Upload
tate
View
60
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Hvilke IT-tekniske (og andre) utfordringer stiller genteknologien helsevesenet overfor?. dr.med. Hallvard Lærum, Stab IKT, Oslo Universitetssykehus Espen Skorve, Institutt for Informatikk, Universitetet i Oslo HelsIT, 18.septemer 2012. Bakgrunn. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
dr.med. Hallvard Lærum, Stab IKT, Oslo UniversitetssykehusEspen Skorve, Institutt for Informatikk, Universitetet i Oslo
HelsIT, 18.septemer 2012
Hvilke IT-tekniske (og andre) utfordringer stiller genteknologien helsevesenet overfor?
Bakgrunn• Det er nå praktisk og økonomisk mulig
å sekvensere alle genene hos en pasient ved hjelp av High Throughput Sequencing(HTS)-teknikker.
• Funnene fra slike undersøkelser danner grunnlag for såkalt individualisert medisin, og har konsekvenser for alt fra valg av behandling til hvilken risiko pasienten har for å bli syk.
• Få leger har tilstrekkelig kunnskap om disse omfattende funnene, og vi tror det er lite sannsynlig at helsepersonell vil kunne tilegne seg kunnskapen på egen hånd.
• Teknikken skaper en rekke tekniske, medisinske, etiske og juridiske utfordringer.
• Tverrfaglig forskningsprosjekt støttet av Norges forskningsråd i VERDIKT-prosjektet
• Samarbeid mellom OUS og UiO– Avd. for medisinsk genetikk OUS– Stab IKT OUS– Avd. for farmakologi OUS– Norwegian Sequencing Center– Inst. for informatikk UiO– USIT– Juridisk fakultet UiO
genAP
Mål for genAP-prosjektet• Utforme plattform for å lagre og tilgjengeliggjøre data fra
sekvensering av hele pasientens arvemateriale– Automatisering av analyseprosess fra rådata til genetiske funn
• Sørge for sikker lagring og tilgangsstyring etter gjeldende lover og forskrifter– Støtte sikker formidling av genomdata nasjonalt– Gi innspill til endring av bioteknologiloven ut fra kliniske behov
demonstrert av plattformen
• Støtte bruk av genetiske data i klinisk praksis ved å formidle tolkninger av dem– Prøve ut og tilpasse internasjonale innholdsstandarder for
genetiske rapporter for integrasjon i elektronisk pasientjournal.– Utvikle algoritmer for tolkning av genetiske funn innen diagnostikk
og prognose, behandlingsanbefalinger (farmakogenomikk) og prediktive tester (risiko for sykdom)
Genetisk variasjon• Hvert genom har 3.4 milliarder basepar
– ATTCATTCCATAGGCAAGTTATTATFGGC……
• Hver person har millioner av varianter i sitt genom– En stor andel genetiske varianter er ikke
beskrevet før– I gjennomsnitt har hver person 70 varianter
(mutasjoner) som er helt nye, dvs. er verken arvet fra mor eller far
– I gjennomsnitt har hver person 100 ”loss of function” varianter, som isolert sett burde gitt sykdom. Det gjør de ikke.
Hvilke deler av DNA blir analysert?
Intron Ekson Intron Ekson Ekson Intron
Reguleringsseter,Copy Number Variations
(CNV), non-coding regions
”Targeted”Eksom Fullgenom
Genetikk er relevant for ”alle” pasienter• Behandling
– Dosering av takrolimus (Prograf, Advagraf) ved organtransplantasjon– Dosering av warfarin (Marevan) – Dosering av nevroleptika– Valg og dosering av betablokkere og kalsiumkanalblokkere– Innsetting av Implantabel Cardioverter-Defibrillator (ICD) ved mistanke om
arvelig hypertrofisk kardiomyopati
• Forenklet diagnostikk– Hypertrofisk kardiomyopati– Mental retardasjon hos barn
• Prognose– Hypertrofisk kardiomyopati– Huntington’s chorea
• Risiko– Arvelig risiko for brystkreft– Type 2 Diabetes– Schizofreni og bipolar manisk-depressiv lidelse
Marevan (Warfarin)• Farlig legemiddel
– 21 pasienter døde på grunn av Marevan i Norge i 2011 (blødning). 88000 fikk resept på medikamentet i 2011.
• Genetisk styrt behandling gir riktigere dosering (1)– NEJM 2009: Bedre tilpasset dosering ved bruk av genetiske data enn kliniske algoritmer eller fast
dosering.
• Aktuelle genvarianter– CYP2C9: Variantprevalensen for *2 og *3 er hhv. 10% og 6% hos hvite (kaukasiere)
• *1: normal warfarindosering• *2: 30% reduksjon av metabolisme• *3: 90% reduksjon av metabolisme
– VKORC1: ”A”- allel gir lavere produksjon av VKORC1 enn ”G”-allel, og dermed mindre behov for warfarin. 37% av hvite har ”A”-allel• Men: CYP4F2: rs2108622-varianten gir lavere CYP4F2 og dermed høyere nivå av vitamin K, dvs. større behov for warfarin.
