Il cancro colorettale: epidemiologia generale e patogenesi molecolare

Reggio Emilia, AIRT 2006

Piero BenattiRegistro Tumori Colorettali di Modena

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

• Il cancro colorettale rappresenta la seconda neoplasia più frequente nella donna e la terza nell’uomo (8,5-10% della totalità dei cancri incidenti).

• Seconda causa di mortalità neoplastica in entrambi i sessi.

• In Italia: circa 40000 casi all’anno. Mortalità: 17000 casi/anno.

• In Emilia Romagna: 3500 casi/anno. Mortalità: 1700 casi/anno (2001)

• Rapporto Maschi/Femmine: 1.2 (il cancro del retto è più frequente negli uomini, il cancro del colon destro è più frequente nelle donne).

• L’incidenza è in aumento: – 1984-1986: 400 casi*– 2001-2003: 694 casi* *: Registro Tumori Colorettali ex USL16 di Modena

CARATTERISTICHE DEL CANCRO COLORETTALE

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLORETTALE: ETA’

0

10

20

30

40

50

60

1984-1986 2001-2003

<=55

56-70

>70

Età Media: 70 anni.

%

Registro Tumori Colorettali ex USL16 di Modena

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLORETTALE: SEDE

1984-1986 2001-2003

26.3% 38.2%

33.0%

40.7%

38.6%

23.2%

Registro Tumori Colorettali ex USL16 di Modena

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLORETTALE: STADIO

0

5

10

15

20

25

30

35

1984-1986 1990-1992 1996-1998

stadio I

stadio I I

stadio I I I

stadio IV

M Ponz de Leon, Ann Oncol 2004

Stage I: 92%

Stage II: 80%

Stage III: 56%

Stage IV: 8%

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLORETTALE: SOPRAVVIVENZA

Sopravvivenza a 5 anni: 58 %

Sopravvivenza a 5 anni per stadio

Registro Tumori Colorettali ex USL16 di Modena

Colorectal cancer specific survival of patients according to the different period of registration:

1984-1988 vs 1990-1993

Months

0 10 20 30 40 50 60

% Survival

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1001984-19881990-1993

FATTORI ASSOCIATI AD AUMENTATO RISCHIO DI CANCRO COLORETTALE

Rischio Relativo

Fattori dietetici (carne, grassi animali, rido tto apporto di f ibre e veget ali)

1.1-2.5

Ridotta attività f isica 1.2-2.1

Fumo, Alc ool 1.3-2.5

Obesità 1.5-2.5

Colelitiasi 1.0-1.4

Diabete 1.0-3.1

Malattie I nf iammatorie Croniche I ntest inali 2.0-5.0

Familiarità 1.8-5.7

PATOGENESI DEL CANCRO COLORETTALE

HNPCC, FAP

CANCRO “FAMILIARE”

CANCRO SPORADICOCANCRO

CANCRO

CANCRO 1-5% del totale

10-30% del totale

70-80% del totale

Mutazioni di singoli geni (APC, MSH2, MLH1, PMS1-2)Trasmissione ereditaria poligenica

Fattori ambientali (dieta, obesità,fumo, alcool, attività fisica, malattie predisponenti)

Cancro Colorettale Ereditario

Sindromi Poliposiche

• FAP• AFAP• Turcot (variante FAP)• MutYH Associated Polyposis (MAP)

• Peutz-Jeghers• Poliposi giovanile• Cowden• Bannayan/Ruvalcaba/Riley

Sindromi Non Poliposiche

• HNPCC• Muir-Torre• Turcot (variante HNPCC)

• polimorfismo I1307K APC

• Malattia ereditaria, a trasmissione autosomica dominante ed a penetranza completa, caratterizzata dalla presenza di polipi adenomatosi in numero variabile da centinaia a migliaia (per definizione > 100) a livello colorettale.

• Negli affetti non trattati il rischio di sviluppare un cancro colorettale è pressoché del 100%.

• Età media di comparsa degli adenomi: 16 anni• Età media di comparsa del cancro: 39 anni. • Associazione molto frequente con manifestazioni extracoliche.

• Mutazioni costituzionali del gene APC (5q21-22) si riscontrano nel 60-90% dei casi.

