Hypertoniebehandlung bei Patienten Hypertoniebehandlung bei Patienten mit Diabetes und Niereninsuffizienzmit Diabetes und Niereninsuffizienz

PD Dr. med. Markus FleschHerzzentrum

Klinikum der Universität zu Köln

Hypertonie-Prävalenz in DeutschlandHypertonie-Prävalenz in Deutschland

Modifiziert DMW 2001; 126: 1335

8 Mio. bekannt

Die 50 Prozent-Regel

4 Mio. behandelt

16 Mio. Hypertoniker

2 Mio.< 140/90 mmHg

Bluthochdrucktherapie Bluthochdrucktherapie Aktuelle LeitlinienAktuelle Leitlinien

• Deutsche Hochdruckliga2005http://www.hochdruckliga.de

• European Society of Cardiology / European Society of Hypertension 2007http://www.escardio.org

Neue Blutdruckgrenzen

KategorieSystolisch Diastolisch

[mmHg] [mmHg]

Optimal <120 <80

Normal 120–129 80–84

Hoch normal 130–139 85–89

Grad-1-Hypertonie (mild) 140–159 90–99

Grad-2-Hypertonie (mittel) 160–179 100–109

Grad-3-Hypertonie (schwer) >  180 >   110

Isolierte systolische Hypertonie >  140 <90

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Neue Blutdruckgrenzen

KategorieSystolisch Diastolisch

[mmHg] [mmHg]

Optimal <120 <80

Normal 120–129 80–84

Hoch normal 130–139 85–89

Grad-1-Hypertonie (mild) 140–159 90–99

Grad-2-Hypertonie (mittel) 160–179 100–109

Grad-3-Hypertonie (schwer) >  180 >   110

Isolierte systolische Hypertonie >  140 <90

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CAVE: Bei bestehenden Endorganschäden

wie Myokardhypertrophie oder Niereninsuffizienz

ist auch ein hochnormaler Blutdruck bereits ein Hypertonus

Antihypertensive Therapie

Einleitung abhängig von 2 hauptsächlichen Kriterien:

1. kardiovaskuläres Gesamtrisiko

2. Höhe des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

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Antihypertensive Therapie

Einleitung abhängig von 2 hauptsächlichen Kriterien:

1. kardiovaskuläres Gesamtrisiko

2. Höhe des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

Neu:

Bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko

auch Behandlung von Patienten

mit hochnormalem Blutdruck

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Eur Heart J 2007 28:1462-1536

ESC-Leitlinie Hypertonie Behandlungsindikationen

Erhöhtes Kardiovaskuläres Risiko

Risikofaktoren:ÜbergewichtDiabetes mellitusLDL-CholesterinC-reaktives Protein

Endorganschäden: Mikroalbuminuriebeginnende Niereninsuffizienzlinksventrikuläre HypertrophieHerzinsuffizienz

Hochnormaler Blutdruck und kardiovaskuläres Risiko

Vasan et al., N Engl J Med. 2001;345(18):1291-7

PROGRESS-Studie

6105 Hypertonikerund Normotonikernach SchlaganfallBehandlung mitPerindopril undIndapamid

Lancet. 2001; 358(9287):1033-41

PROGRESS-Studie

6105 Hypertonikerund Normotonikernach SchlaganfallBehandlung mitPerindopril undIndapamid

Lancet. 2001; 358(9287):1033-41

Schlaganfallrisikoreduktion:

44% bei Hypertonikern

42% bei Normotonikern

Wie niedrig sollder Blutdruckgesenkt werden?

ABCD-Studie

N Engl J Med.2000 ;342(3):145-53

480 normotensive Diabetiker

Intensive diastolischeBlutdrucksenkungmit Nisoldipin oder Enalapril= RR diast minus 10 mm Hg

Moderate diastolischeBlutdrucksenkungmit Placebo

Intensiv

Moderat

Endpunkt Mikroalbuminurie

UK Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998;317:703-713

1148 Hypertoniker mit Typ 2 – DiabetesMittleres Alter 56 JahreMittlere Blutdruck 160/94 mm Hg

Strenge Blutdruckkontrolle Ziel-RR: <150/85 mm Hg Mittlerer RR: 144/82 mm Hg

Lasche Blutdruckkontrolle Ziel-RR: < 185/105 mm Hg Mittlerer RR: 154/87 mm Hg

UKPDS-StudieAnzahl der antihypertensiven Medikamente

Strenge Blutdruckkontrolle Mittlerer RR: 144/82 mm Hg

Lasche Blutdruckkontrolle Mittlerer RR: 154/87 mm Hg

UK Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998;317:703-713

UKPDS-Studie

Endpunkt: Myokardinfarkt,plötzlicher Tod,Schlaganfall,pAVK,Niereninsuffizienz

• Allgemein RR < 140/90 mmHg• Weitere RR-Senkung falls Patient dies verträgt • Diabetiker RR < 130/80 mmHg • Nierenkranke RR < 125/75 mmHg

Wie niedrig soll der Blutdruckgesenkt werden?

