTALAMICI E DELL’OTTICO• ASTROCITOMI• T. IPOFISARIM.INFETTIVE/GRANULOMI• ISTIOCITOSI X• LESIONI POST-INFETTIVEA. ANATOMICHE/VASCOLARI• ANOMALIE CRANIO-FACCIALI• ALTERAZIONI VASCOLARITRAUMA CRANIOIRRADIAZIONE CRANIO

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IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

DEFICIT FUNZIONALE DI GONADOTROPINEM.SISTEMICHE Anemia a c. falciformi

• Fibrosi cistica• AIDS• M.gastrointestinali croniche• M. renali cronicheMALNUTRIZIONEANORESSIA NERVOSABULIMIAAMENORREA PSICOGENAESERCIZIO FISICO,SPORT

IPOTIROIDISMODIABETE MELLITOM. CUSHINGIPERPROLATTINEMIAUSO DI MARIJANAM.GAUCHER

Quadro clinico dell’Ipogonadismo– Età di comparsa

• Feto– 9ª–14ª settimana: Intersessualità (insufficiente

mascolinizzazione dei genitali esterni)– oltre la 24ªa settimana

IpospadiaCriptorchidismoMicropene

• Pre Pubertà– Mancato sviluppo puberale (eunucoidismo: processo

irreversibile !)• Adulto

– Nessuna variazione somatica (proporzioni corporeeevolume

– genitali, timbro della voce)– Nel tempo, sintomi andropausali

– Ampiezza del deficit

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SINDROME DI KALLMANNPREVALENZA 1:7500EREDITARIETA’Casi sporadici o familiariX-linked recessiva-Delezione Xp22.3Autosomica dominante o recessivaCLINICA• ASSENZA DI SVILUPPO PUBERALE• ANOSMIA-IPOSMIA• MICROPENE,CRIPTORCHIDISMO• TESTICOLI PICCOLI (<2.5 Ml)• Ht NORMALE • PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI• ETA’ OSSEA RITARDATA• ADRENARCA NORMALE• MALFORMAZIONI ASSOCIATE (labbro leporino, a. cranio-faccial)• LH,FSH E T BASSI• RMN: ANOMALIE BULBO OLFATTORIO

Sindrome di Kallmann

FISIOPATOLOGIA

• DEFICIT DI SECREZIONE LH-RH• DIFETTO DI MIGRAZIONE DEI

NEURONI LH-RH• APLASIA-IPOPLASIA BULBO

OLFATTORIO

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• KAL-1

• FGFR1

•NELF

• PROK2

• PROKR2

• GNRHR

• FGFR1

• GPR54

KS

nIHH

• fenotipi eterogenei nell’ambito di componenti di una stessa famiglia portatori della stessa mutazione in un singolo gene

• un dato genotipo in uno stesso locusnon predice le manifestazioni fenotipichein ogni membro delle famiglie affette

• alcune mutazioni in geni determinanti IHH (specialmente FGFR1), apparentemente dimostrano una penetranza incompleta

• <30% casi sono giustificati da difetti nei geni identificati

KS: DEFICIT GN-RH ED ANOSMIADifetto di migrazione neuronale

NELF KAL1 FGFR1 PK2/PKR2

X-KS AD-KS AR-KS

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IPOTALAMO

IPOFISI

GnRH

LHFSH

T,E2

INH B

IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO

INTERESSAMENTO GLOBALE DEL TESTICOLO

INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE

INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE

SECREZIONE ANDROGENI

MATURAZIONE C. GERMINALI

ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVEAD INTERESSAMENTO GLOBALEFORME CONGENITE• ABERRAZIONI CROMOSOMICHE (S. DI

KLINEFELTER E SUE VARIANTI, MASCHIO XX)

• S. DI NOONAN• S. DI STEINERT, ATASSIA ED

IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO• CRIPTORCHIDISMO• ANORCHIA BILATERALEFORME ACQUISITE• CASTRAZIONE• TORSIONE DEL TESTICOLO

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S.KLINEFELTERFREQUENZA: 1/500 FETI MASCHI 1:1000 NATI MASCHIALTERAZIONE CROMOSOMICA: 47,XXY O MOSAICISMI; CLINICA: • NESSUN SEGNO IN PREPUBERTà• PUBERTà RITARDATA, IPOPLASIA TESTICOLI,