• Tør vi gi marevan til pasienter med kombinasjonen CYP2C9*3 og VCORC1-A ?– Skal ha dramatisk redusert dosering (under 10%)
• Tør vi behandle pasienter med marevan uten å vite dette?
(1) “Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data.” New England Journal of Medicine 360, no. 8 (February 19, 2009): 753–764.
Takrolimus• Legemiddel for organtransplantasjon
– Takrolimus er et immunsupprimerende legemiddel som brukes for å unngå frastøtning ved organtransplantasjon.
• Store forskjeller i metabolisme ut fra genetiske varianter– Noen mennesker (ca.15%) har mye høyere metabolisme av takrolimus enn andre, og
krever dobbelt så høy dose ved oppstart, dvs. like etter at nyren er transplantert inn.– Flere gener er involvert, men sammenhengen er sterkest for CYP3A5-genet. *1-varianten
(homozygot eller heterozygot) gir CYP3A5-uttrykk, og dermed økt metabolisme i forhold til den norske normalbefolkningen.
• Forskjellen kan bety liv og død– Pasienter som ikke kommer raskt opp i ønsket legemiddelkonsentrasjon har økt risiko for
frastøtning.– De som har frastøtning tidlig etter transplantasjonen får hyppigere frastøtning senere, og
har dårligere overlevelse.– CYP3A5 vurderes innført som standard undersøkelse i den nasjonale tx-protokollen.
Svært effektiv genetisk utredning
Genom-data
Hva er CYP3A5, CYP3A4 og POR?
CYP3A5 *1/*3CYP3A4 *18/*1bPOR *28/*28
!
?? ?
Genetiker eller legespesialist kan finne ethvert gen bare ved å slå opp i en database
Hjelp til styring av behandling
Genom-data
Hvordan doserer jeg Marevan for akkurat denne
pasienten?
Et øyeblikk Bzzbzz.. CYP2C9..bzzbzz..
VCORKC1
Bzzbzz.. CYP2C9*1..bzzbz
z..VCORKC1*3
Enkelt eksempel
Almenpraktiker
Hjelp til diagnostikk
Genom-data
Er dette den arvelige formen
for kardio-myopati?
Et øyeblikk Bzzbzz.. MYH7..bzzbzz… TNNT2..TPM1…
Bzzbzz.. MYH7..bzzbzz… TNNT2..TPM1…
Hei! Den varianten har jeg aldri sett før!
Hjelp meg,Kjære genetiker!
Hm… stoppkodon midt i myomet, det kan umulig gå bra
Ok.
Noe mer komplisert eksempel
Almenpraktiker
Genetiker
Skal vi bestille en slik genom-
sekvensering?
Almenpraktiker
Informasjonssikkerhet
Genom-data
Sykehuset vårtkan kartlegge alle slags
gener nå. Dette er nyttig for din utredning,
og for å velge riktig behandling
Ok.Det kan tenkes at vi finner risiko for sykdom som du ikke visste om.
Det er greit.
Vil du vite om det hvis vi finner risiko for en uhelbredelig
sykdom?
Nei og nei. Denne type hjertesvikt klarer vi ikke å
stoppe.
Ja… tror det?Så fint! Da bestiller jeg
genom-sekvensering
Flotte greier! Nå fikk vi en forklaring på
hjertesvikten din, og medikamentet vi valgte
virket jo fint.
Pasient
Legespesialist
Uærlig ansatt
Men det var godt vi så det nå. Vi setter inn en slags pacemaker som
starter hjertet igjen hvis det begynner å flimre
Jeg har dårlige nyheter til deg. Hjertesvikten er av en alvorlig type. Den kommer til å forverre seg over de nærmeste
årene.
Det var ikke bra.
Men det er godt vi vet dette. Vi kan operere inn pacemakeren når
tiden er inne, og det vil gi deg beskyttelse i lang
tid.
Uærlig forsikringsagent
Jeg liker ikke dette
Men vi får la det stå til
Utrolig sånn uflaks jeg har hatt på
internett-poker i det siste.
Jeg må skaffe mer penger i en
fart!
Hm… er det noen med ukjent
sykdomsrisiko her da?
…manisk depressivitet,
kanskje?...
Huntington’s sykdom… ..diabet
es..
..hjertesvikt…DER!
Hei Laila! For 150.000 skal du få
en liste over kunder du ikke skal selge livsforsikring til
Den er grei.
Kjære kunde. Vi beklager at vi ikke
lenger kan tilby deg livsforsikring.