Womit sollder Blutdruckgesenkt werden?

Womit soll der Blutdruckgesenkt werden?

Wie vieleMedikamentebraucht derPatient?

Singer, G. M. et al. Hypertension 2002;40:464-469

Polypharmazie zur BlutdruckeinstellungPolypharmazie zur Blutdruckeinstellung

Womit sollder Blutdruckbei Diabetikern undNierenpatientengesenkt werden?

SHEP Ergebnisse SHEP Ergebnisse

0,200,400,600,801,001,201,401,60

Rela

tives

Ris

iko

(95%

CI)

Schlaganfall KHK

HCT/Atenolol vs. Placebo

Herzinsuff Tod

0.63

0.46

0.68

0.87

Kardio-vaskuläre

Krankheiten

0.75

JAMA 1991; 265 (24):3255-64.

8.2 % unter Placebo5.2 % unter Therapie (ARR 3%)

0

–40

–30

–20

–8

–44

n=163 n=158

–10

–50 ***

0

–20

–15

–10

–11.6–11.2

n=158

–5

–6.5–6.6

n=163 n=158 n=163

MARVAL-StudieNephroprotektion durch Valsartan vs. Amlodipin

***p<0,001 vs. AmlodipinViberti G, et al. Circulation 2002;106:672–8

Post-baseline reduction in UAER (%)Post-baseline reduction in BP (mmHg)

Hypertensive und normotensive Patienten mit Typ 2 Diabetes und Mikroalbuminurie; Behandlung mit Valsartan oder Amlodipin über 24 Wochen

DBP SBP

Valsartan 80 or 160 mg/day Amlodipine 5 or 10 mg/day

UAER = elevated urine albumin excretion

RENAALLosartan bei Diabetikern mit Nephropathie

Months

% w

ith e

vent

p=0.02Risk Reduction: 16%

P

L

0 12 24 36 480

10

20

30

40

50

751 692 583 329 52762 689 554 295 36P (+ CT)

L (+ CT)

Intention-to-treat analysis

Brenner BM et al New Engl J Med 2001; 345(12):861-869

1513 patients withtype 2 diabetes and nephropathy

Losartan vs. Placebo in addition toconventional antihypertensive treatment

Primary Composite Endpoint:Doubling of Serum Creatinine/ESRD/Death

RENAALFirst Hospitalization for Heart Failure

0 12 24 36 48Months

0

5

10

15

20%

with

eve

ntRisk Reduction: 32%p=0.005

P (+CT)L (+CT)

762 685 616 375 53751 701 637 388 74

P

L

Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.

Typ 2 – DiabetesAT1-Blockade und Nephropathie

Paving, HH, N Engl J Med. 2001;345: 870-8

590 hypertensive patientswith type 2 diabetesand microalbuminuria

Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004;351:1941-1951

BENEDICTBergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial

1204 subjects with hypertension and diabetes type 2, no microalbuminuriathree years of treatment with trandolapril plus verapamil,trandolapril alone (2 mg per day),verapamil alone (sustained-release formulation, 240 mg per day),or placebo

-4,4

-5,7 -5,5

-3,7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0Losartan 100 mg Irbesartan 300 mg Irbesartan 300 mg Telmisartan 80 mg

RENAAL1

Rüc

kgän

ge d

er G

FR

(ml/m

in/1

,73

m²/J

ahr)

IDNT2 DETAIL2IRMA22

3,4 Jahre 2 Jahre 2,6 Jahre 5 Jahre

Renoprotektive Effekte von AT1-Blockern:DETAIL, IRMA2, IDNT und RENAAL

1 Median2 MittelwertParving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

Angiotensin II und Nephropathien

Glomerulosklerose

Hyperfiltration,Glomerulokapilläre

Hypertonie

Glomerulärer Druck Oxidativer Stress

ChronischeNephropathie

Wachstum vonZellen und Gewebe

Entzündung

Angiotensin II

Verlust vonNephronmasse

Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272

ACE-Inhition vs. AT1R-Blockadein Type 2-DiabetesGlomerular Filtration Rate

Barnett et al., N Engl J Med. 2004;351:1952-61.