PROPORZIONI EUNUCOIDI, GINECOMASTIA• AZOOSPERMIA O SEVERA OLIGOZOOSPERMIA

(RARAMENTE)• ANOMALIE FISICHE ASSOCIATEQUADRO ORMONALEPREPUBERTA’ NESSUNA DIFFERENZA CON I NORMALIPOSTPURE ED ADULTO• FSH ED LH AUMENTATI, T NORMALE O SUBNORMALE• IPOTIROIDISMO PRECLINICO

S. KLINEFELTER

• 1942 Klinefelter et al.: associazione di testicoli atrofici, ginecomastia, eunucoidismo e aumento delle gonadotropine urinarie

• 1959 Jacob & Strong: definirono che il cariotipo47,XXY si associava ai quadri clinici descritti da Klinefelter

1956: Tjio& Levan: Cariotipo umano 46,XY1959: Lejeune et al. Cariotipo trisomia 21

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SK: ANOMALIE CROMOSOMICHE

ANOMALIE CROMOSOMICHE

47,XXY 80%46,XY/47XXY 16%48,XXXY48,XXYY 4%49,XXXXYANOMALIE Y

EPIDEMIOLOGIA(Bojesen et al. 2003, Nielsen & Wohlert 2001, Lanfranco et al.

2004 )

PREVALENZAPrenatale 150/100000 maschi

(1 ogni 667 maschi)Postnatale 40/100000 maschiMaschi infertili 2-3%

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Sindrome di Klinefelteraspetti clinici

Ipogonadismo ipergonadotropoIpotrofia testicolareInfertilita’GinecomastiaStatura aumentata, arti allungati,OsteoporosiRitardo motorioDifficolta’ di linguaggio e di apprendimentoDislessiaProblemi psicosociali ecomportamentali

S. DI KLINEFELTER: PRESENTAZIONE

CLINICA

PREPUBERE• NESSUN SEGNO• AUMENTATA

LUNGHEZZA ARTI• GENITALI PICCOLI,

CRIPTORCHIDISMO• PUBERTA’ RITARDATA

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S. DI KLINEFELTER: PRESENTAZIONE

CLINICA

ADOLESCENTEADULTO• IPOPLASIA

TESTICOLI (95%)• PROPORZIONI

EUNUCOIDI• DIMINUITA LIBIDO• GINECOMASTIA

(62%)• INFERTILITA’ (95%) • ANOMALIE FISICHE

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ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVEAD INTERESSAMENTO GLOBALE

• CRIPTORCHIDISMO• ANORCHIA BILATERALE• CASTRAZIONE• TORSIONE DEL TESTICOLO

Rey et al. 2001

ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVEAD INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE

INTERSTIZIALE• APLASIA DELLE CELLULE DI LEYDIG (MUTAZIONE

DEL RECETTORE LH/HCG)• DEFICIT ENZIMATICI DELLA STEROIDOGENESI• MANCATA AZIONE DEGLI ANDROGENI PER

MUTAZIONE DEL RECETTORE DEGLI ANDROGENI (S. DA INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI) O PER RESISTENZA ALL’AZIONE DEGLI ANDROGENI

• MANCATA AZIONE ESTROGENI: DEFICIT ERs ED ARO

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ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE

AD INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE

FORME CONGENITE :• MICRODELEZIONE DEL CROMOSOMA Y• APLASIA DELLE CELLULE GERMINALI (S. A SOLE CELLULE

DEL SERTOLI O DI DEL CASTILLO)• DEGENERAZIONE TUBULARE IDIOPATICAFORME ACQUISITE :• INFEZIONI (ORCHITE POSTPAROTITICA)• RADIAZIONI, CHEMIOTERAPICI, SOSTANZE CHIMICHE

TOSSICHE• AUTOIMMUNITÀ (ORCHITE AUTOIMMUNE)

DIAGNOSI IPOGONADISMI

SEDE LESIONE• CENTRALE• PERIFERICA• MISTA

INSORGENZA• CONGENITO-PREPUBERALE• ACQUISITO/ADULTO

SEVERITA’• PARZIALE• COMPLETO

DURATA• FUNZIONALE• PERMANENTE

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DIAGNOSI IPOGONADISMI

DEFICIT ANDROGENICO• SINTOMI E SEGNI CLINICI

• TESTOSTERONE PLASMATICO• TESTOSTERONE LIBERO

• GONADOTROPINEDEFICIT SPERMATOGENESI

• VOLUME TESTICOLARE• LIQUIDO SEMINALE

• FSH• INIBINA B

• CITOLOGIA TESTICOLARE

CLINICADEFICIT GERMINALE

• INFERTILITA’