Eller lån.
???!
Uærlig arbeidsgiver
Kjære jobbsøker. Vi har vurdert din
søknad, og funnet at du nok ikke er aktuell for denne stillingen.
??!!!
Kjære kunde! Vi har den aller beste
kvikksølv-salve som kurerer akkurat din
hjertesvikt
Uærlig selger
??!!!
Utfordringer
Tekniske utfordringer• Middels store datamengder
– Ca.1 Gb per genom– Tilsv. 20 CT eller 100 rtg.thorax
• Omfattende prosessering– Ca. 2500 t (104 døgn) per genom for
diagnostikk for vanlige servere uten cluster-teknologi
– Krav til prosessering begrenser økning av pasientvolum mer enn krav til lagring
• ”Enkel” formidling – Få gener brukes i hver tolkning
• Identifisering av genvarianter krever tilgang til store databaser i stadig endring– Knytning av hypersensitive data til
databaser på internett er en sikkerhetsutfordring
– Svakheter i dagens datagrunnlag vil gi behov for å analysere undersøkelser på nytt i fremtiden
Lagringsbehov Eksom 1.5 % av genomet
Fullgenom
Rådata 7 Gb 500 GbSekvensdata (komprimert FASTA)
14 Mb 950 Mb
Varianter (ASCII 20 bytes/gen)
500 Kb -
Prosessering Eksom 1.5 % av genomet
Fullgenom
Forskning(BWA)
15 t 750 t
Diagnostikk(NovoAlign)
50 t 2500 t
Antall unders.per år
Samtidige CPU’er
Lagringsbheov per år
500 eksomer 71 7 Gb
500 genomer 3562 500 Gb
Medisinske utfordringer• Få leger har oppdatert genetisk kunnskap med relevans for
sitt fagfelt ut over diagnostikk– Hovedvekten av genetiske undersøkelser fra amerikanske primærleger
dreide seg om vordende foreldre med mistanke om å være bærere av sykdomsgener (Ronquillo et al 2012*)
• Individualisert medisin betyr at hver pasient må vurderes for seg, selv om de har samme diagnose– Kritisk å få tilgang på kunnskap som er tilpasset hver enkelt pasient– Tolkning av genetiske funn bør automatiseres og formidles dit leger tar
beslutninger om utredning og behandling
• Tolkning er i økende grad avhengig av pålitelige og oppdaterte grunndata– Vanlig forekommende varianter med sterke effekter er i hovedsak
avdekket– Ny kunnskap vil komme fra effekt av sjeldne varianter, eller kombinert
effekt av flere varianter– Kvaliteten på offentlig tilgjengelige databaser med genetisk kunnskap
er variabel
* http://jamia.bmj.com/content/19/4/570.full
Etiske utfordringer• Retten til ikke å vite
– Ikke alle vil takle en dårlig prognose– Hva gjør vi med utilsiktede funn?
• Retten til ikke å diskrimineres– Risiko for å utvikle sykdom kan påvirke forhold til familie, arbeidsgiver,
forsikringsselskap og andre– Genomdata sier også noe om dine foreldres gener; hvem de er og hvor du
kommer fra
• Retten til personvern, og potensiale for overvåkning– Gensekvensene er så variable at selv kortere utdrag kan være unike for deg– Genomdata kan brukes til å identifisere deg og til å se hvor du har vært
• Men også: retten til god helsehjelp– Diagnostikk, forebygging og behandling kan forbedres betydelig med
genetiske undersøkelser– Det er uetisk å bli utsatt for bivirkninger eller uvirksom behandling hvis det
kan unngås
Juridiske utfordringer
• Bioteknologiloven kap.5– Om prediktive undersøkelser
• Alle typer skal godkjennes av helsedepartmentet og bioteknologinemda• Pasienten skal gi skriftlig samtykke til undersøkelsen• Pasienten skal gis genetisk veiledning før, under og etter undersøkelsen
– Om genetiske masseundersøkelser og farmakogenetiske undersøkelser• Kan godkjennes i forskrift, og kan gi unntak fra kravene over• Konsekvens: Med mindre det gis unntak i forskrift, skal pasienten gi skriftlig samtykke for alle typer
genetiske undersøkelser– Kan pasienten gi blankofullmakt til et helt genom?– Er hver ny tolkning av utvalgte gener i et genom en ny undersøkelse?