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)

Poliposi Adenomatosa Familiare

• Cromosoma 5q21-22

• 8,535 nucleotidi per una sequenza predetta di 2,844 aminoacidi codificata da 15 esoni

• 1,400 differenti mutazioni (sia germinali sia somatiche). Tra le più comuni: la delezione di 5bp ai codoni 1309 e 1061 (esone 15) che assommano al 18% ed al 15% di tutte le mutazioni costituzionali di APC.

• La proteina APC ha multipli domini funzionali che mediano il legame con diverse proteine intracellulari, come e catenina, e tubulina;

• Tra le principali funzioni della proteina APC:– Modulazione del Wingless/Wnt signal pathway tramite il suo effetto sui livelli cellulari

di catenina;– Controllo della progressione del ciclo cellulare;– Influenza i processi di adesione e migrazione cellulare;– Regola la differenziazione cellulare

IL GENE APC

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

** (215) (238)

* (876)

* (935)

* (964)

*** (1061)

* (1067)

* (1075)

* (1112)

* (1294)

* (1303)

***** (1309)

* (1344)

* (1464)

45 412 516 652 2844

CHRPE

232

876..........................................................................1344

Severe desmoid 964.....1061............11121309 1464Severe Polyposis 1303..13

09Other G.I. Adenomas

876..............................................................1309

APC

E-cad

-Cat hDLG EB1

-Cat

-Cat

-Cat

-Cat

5’TCF-4

c-mycCyclin-D1c-junPPAR

Mutant APC or -Catenin

Accumulation of -Catenin

-Cat

GSK-3

APCAxin

APC and -Cateninwild type

Degradation of -Catenin

?Wnt signal

microtubules

APC--Catenin pathway

(Chung, Gastroenterology 2000)

I allele inactivation:APC germline mutation

Carcinogenesi colorettale ed instabilità cromosomica

(CIN pathway) nella Poliposi Adenomatosa Familiare

•Loss of catenin binding •Loss of gatekeeper effect

High grade dysplasia in one or more

adenomas

II allele inactivation:

Acquired mutation (LOH)

Inactivation of other genes

(kRas, MCC, DCC, p53, LOH 18q)

Normal Mucosa

DiffusePolyposis

Cancer

Accelerated tumor initiation Normal progression

Accumulation of other mutations (Kras, DCC,

DPC4, others )

Inactivation of p53

Normal Mucosa

2nd rate-limiting step:high-grade dysplasia

Large Adenoma

Cancer

Inactivation of APC:

Acquired mutations

First rate-limiting step: hyperproliferative state

Aberrant crypt fociSmall Adenoma

Carcinogenesi colorettale ed instabilità cromosomica

(CIN pathway) nel cancro colorettale sporadico

HNPCC: definizione clinica

• Malattia a trasmissione autosomica dominante• Insorgenza precoce di cancro, molto spesso prima dei 40-45 anni;

• Localizzazione preferenziale nel colon prossimale (ceco, ascendente, trasverso e flessure);

• Frequenza di tumori multipli, sincroni e metacroni, del colon e/o altri organi;

• Aumentato rischio di cancro in altri organi: specie utero, uretere e pelvi renale, tenue, ovaio e stomaco.

CO 40EN 47CO 35CO 37LIV 31

CO 58 CO 47CO 47

KID 40CO 41CO 41EN 52PAN 55

CO 55

STO 50

1

1

1

1

2

2

2

2

3 4 5 6

3 4 5 6 7 8

3 4 5 6 7

I

II

III

IV

HNPCC 1

Malattia genetica in cui:

• I pazienti ereditano (o sviluppano) una mutazione cosituzionale in uno dei geni (hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS1, hPMS2 o altri) responsabili del riparo degli errori (mismatches) di replicazione del DNA.

• I tumori sono caratterizzati da instabilità genomica particolarmente evidente nei tratti di DNA microsatellite, distribuiti in tutto il genoma. Instabilità dei microsatelliti (MSI o MIN).

