I. Petronić i saradnici

Korelacija kliničkog nalaza sa Korelacija kliničkog nalaza sa neurofiziološkim i populaciono-neurofiziološkim i populaciono-

genetskim ispitivanjima kod dece sa genetskim ispitivanjima kod dece sa spinalnim dispinalnim dissrafizmomrafizmom

I. Petronić i saradniciI. Petronić i saradnici

UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA

Spinalni disrafizam nSpinalni disrafizam nastaje kao posledica nekompletne astaje kao posledica nekompletne fuzije srednje linije embrionalne tube i karakterifuzije srednje linije embrionalne tube i karakterišše se e se šširokim irokim entitetom anomalija kientitetom anomalija kičmčme i neuroloe i neurološških poremekih poremeććajaaja

PPredstavljaredstavlja kompleksn kompleksni i poremećaj sa multifaktorskom poremećaj sa multifaktorskom etiologijom koja uključuje kako genetičke tako i druge uticajeetiologijom koja uključuje kako genetičke tako i druge uticaje

SPINALNI DISRAFIZAM


Fenotipska ekspresija niFenotipska ekspresija niza morfo-fizioloških osobina za morfo-fizioloških osobina individue je determinisana i pod kontrolom jednog ili malog individue je determinisana i pod kontrolom jednog ili malog broja genabroja gena (monogenska ili oligenska)(monogenska ili oligenska)

Istraživanja su pokazala veću frekvenciju recesivno Istraživanja su pokazala veću frekvenciju recesivno ispoljenih fenotipskih osobina (RHO test) kod različitih ispoljenih fenotipskih osobina (RHO test) kod različitih patoloških stanja individua u odnosu na zdravu populaciju patoloških stanja individua u odnosu na zdravu populaciju sa istog područjasa istog područja

Poznata je povePoznata je poveććana uana uččestalost pojedinih fenotipskih estalost pojedinih fenotipskih osobina kod dece sa spinalnim disrafizmom:osobina kod dece sa spinalnim disrafizmom: - pove- poveććana maljavost u lumbo-sakralnoj regijiana maljavost u lumbo-sakralnoj regiji - asimetrija glutealne brazde- asimetrija glutealne brazde - fovea spinalis- fovea spinalis


UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA

Kožne promene

Genski lokusi za koje je do sada utvrđeno da su Genski lokusi za koje je do sada utvrđeno da su povezani sa spinalnim dipovezani sa spinalnim dissrafizmom surafizmom su::

6q27, 17q11.2-q12, 1p136q27, 17q11.2-q12, 1p13 * *

1q43, 14q24, 5p15.3-p15.21q43, 14q24, 5p15.3-p15.2 ** **

*Online Mendelian inheritance in man - OMIM broj 182940 **OMIM broj 601634


Srpski arhiv za celokupno lekarstvo 2008; 136: 519-522

RHO testRHO test Na osnovu ankete koju smo sproveli kod naših Na osnovu ankete koju smo sproveli kod naših

ispitanika postoji jasna statistička razlika za 5 ispitanika postoji jasna statistička razlika za 5 fenotipski recesivnih osobina kod dece sa fenotipski recesivnih osobina kod dece sa spinalnim disrafizmom u odnosu na kontrolnu spinalnim disrafizmom u odnosu na kontrolnu grupugrupu

Upitnik je standard Srpske Akademije Nauka i Upitnik je standard Srpske Akademije Nauka i Umetnosti u Beogradu – (Akademik Umetnosti u Beogradu – (Akademik Dragoslav Marinković)Dragoslav Marinković)


Klinički i Neurološki pregledKlinički i Neurološki pregled - obim pokreta, tonus mišića, deformiteti kičme i - obim pokreta, tonus mišića, deformiteti kičme i stopalastopala Neurofiziološka ispitivanjaNeurofiziološka ispitivanja - lumbalni i kortikalni somatosenzorni evocirani - lumbalni i kortikalni somatosenzorni evocirani

potencijali stimulacijom pudendalnog i tibialnog nervapotencijali stimulacijom pudendalnog i tibialnog nerva - elektromiografija mišića donjih ekstremiteta i spoljnjeg - elektromiografija mišića donjih ekstremiteta i spoljnjeg

analnog sfinkteraanalnog sfinktera - elektroneurografija- elektroneurografija - urodinamsko ispitivanje- urodinamsko ispitivanje Radiografska i kontrastna ispitivanjaRadiografska i kontrastna ispitivanja - - RTG,CT i RTG,CT i MRIMRI lumbosakralne kičme lumbosakralne kičme - - RTG kukova i stopalaRTG kukova i stopala - MCUG- MCUG i IVP i IVP