• Helseinformasjonssikkerhetsforskriften og lesing av informasjon på tvers av virksomheter– Egne avtaler mellom virksomheter– Skriftlig pasientsamtykke i hvert tilfelle av tilgang, men kan gis overfor hele virksomheter for en
periode– Logging av forespørsel om og resultat av tilgang
Ulike brukere trenger ulik tilgang på genetisk informasjoneksempel fra farmakogenetikk
SykepleierTrenger hint om at det genetiske årsaker til en uvanlig høy dosering, men ikke nødvendigvis detaljene fra undersøkelsen
PrimærlegeTrenger praktisk råd om dosering av medikament med overordnet beskrivelse av mekanisme
LegespesialistTrenger praktisk råd om dosering av medikament, med beskrivelse av mekanisme og presis angivelse av genvariant
Genetiker, bioinformatiker, molekylærbiologTrenger full tilgang til å søke på aktuelle og beslektede genvarianter med angivelse av klassifisering, analysekvalitet og rene sekvensdata. Praktiske råd og automatisert tolkning tas med som orienterende informasjon.
Kan vi skille på gener mtp. hvor stigmatiserende resultatene oppleves å være?
• Overlapp!– Om brystkreftpasienter ikke kan omsette tamoxifen til aktiv form
(CYP2D6), er prognosen dårligere– Mange diagnostiske tester sier også noe om prognosen (for eksempel
kardiomyopati, Huntington’s sykdom). Hva med de som ikke vil vite prognosen om den er dårlig?
Gener relevante for: Har betydning for: Stigmatiserende?
Behandling Alt helsepersonell involvert i å yte behandlingen
Nei, sjelden
Diagnostikk Legespesialister Kan være det, men funnene er som regel ventet
Sykdomsrisiko og prognose
Genetikere Ja, ofte. Eks. psykiatriske tilstander, tilstander med stor funksjonssvikt
Utfordringer for kliniske IKT-systemer (1) • Kompliserte krav til informasjonssikkerhet
– Tilgangsstyring til deler av pasientopplysningene ut fra rolle, tilsv. skjermet journal for psykiatri
– Håndtere pasientsamtykke og tilgang for relevant helsepersonell, samtidig med pasienters rett til ikke å vite• Vil i praksis kreve bedre mekanismer for å formidle samtykke og
bekreftelse av tjenestelig behov for tilgang enn vi har i dag
• Vanlig svarrapportering er ikke egnet– Et mindre antall genvarianter (eks. CYP-genene) kan ha
konsekvenser for et stort antall legemidler eller andre behandlingsformer• Skal man liste opp 300-500 legemidler på tampen av en
svarrapport, eller lage en svarrapport per medikament?– Tolkningene har relevans i lang tid, ikke bare de første
månedene etter prøvetakning• Må i så fall alle genetiske svarrapporter memoreres for hver
pasient?– Alle kjente fysiologiske mekanismer er i prinsippet berørt
• Skal de genetiske svarrapportene ha sin egen subjournal?
Utfordringer for kliniske IKT-systemer (2)• Tolkningene av funnene må formidles dit
beslutningene tas– Eks. legges inn i beslutningsstøtte– Eks. automatisk oppslag eller ”infobuttons”
• Klinisk innhold må struktureres både i rapportene og i mottakende systemer– Angivelse av de genetiske variantene tolkningen er
bygget på– Integrasjon med eksisterende pasientopplysninger
• Familietrær og arvelige sykdommer• Fysiologiske variabler (blodtrykk, vekt, høyde)
– Angivelse av anbefaling etter tolkningen• Legemidler og annen behandling• Laboratorieundersøkelser og andre supplerende
undersøkelser• Differensialdiagnoser, angivelse av risiko for tilstander• Påvirkning av tolkninger i andre former for beslutningsstøtte
Oppsummering• Kunnskapen om genene er økende, og har betydning for
behandling, diagnostikk, prognose og sykdomsrisiko
• Sekvensering og formidling av hele pasientgenom gir tekniske og sikkerhetsmessige utfordringer– Jmf. pasientens rett til ikke å vite– Jmf. krav om pasientsamtykke før undersøkelse– Obs uærlige ansatte
• Visse gener sier noe om sykdomsrisiko mens andre sier noe om hva slags behandling pasienten skal ha. I lovverket behandles begge deler likt.– Inntil en egen forskrift kommer
• Tolkning og forvaltning av informasjonen representerer medisinske utfordringer
• ”Enhver” beslutningsstøtte eller protokoll i EPJ må ta høyde for individuelle (les: genetiske) forskjeller.
Arkitektur for plattformHer identifiseres sekvensfragmentene fra rådataene,
deretter hvilke genvarianter pasienten har. Sekvenser og
varianter lagres og gjøres tilgjengelig for øvrige deler av systemet
Her bruker genetikere og bioinformatikere egne verktøy for å tolke sekvensdataene om
de automatiske tolkningene ikke gir resultat
Her produseres rapporter med tolkning av hva pasientens
genvarianter betyr for sykdomsrisiko, diagnostikk, behandling, og prognose
Her ”bestiller” brukeren rapporter som er relevante for utredning og
behandling, og legger evt. inn tilleggsopplysninger som kreves for å
tolke de genetiske dataene