HNPCC: definizione biomolecolare

ACAC C A A CTCAC ACAGAGTGTGTGTC

MSH2MSH6

MLH1

PMS2

MSH2MSH6

a)

b)

c)

d)

e)The DNA mismatch repair system

• 2nd mutation in the corresponding allele, inactivation of the MMR gene

• Hypermethylation of hMLH1

• Inactivation of other genes containing microsatellite sequences (hMSH3, hMSH6, TGFRII, BAX)

Normal Mucosa

• Induction of genomic instability(MSI+)

• Instability of genes containing microsatellite sequences and accumulation of other mutations • Uncontrolled cell growth• Loss of apoptosis control

Adenoma with MSI+ MSI+ Cancer

• Constitutional or acquired mutations in one of the MMR genes

(hMLH1, hMSH2, PMS1 and 2, hMSH6)

• DNA Mismatch Repair is normal

Colorectal carcinogenesis: the MIN pathway

Normal tumor initiation Accelerated progression

L’Instabilità dei Microsatelliti (MSI)

• Espressione fenotipica dell’ alterazione del sistema del Mismatch Repair.

• MSI è presente nel 95% dei tumori HNPCC e nel 15% dei tumori colorettali sporadici.

• MSI si osserva più frequentemente in pazienti con età inferiore ai 45 anni o con età superiore ai 70.

• Relazione con la sede prossimale, l’istotipo mucinoso, il grading scarsamente differenziato, il contenuto di DNA tumorale diploide.

• Marcatore di screening per le forme ereditarie• Marcatore prognostico• Sensibilità alla chemioterapia?

Colorectal carcinogenesis: CIN vs MIN pathway

A De la Chapelle NEJM, 2003

MAP

MYH-Associated Polyposis

• Malattia autosomica recessiva (simile ad AFAP, ma i pazienti non hanno storia familiare positiva)

• causata da mutazioni di MYH

•< 100 adenomi

• mutazioni più frequenti nella popolazione caucasica Y165C – G382D

•  mutY (E. coli) homologue

• 1p34.3-p32.1

•16 esoni

•39 KDa

• A/G-specific adenine DNA glycosylase

MYH

MutT = MTH1MutY = MYHMutM = OGG1

Com’ è correlato MYH ai tumori colorettali?

Nada Al-Tassan. Nat Genet. 2002 Feb;30(2):227-32. Epub 2002 Jan 30.

•Famiglia N affetta da adenomi multipli colorettali

•Assenza di mutazioni ereditarie inattivanti APC

•Largo numero di soggetti della fam N hanno mutazioni(sostituzioni) silenti in APC. Per la maggior parte mutazioni G : C T: A

Possibile implicazione del sistema BER in particolare di MYH

MYH e FAP/AFAP

25% dei soggetti con FAP/AFAP presentano mutazione di MYH

MYH e CANCRO COLORETTALE IN CASI

GIOVANILI

il 2.8% dei soggetti early onset è portatore di mutazioni bialleliche

MYH e CANCRO COLORETTALE SPORADICO

soggetti con mutazioni di MYH in omozigosi hanno diagnosi in età più giovane rispetto ai non carrier

soggetti con mutazioni in omozigosi hanno più di un polipo sincrono = rischio aumentato di poliposi colorettale

Soggetti con MYH mutato hanno più parenti di primo e secondo grado con cancro colorettale = maggior rischio di cancro colorettale

Soggetti con mutazione in eterozigosi: rischio di CRC aumentato?

Com’ è correlato MYH ai tumori colorettali?

CONCLUSIONI 1

• Il cancro colorettale è tra le neoplasie più frequenti. La sua incidenza è in aumento negli ultimi anni, soprattutto per quel che riguarda le neoplasie a localizzazione colica.

• La prognosi sembra tuttavia in miglioramento soprattutto per l’anticipo diagnostico delle neoplasie.

• La patogenesi del cancro colorettale è il risultato dell’interazione tra fattori ambientali e fattori genetici: soprattutto questi ultimi sembrano rivestire un ruolo preponderante.

CONCLUSIONI 2• Il cancro colorettale tra le forme di tumore ereditario più frequente ed è tra i meglio caratterizzati dal punto di vista biomolecolare

• L’identificazione delle alterazioni genetiche alla base delle sindromi ereditarie ha consentito di caratterizzare anche la cancerogenesi delle forme sporadiche.

• Tali acquisizioni hanno permesso d’identificare marcatori biomolecolari utilizzabil a fini di screening, prognostici e di sensibilità alla chemioterapia.