Podela spinalnog disrafizmaPodela spinalnog disrafizma

Spina bifida apertaSpina bifida apertaSpina bifida occultaSpina bifida occultaTethered cord syTethered cord sy


- - HIDROCEPHALUS – 80HIDROCEPHALUS – 80%%-- Paralize i pareze ispod nivoa lezijeParalize i pareze ispod nivoa lezije- - Deformiteti stopalaDeformiteti stopala- - Deformiteti kičmeDeformiteti kičme- - Gubitak senzibilitetaGubitak senzibiliteta- - Trofički ulkusiTrofički ulkusi- - Neurogena disfunkcija creva i bešikeNeurogena disfunkcija creva i bešike- - Tethered-cord sy.Tethered-cord sy.


Anomalije i komplikacije Anomalije i komplikacije udružene udružene sa spinom bifidom sa spinom bifidom apertomapertom

Spina bifida apertaSpina bifida aperta

Stimulacija n. tibialisa i n. pudendusaStimulacija n. tibialisa i n. pudendusa- LSEPLSEP – odsutan odgovor – odsutan odgovor- SSEPSSEP – produžen ili odsutan odgovor – produžen ili odsutan odgovor- EMGEMG - mišića donjih ekstremiteta i SAS-a – - mišića donjih ekstremiteta i SAS-a –

denervacija i različit stepen redukcije motorne denervacija i različit stepen redukcije motorne aktivnosti do kompletne denervacijeaktivnosti do kompletne denervacije

- ENGENG – prekid provodljivosti ili usporene brzine – prekid provodljivosti ili usporene brzine provodljivostiprovodljivosti



Poremećaj senzibilitetaDeformiteti stopalaDeformiteti kičmeHipotrofija muskulatureMorfološke i kožne promene u nivou LS kičme

EnurezaEnurezaEnkopreza

AAnomalijenomalije ii komplikacije komplikacije udruudružene žene sa spinom bifidom sa spinom bifidom ococccultult--omom

Spina bifida occultaSpina bifida occulta

Stimulacijom n. tibialisa i n. pudendusa Stimulacijom n. tibialisa i n. pudendusa LSEPLSEP - odgovor niskih amplituda ili produženih - odgovor niskih amplituda ili produženih

latencilatenci SEP SEP odgovor nižih amplituda normalnih ili graničnih odgovor nižih amplituda normalnih ili graničnih

latencilatenci EMG EMG - bez denervacije sa registrovanim - bez denervacije sa registrovanim

neuropatskim promenama u mišićima stopala i SAS i neuropatskim promenama u mišićima stopala i SAS i lakom do srednje reduciranom motornom aktivnošću.lakom do srednje reduciranom motornom aktivnošću.

ENGENG – MCV u fiziološkim granicama za n.tibialis i n. – MCV u fiziološkim granicama za n.tibialis i n. peroneus, a SCV za n. suralis i n. pudendus nižih peroneus, a SCV za n. suralis i n. pudendus nižih amplituda ili lako usporene.amplituda ili lako usporene.


Cilj radaCilj rada

Ustanoviti povezanost i odstupanja Ustanoviti povezanost i odstupanja između kliničkih, neurofizioloških i između kliničkih, neurofizioloških i populaciono-genetskih parametara kod populaciono-genetskih parametara kod dece sa spinalnim disrafizmom dece sa spinalnim disrafizmom


Materijal i MetodMaterijal i MetodNa Univerzitetskoj dečjoj klinici u periodu od Na Univerzitetskoj dečjoj klinici u periodu od

2006-2008 kompletno obrađeno 2006-2008 kompletno obrađeno 140140 dece sa dece sa spinalnim dispinalnim dissrafizmomrafizmom

Analizirana je opšta RHO u ispitivanoj populaciji, Analizirana je opšta RHO u ispitivanoj populaciji, u odnosu na stepen kliničke slike i neurofiziološki u odnosu na stepen kliničke slike i neurofiziološki nalaznalaz

Analizirana je učestalost prAnalizirana je učestalost priimene neurofizioloških mene neurofizioloških metodametoda

Analizirana je korelacija kliničkog nalaza i Analizirana je korelacija kliničkog nalaza i neurofizioloških parametaraneurofizioloških parametara


RezultatiRezultatiUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA

Tab 1. Odnos stepena homozigotnosti u ispitivanoj i opštoj populaciji

RHO stepen homozigotnosti

Kontrola IspitaniciSV sa SD 3,0±0,2 4,3±0,1 ¶

¶ t=6,30; p=0,0001 (p<0.001)

•Kod ispitivane populacije postoji statistički signifikantno viši stepen opšte recesivne homozigotnosti kod dece sa spinalnim disrafizmom


Tabela 2. Odnos ispitanika i stepena kliničke slike

Stepen težine kliničke slike

BLAGA SREDNJA TEŠKAIspitanici

(%)47,1 29,3 23,6

Tabela 3. Korelacija stepena kliničke slike i RHO

RHO test recesivne homozigotnosti

SV±SEM

BLAGA 3,8±0,1

SREDNJA 4,8±0,2*

TEŠKA 4,8±0,2*

* p<0.001

• Blaži oblik kliničke slike je bio zastupljeniji od srednjeg i težeg stepena

•Postoji statistički značajna razlika u stepenu opšte recesivne homozigotnosti u odnosu na stepen težine kliničke slike – viši stepen opšte recesivne homozigotnosti je uočen kod dece sa srednjom i težom kliničkom slikom

RezultatiRezultati

05

101520253035404550

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Broj HRO (1-8/15)

% p

opul

acije Kontrola

Srednje težistepen


Tabela 4. Distribucija HRO kod kontrole i pacijenata sa blažim stepenom KS

0

5

10

1520

25

30

35

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Broj HRO (1-8/15)

% p

opul

acije

KontrolaBlaži stepen

Tabela 5. Distribucija HRO kod kontrole i pacijenata sa srednje težim stepenom KS

0

5

10

1520

25

30

35

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Broj HRO (1-8/15)

% p

opul

acije

KontrolaTeži stepen

Tabela 6. Distribucija HRO kod kontrole i pacijenata sa težim stepenom KS

RezultatiRezultati Više od Više od 4/54/5 ispitivane populacije dece sa ispitivane populacije dece sa

blažim stepenom kliničke slike je imalo blažim stepenom kliničke slike je imalo između 3 i 5 homozigotno recesivnih između 3 i 5 homozigotno recesivnih osobinaosobina

Skoro Skoro ¾¾ ispitivane populacije dece sa ispitivane populacije dece sa srednje težim stepenom kliničke slike je srednje težim stepenom kliničke slike je imalo 4 imalo 4 do 7 do 7 homozigotno recesivnih homozigotno recesivnih osobinaosobina

Više od Više od 4/54/5 isipitvane populacije dece sa isipitvane populacije dece sa težim stepenom kliničke slike je imalo 4 težim stepenom kliničke slike je imalo 4 do 8 do 8 homozigotno recesivnih osobinahomozigotno recesivnih osobina


RezultatiRezultati

Stepen težine kliničke slike (%)

BLAGA SREDNJA TEŠKA

EMGSV±SEM

1,9±0,1 2,6±0,2 3,1±0,2

Tabela 5. Distribucija pozitivnih nalaza kod ispitivanih mišićaEMG

Total SAS GM EDB TA RF PLIspitanici (%) 100 29,3 64,3 47,9 65,7 17,9 9,3

•Najčešće EMG ispitivani mišići su: TA,GM, EDB i SAS

Tabela 6. Odnos ispitivanih mišića prema stepenu kliničke slike

05

101520253035404550

1 2 3 4 5 6

Broj zahvaćenih mišića (1-6)

% p

opul

acije

Blaži stepen

Srednje težistepenTeži stepen

Tabela 8. Distribucija broja ispitivanih mišića u odnosu na stepen KS



0

20

40

60

80

100

BLAGA SREDNJA TEŠKA

SASGMEDBTARFPL

Garikon 1. Pozitivni EMG nalaz ispitivanih mišića u odnosu na stepen težine kliničke slike

Tabela 7. Statistička analiza zahvaćenih mišića u odnosu na stepen težine kliničke slike

•Postoji statistički značajna povezanost između pozitivnog nalaza na ispitivanim mišićima i stepena kliničke slike (što je stepen kliničke slike teži, veći je broj zahvaćenih mišića)

T value PBLAGA I SREDNJA 3,46

0,001*BLAGA I TEŽA 6,01

0,001*SREDNJA I TEŽA 1.75 0,08

RezultatiRezultatiTabela 8. Percentualna distribucija pozitivnih nalaza kod primene neurofizioloških metoda (MCV i SEP)

