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Il controllo dopaminergico della plasticit sinaptica corticostriatalePaolo Calabresi Clinica Neurologica, Universit di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia

Lo striato rappresenta il principale struttura input dei gangli della base. Sui neuro-ni di proiezione striatali convergono impulsi da tutte le aree corticali. Nello striatotali informazioni vengono filtrate ed inviate alle strutture output dei gangli dellabase. La trasmissione corticostriatale essenziale nella regolazione dei movimentivolontari, del controllo del comportamento, delle funzioni cognitive e dei meccani-smi di ricompensa. La long-term potentiation (LTP) e la long-term depression(LTD), le due principali forme di plasticit sinaptica, sono entrambe rappresentatea livello delle sinapsi corticostriatali e dipendono fortemente dallattivazione dei re-cettori dopaminergici. Nel presente lavoro vengono discussi i possibili meccanismiattraverso i quali gli interneuroni striatali, in associazione ai neuroni spinosi stria-tali ed alla dopamina endogena, influenzano linduzione ed il mantenimento diLTP e LTD. Viene anche proposto un modello nel quale si ipotizza che le oscillazio-ni spontanee del potenziale di membrana dei neuroni che proiettano dallo striato (icosiddetti up e down states ), predispongono la sinapsi verso linduzione pre-ferenziale di LTP o LTD. Infine viene discusso come la dopamina endogena in-fluenza in modo cruciale i cambiamenti nella plasticit sinaptica indotti da stimolipatologici, quali, ad esempio, lischemia sperimentale.

IntroduzioneLo striato rappresenta la principale struttura input dei gangli della base; i neuroniche proiettano dallo striato ricevono afferenze da tutte le aree della corteccia cere-brale e svolgono un cruciale ruolo integrativo, portando allapprendimento di se-quenze motorie e cognitive (Graybiel et al., 1994). I neuroni spinosi medi GABAer-gici rappresentano la principale (>95%) popolazione neuronale dello striato e mo-dulano il segnale output dei gangli della base attraverso linterazione con tre prin-cipali sottoclassi di interneuroni: interneuroni GABAergici, parvalbubina-positivi,denominati fast-spiking per le loro caratteristiche elettrofisiologiche; interneuroniNADPH diaforasi- e somatostatina-positivi, denominati interneuroni low-there-shold spike (LTS); grandi interneuroni colinergici non spinosi. Afferenze corticaliraggiungono i neuroni GABAergici che proiettano dallo striato, sui quali esercita-no una potente influenza eccitatoria glutamatergica. Afferenze dopaminergichedalla substantia nigra pars compacta (SNpc) convergono con i segnali corticali, sup-portando cos lipotesi di un ruolo dello striato nella processazione dei segnali direward che dipende dallinterazione tra la trasmissione dopaminergica nigro-striatale e gli stimoli glutamatergici provenienti dalle aree corticali . Si pensa che icambiamenti sinaptici a lungo termine attivit-dipendenti siano alla base della ca-pacit del cervello di tradurre esperienze in memorie e sembrano rappresentare il

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modello cellulare che sta alla base dellapprendimento e dei processi di memoria.Le due forme classiche di plasticit sinaptica a lungo termine, la long-term po-tentiation (LTP) a la long-term depression (LTD), sono ampiamente espresse a li-vello delle sinapsi eccitatorie in tutto il cervello e sono state entrambe descritte a li-vello delle connessioni corticostriatali, nelle quali potrebbero essere alla base del-lapprendimento di abilit motorie, delle prestazioni cognitive e dei meccanismi diricompensa (Calabresi et al., 1996). La dopamina influenza i processi fisiologici del-lo striato attraverso diversi meccanismi, inclusa la modulazione di diverse correntidipendenti dal voltaggio. Linduzione della plasticit sinaptica nello striato richie-de linterazione tra dopamina ed altri neurotrasmettitori, in primo luogo il gluta-mato [che agisce sia sui recettori ionotropici (NMDA e AMPA) che metabotropici],ma anche acetilcolina, nitrossido (NO) e cannabinoidi endogeni (ECBs). La dopa-mina, agendo sui recettori dopaminergici del sottotipo D1 (D1 e D5) e del sottotipoD2 (D2, D3 e D4), influenza in modo cruciale linduzione della neuroplasticit a li-vello delle sinapsi corticostriatali. La necessit della dopamina per linduzione diLTP e LTD striatali rende queste due forme di plasticit sinaptica uniche in con-fronto con cambiamenti sinaptici a lungo termine in altre aree cerebrali. Infatti, seb-bene la dopamina endogena sia richiesta per il mantenimento e la modulazione del-la plasticit sinaptica ippocampale non sembra essere implicata nella loro induzio-ne. Al contrario, nello striato, un certo livello di dopamina endogena sembra esse-re necessario per linduzione sia dellLTP che dellLTD.In anni recenti, significativiprogressi sono stati fatti nel campo della plasticit sinaptica, incluso il chiarimentodel ruolo della dopamina nella sua regolazione. Tuttavia, diverse domande sul con-trollo mediato dalla dopamina della neuroplasticit corticostriatale sono ancorasenza risposta. Come pu la modalit di rilascio di dopamina dalla SNpc indurrepreferenzialmente una LTP o una LTD? Come cooperano le due differenti classi direcettori dopaminergici per indurre queste forme di plasticit neuronale? Comepossono diverse condizioni patologiche associate a malattie acute e neurodegene-rative influenzare la plasticit sinaptica corticostriatale dipendente dalla dopami-na? Ed infine, queste forme di plasticit dipendenti dalla dopamina possono rap-presentare il correlato neuronale dei processi di reward?