DEFICIT ANDROGENICOEPOCA FETALE• GENITALI AMBIGUI

• MICROPENE• IPOSPADIA

EPOCA PREPUBERALE• RITARDO/MANCATO

SVILUPPO PUBERALE • PROPORZIONI EUNUCOIDI

• MANCATA RECESSIONE CAPELLI

• VOCE A TONI ALTI

EPOCA POSTPUBERALE• DIMINUZIONE DELLLA

LIBIDO

• RIDUZ. CARATTERI SESSUALI SECONDARI

• MODIFICA DELLA COMPOSIZIONE CORPOREA

• OSTEOPOROSI

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ESAME CLINICO

ALTERAZIONI ENDOCRINE ASSOCIATE• BASSA STATURA• IPOTIROIDISMO• IPOSURRENALISMO• GALATTORREA• ACROMEGALIA• OBESITA’

SINTOMI/SEGNI DA PROCESSO OCCUPANTE SPAZIO• CEFALEA• DISTURBI VISIVI• DEFICIT NEUROLOGICI• DIABETE INSIPIDO

ANOMALIE ASSOCIATE • ANOSMIA/IPOSMIA• DIFETTI LINEA MEDIANA• CECITA’ AI COLORI• MICROPENE• CRIPTORCHIDISMO• ANOMALIE RENALI• ANOMALIE NEUROLOGICHE

PUBERTA’maschi: 9-13.5 (11)

femmine: 7-13 (10.6) W6-13 (9.5) B

• VOLUME TESTICOLARE > 2.5 mL• LH bas. > 3 picco dopo LHRH > 15

mUI/ml • T > 0.3 ng/mL (1nmol/L)• età: 9-13.5 anni

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DIAGNOSI DIFFERENZIALERITARDO COSTITUZIONALE

• VARIANTE DELLO SVILUPPO NORMALE• STORIA FAMILIARE DI RITARDO DELLO SVILUPPO PUBERALE• ALTEZZA<3 C.LE, VC NORMALE PER L’ETÀ OSSEA• ADRENARCA RITARDATO• ALTEZZA FINALE PIU’ BASSA DI QUELLA PREDETTA

IPOGONADISMO-IPOGONADOTROPO• PREVALENZA NEL MASCHIO• FAMILIARE O SPORADICO• HT NORMALE, AUMENTATA SENZA TERAPIA• PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI• ETA’ OSSEA RITARDATA• TESTICOLI PICCOLI (<2.5 ML)• CRIPTORCHISDISMO• MICROPENE +• ADRENARCA NORMALE• ALTERAZIONI OLFATTO +• MALFORMAZIONI ASSOCIATE (FACCIALI, SNC, RENE, OSSEE)

VALUTAZIONE ORMONALE

• T totale e biodisponibile• LH FSH basali• inibina B• AMH

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Ipogonadismo centrale

• LH bas. < o N• T < 2 ng/mL (7 nmol/L)

Ipogonadismo primitivo

• LH aumentato • FSH aumentato• T < 2 ng/mL (7 nmol/L)• Inibina B <50 pg/mL

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DIAGNOSTICA

FSH-LH ALTIIPO-IPO I

PRLRMN

FSH-LH B/NIPO-IPO SECONDARIO

<2FSH-LH

FT BASSO

2-3.5FT

>3.5NORMALE

ANAMNESIT ng/mL

VALUTAZIONE ORMONALE DINAMICA

• TEST GnRH• PROFILO SECREZIONE RITMICA LH• TEST HCG

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DIAGNOSTICA DI IMMAGINE

• RMN• TAC• ECOGRAFIA

TEST DIAGNOSTICIPRIMO LIVELLO• T,FSH,LH,INHB• LIQUIDO SEMINALE• CROMATINA SESSUALESECONDO LIVELLO• CARIOTIPO• E2,SHBG,AMH• Test hCG• ECOGRAFIA • RX MANO• MOC• ALTRI ORMONI, AUTOANTICORPI(TIROIDE)TERZO LIVELLO• STUDIO MOLECOLARE• BIOPSIA• CITOLOGIA

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TERAPIA

OBIETTIVI • MANTENIMENTO CARATTERI SESSUALI E

ATTIVITA’ SESSUALE• INDUZIONE PUBERTA’• MODIFICA COMPOSIZIONE CORPOREA• PREVENZIONE DEI DANNI PSICOLOGICITERAPIA SOSTITUTIVA• TESTOSTERONE ENANTATOTERAPIA DISORDINI ASSOCIATI (ORMONI

TIROIDEI,ANTIDIABETICI, DIETA)CHIRURGIA CORRETTIVASUPPORTO PSICOLOGICOCOUNSELING FAMILIARE

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