Ispitivani moduli

MCV SEPTotal Peronues Tibialis X2 Total Tibialis Pudendus X2

Ispitanici (%)

57,14 25,00 16,67 3.47 23,81 80,00 40,00 30*

*p<0.001

• Najčešće su ispitivane MCV za tibialni i peronealni nerv, sa češće pozitivnim nalazom za peronealni nerv ali bez statističke značajnosti

• SEP stimulacijom je češće ispitivan tibijalni nerv od pudendalnog nerva sa većim brojem pozitivnog nalaza stimulacijom tibijalnog nerva kod dece starije od 2 godine života


ZaključakZaključak

Distribucija po polu dece sa spinalnim Distribucija po polu dece sa spinalnim disrafizmom nije genetski uslovljenadisrafizmom nije genetski uslovljena

Zahvaćenost određenih mišića ili mišićnih Zahvaćenost određenih mišića ili mišićnih grupa nije gentski uslovljenagrupa nije gentski uslovljena

Potvrđena je jasna korelacija između kliničke Potvrđena je jasna korelacija između kliničke slike i nalaza neurofizioloških ispitivanja slike i nalaza neurofizioloških ispitivanja kojima se potvrđuje stepen i lokalizacija kojima se potvrđuje stepen i lokalizacija neurogene lezije kao i praćenje oporavkaneurogene lezije kao i praćenje oporavka


ZaključakZaključak Deca sa spinalnim disrafizmom pokazuju Deca sa spinalnim disrafizmom pokazuju viši viši

stepen opšte genetičke homozigotnostistepen opšte genetičke homozigotnosti, koji je , koji je više izražen kod teže kliničke slike, što na više izražen kod teže kliničke slike, što na populacionom nivou ukazuje na potencijalno populacionom nivou ukazuje na potencijalno genetsko nasleđgenetsko nasleđee


http://rds.yahoo.com/_ylt=A0WTefOwOOBKvmgB_OGjzbkF/SIG=12l0rmfhb/EXP=1256294960/**http%3A//www.accessexcellence.org/AE/AEPC/NIH/images/chromosome.gif

ZaključakZaključak Postojanje varijabilnosti u fenotipskim Postojanje varijabilnosti u fenotipskim

karakteristikama kod različitog stepena težine karakteristikama kod različitog stepena težine kliničke slike pacijenata sa spinom bifidom ukazuje kliničke slike pacijenata sa spinom bifidom ukazuje na korelaciju između različitih grupa poligena koji na korelaciju između različitih grupa poligena koji regulišu procese sprečavanja ili razvoja spinalnog regulišu procese sprečavanja ili razvoja spinalnog disrafizmadisrafizma

Nepostojanje značajne razlike u varijabilnosti između Nepostojanje značajne razlike u varijabilnosti između srednje težeg i težeg stepena kliničke slike spinalnog srednje težeg i težeg stepena kliničke slike spinalnog disrafizma sugeriše na potencijalni uticaj i drugih disrafizma sugeriše na potencijalni uticaj i drugih faktora (faktora (infekcije, nedostatak folne kiseline, medikamenti, infekcije, nedostatak folne kiseline, medikamenti, zračenje itd.)zračenje itd.) na njihovo ispoljavanje na njihovo ispoljavanje


ZaključakZaključak Ovim istraživanjem utvrđeno je da je spina Ovim istraživanjem utvrđeno je da je spina

bifida genetski determinisana bolest ali da bifida genetski determinisana bolest ali da je na ispoljavanje same bolesti i težine je na ispoljavanje same bolesti i težine kliničke slike bitan uticaj i drugih faktora .kliničke slike bitan uticaj i drugih faktora .

Obzirom da genetiku za sada ne možemo Obzirom da genetiku za sada ne možemo menjati, kroz programe primarne menjati, kroz programe primarne prevencije potrebno je sprečiti uticaj prevencije potrebno je sprečiti uticaj drugih faktora koji su značajni za drugih faktora koji su značajni za ispoljavanje same bolesti ispoljavanje same bolesti

((infekcije, nedostatak folne kiseline, medikamenti, zračenje itd.)infekcije, nedostatak folne kiseline, medikamenti, zračenje itd.)



Ovi rezultati nas navode da nastavimo u toku lečenja i sa ispitvanjima na molekularno genetskom

i molekularno biohemijskom nivou za ove i druge urođene anomalije

Documents

I. Petronić i saradnici