Una vecchia domanda: la dopamina ha azione eccitatoria o inibitoria sui neuronistriatali?Il preciso meccanismo attraverso il quale la dopamina regola le attivit fisiologichedelle cellule striatali bersaglio non stato ancora completamente chiarito. In vivo,studi pionieristici di elettrofisiologia hanno suggerito sia azioni eccitatorie che ini-bitorie della dopamina sui neuroni striatali. I primi studi in vitro mostrarono che siai recettori D1 che i D2 modulano molteplici correnti voltaggio-dipendenti nei neu-roni spinosi medi che proiettano dallo striato.La dopamina, attraverso la sua inte-razione con i recettori D1, pu indurre una inibizione reversibile delle scariche dipotenziale dazione mediata dal Na+ nei neuroni striatali e riduce la trasmissioneeccitatoria nello striato in modo voltaggio-dipendente; questultimo effetto evi-dente a di livelli di depolarizzazione del potenziale di membrana e assente a valo-ri di iperpolarizzazione. La dopamina modula anche correnti ad alto voltaggio atti-vate dal Ca2+, riducendo reversibilmente le correnti al Ca2+ di tipo N e P, poten-22

ziando le correnti di tipo L nei neuroni striatali attraverso un meccanismo mediatodalla proteinchinasi A (PKA). Al contrario, lattivazione dei recettori del sottotipoD2 sopprime le correnti transmembranarie al Ca2+ attraverso i canali del Ca2+ di ti-po L e modula le correnti al K+. Un effetto inibitorio della stimolazione dei recetto-ri D2 evidente in seguito alla aumentata espressione dei recettori D2 in seguito adeplezione di catecolamine o a seguito di sviluppo di sensitizzazione recettorialeconseguente a trattamento cronico con antagonisti dei recettori dopaminergici. Ladopamina ha anche un ruolo cruciale nella regolazione delle funzioni di filtrazionedei circuiti intrastriatali agendo sulla rete interneuronale striatale intrinseca. Tutti idati attuali supportano lipotesi che la dopamina probabilmente esercita moltepliciazioni sullattivit fisiologica dei neuroni striatali, sia inibendo che potenziandolattivit neuronale evocata, in funzione del livello di depolarizzazione di membra-na e dello stato fisiologico del neurone.

La scoperta della long-term depressionFin dai primi anni 90, studi pionieristici in vitro hanno dimostrato che una stimo-lazione ad alta frequenza (HFS) delle fibre corticostriatali utilizzando un trenodimpulsi a 100Hz, in associazione col firing neuronale postsinaptico, induce consi-stentemente una LTD della trasmissione sinaptica glutammatergica sui neuronistriatali di proiezione (Calabresi et al., 1992). Questa forma di plasticit sinapticanon era influenzata dallapplicazione di antagonisti del recettore NMDA ma era ri-dotta in modo significativo da antagonisti del recettore glutammatergico metabo-tropico (Calabresi et al., 1992). Un ruolo cruciale della trasmissione dopaminergicanellinduzione di LTD striatale stata dimostrata sin dalla prima descrizione del-lLTD (Calabresi et al., 1992). Sia gli antagonisti dei recettori D1 che dei recettori D2bloccano lLTD, la quale anche assente in neuroni ottenute da ratti nei quali il si-stema dopaminergico nigrostriatale stato lesionato con iniezione unilaterale in-tranigrale di 6-idrossidopamina (6-OHDA) (Calabresi et al., 1992). Su fettine depri-vate di dopamina stato possibile ripristinare linduzione di LTD per mezzo di unaco-somministrazione di un agonista D1 e un agonista D2, suggerendo cos che i re-cettori D1 e D2 agiscono sinergisticamente nello striato per permettere linduzionedell LTD (Calabresi et al., 1992). Pochi anni dopo fu dimostrato nello striato un ruo-lo cruciale dei recettori D2 nella regolazione dei cambiamenti a lungo termine nel-lefficacia della trasmissione sinaptica per mezzo di registrazioni su topi genetica-mente modificati privi del recettore D2 (Calabresi et al., 1997). Nei topi privi del re-cettore D2 non fu possibile dimostrare LTD in seguito a stimolazione tetanica dellefibre corticostriatali. Infatti, le sinapsi dei topi mutanti mostrarono una LTP, anchein presenza di ioni Mg2+ nel medium cellulare, condizione nota per inattivare i re-cettori glutammatergici NMDA. interessante inoltre notare che la LTD sia altresassente anche in modelli genetici di parkinsonismi familiari ad esordio precoce, co-me nei topi privi del gene DJ-1, una causa comprovata di malattia di Parkinson atrasmissione autosomico recessiva negli umani. I topi mutati per