250 subjects type 2 diabetesand early nephropathy

telmisartan (80 mg daily, in 120 subjects) vs. enalapril (20 mg daily, in 130 subjects)

DETAIL-Study

30

10

20

0

25

0 6 12 18

15

5

24 30 36Monate nach Randomisierung

Zahl d. Pat m. Risiko Losartan 89 88 84 79 65 59 47Trandolapril 86 85 83 75 72 63 58Combination 88 87 86 83 76 73 67

Kombination

LosartanTrandolapril

COOPERATE

Nakao N et al. Lancet. 2003;361:117-124.

Anteil d. Patienten mit erreichtem Endpunkt, %

336 Patienten

nicht-diabetischeNephropathie

RAS-BlockadeundDiabetes-Manifestation

34

Losartan Intervention for Endpoint* Reduction in Hypertension- LIFE-Studie -

Dahlöf, B., et al., Lancet 2002

0

2

4

6

8

10

12

14

16Pr

opor

tion

of P

atie

nts

with

Firs

t Eve

nt (%

)

Losartan

Atenolol

Study Month 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876

* CV Mortality Fatal / Non-fatal Stroke Fatal / Non-fatal MI

9193 hypertensive Patienten mit LVH

Follow-Up 4,8 Jahre

Komb. Endpunkt: CV-Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt

LIFE: New Onset Diabetes

Intention-to-Treat

Losartan

Atenolol

Endp

oint

Rat

e

Study Day 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 1620 1800 19800.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.10

Adjusted Risk Reduction 25%, p<0.001Unadjusted Risk Reduction 25%, p<0.001

B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003

LIFE Losartan vs. Atenolol -25%

VALUE Valsartan vs. Amlodipin -23%

CHARM-Preserved Candesartan vs. Placebo -39%

Erstmanifestation Diabetes mellitus bei AT1-Blockade in klinischen Studien

Lancet (2002) 359:995 Lancet (2004) 363:2049 Circulation (2005) 112:48

MUSKELZELLE

PI3-Kinase

Insulinrezeptor

Insulin

BLUT

Glukosetransporter

Glukose

ATAT11

Angiotensin II

Inaktivierung

Aktivierung

Anan et al (2004), Metabolism 53 (6)Higashiura et al (1999), J Hum Hypertens 13 (Suppl 1)

Reduzierte Insulin-vermittelte Glukoseaufnahme bei Hypertonikern

Glukose-aufnahme[mg/min/kg]

Ferrannini et al. N. Engl. J. Med. (1987) 317:350

0

1

2

3

4

5

6

7

Kontrollen Hypertonie

Typ 2-Diabetes und NephropathieEinfluss von Losartan aufdie Glukosekonzentration

Jin HM et al., Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1943-1949

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Study Month

Prop

ortio

n of

Pat

ient

s, %

24

20

16

12

8

4

0

RRR = 39%; p=0·002

LIFE – Diabetes Subgroup:Total Mortality

Losartan

Atenolol

L H Lindholm et al. Lancet 2002;359:1004-1010

Hypertoniebehandlung –Was ist neu? Was ist wichtig?

• Milder Hypertonus bereits ab RRdiast > 90 mm Hg, RRsyst> 140 mm Hg

• Bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko Behandlung des hochnormalen RR

• Strengste RR-Einstellung bei Diabetes, Nephropathie und Myokardhypertrophie

• Günstiger Effekt einer RAS-Blockade auf Diabetesmanifestation und Nephropathie

• In all individuals with metabolic syndrome, intense lifestyle measures should be adopted. When there is hypertension drug treatment should start with a drug unlikely to facilitate onset to diabetes. Therefore a blocker of the renin-angiotensin system should be used followed, if needed, by the addition of a calcium antagonist or a low-dose thiazide diuretic. It appears desirable to bring BP to the normal range.

ESC-Guideline 2007:Hypertension and Metabolic Syndrom

http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618

ESC-Guideline 2007: Hypertension and Diabetes

• A blocker of the renin-angiotensin system should be a regular component of combination treatment ...

• Microalbuminuria should prompt the use of antihypertensive drug treatment also when initial BP is in the high normal range. … Some additional protection can be obtained by the use of a blocker of the renin-angiotensin system (either an angiotensin receptor antagonist or an ACE inhibitor).

http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618

• Protection against progression of renal dysfunction has two main requirements: a) strict blood pressure control (<130/80 mmHg and even lower if proteinuria is >1 g/day); b) lowering proteinuria to values as near to normal as possible.

• To reduce proteinuria, an angiotensin receptor blocker, an ACE inhibitor or a combination of both are required.

ESC-Guideline 2007:Hypertension and Renal Failure

http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618