Human papillomavirus

HPV

Due generi:

1) Papillomavirus (HPV)

• Verruche

• Carcinoma cervicale

HPV può causare infezioni litiche in cellule permissive, persistenti, latenti e trasformanti in cellule non permissive.

Famiglia

Papillomaviridae

Genere

Papillomavirus

Morfologia

– virione nudo

– simmetria icosaedrica

– 72 capsomeri

– DNA circolare bicatenario, 8 Kb

– dimensioni: 55 nm

– 100 tipi e classificati in 16 gruppi

– Possono essere distinti in HPV cutanei e HPV mucosali

– virus epiteliotropo

HPV

– Il DNA codifica 7-8 geni precoci

– (E1-8)

–E 2 geni tardivi ( L1 e l2)

L1 e L2 - Proteine strutturali

L1 (Maggiore) e L2 (Minore) sono proteine

strutturali che sono assemblate tardivamente e

spontaneamente formano il capside icosaedrico.

L1 (proteina capsidica maggiore) rappresenta

l’80% delle proteine capsidiche.

È responsabile dell’attacco del virus alle cellule

suscettibili ed inoltre media la risposta umorale e

cellulo-mediata all’infezione

L2 (proteina capsidica minore) rappresenta il

restante 20% delle proteine capsidiche

Proteine precoci virali (non strutturali)

• Proteina maggiore E1

E’ coinvolta nella replicazione del DNA virale .

–

• Proteina transattivatrice• La trascrizione dell’E2 permette di inibire l’E6 e l’E7.• Questa proprietà viene persa quando il genoma virale

s’integra nel genoma dell’ospite.

Proteina regolatrice E2

• E4 è importante nella maturazione del virus nella infezione produttiva.

• Non sembra avere proprietà trasformanti

Proteina E4

Proteina E5

Rende le cellule resistenti all’apoptosi.

Favorisce la formazione dei condilomi

–Proteine E6 ed E7sono oncogeni in quanto legano ed inattivano le proteine che sopprimono la crescitacellulare ( p53 e la p105RB)

–E6 lega la p53 e la dirige verso la degradazione

–E7 lega e inattiva la p105RB

• L’infezione da HPV promuove la proliferazione delle cellule spinose (acantosi) che causa un ispessimento della cute e produzione di cheratina (ipercheratosi) portando la formazione di escrescenze epidermiche.

La crescita cellulare virus-indotta

causa l’ispessimento dello strato

cellulare basale e a cellule spinose

Verruche Genitali

(a trasmissione sessuale)

Condilomi acuminati- a cavolfiore

Verruche genitali - verruche lisce

Verruche piane genitali - verruche piane

Papulosi bowenoide - piccole, rilevate

Verruche Nongenitali

(non a trasmissione

sessuale)

Verruche comuni

- mani, dita e ginocchi

Verruche plantari

- Piedi

Verruche piane

- mani e viso

Verruche Genitali e Verruche Nongenitali

Verruche non genitali

Papilloma congiuntivalePapilloma laringeo

Nongenital warts

Verruche plantari

Verruche genitali: condilomi acuminati

• HPV Residenziale

•Quantità minima

•Può persistere non rilevato per anni

•Può essere a basso rischio o alto rischio

• HPV Episomale

•L’HPV è attivo localizzato nel nucleo della cellula

•E’ separato dal DNA umano

•Può essere a basso rischio o ad alto rischio

•Può causare Pap test anormali

•Può essere visto colposcopicamente

• HPV Integrato

•HPV-DNA circolare: è aperto e s’integra nel DNA umano

•Solo tipi ad alto rischio

•Causa Pap test anormali

•Visti colposcopicamente – Possono essere trattati per prevenire il tumore

Modello di sviluppo del cancro cervicale

HPV

infezione

HPV

Infezione

persistente

Disregolazione

cellulare

CIN

Alto grado

Cancro

invasivo

Fattori immunologici

dell’ospite Fattori genetici dell’ospite; cocarcinogeni

HPV DNA

Integrato

nel

genome

CIN 3

INTEGRATO

CancroCIN 3

Entro 1 anno 1-5 Anni

Dopo 20-30

anni

HPV

Infezione

iniziale

Infezione

persistenteCIN

2/3

Cancro

cervicale

CIN 1

Risoluzione dell’infezione

Storia naturale dell’infezione di HPV

Neoplasia cervicale : progressione naturale della

malattia

Mesi Anni Dopo 30 anni

Epitelio

Normale Infezione HPV

CoilocitosiCIN1 CIN2 CIN3 Carcinoma

ASCUS/LSIL HSIL

SIL = Lesione intraepiteliale squamosa / CIN = Neoplasia intraepiteliale cervicale

Screening

Trattamento

Epidemiologia degli HPV

• E’ resistente all’inattivazione e può essere trasmesso

• per contatto diretto ( lacerazioni cutanee)

• via sessuale

• Madre feto ( canale del parto)

• con oggetti contaminati, superfici di banconi, o mobili, pavimenti del bagno asciugamani. L’eliminazione asintomatica del virus può promuovere la trasmissione.

Associazione tra lesioni cutanee e genotipi di HPV

Verruche comuni, piane,plantari e palmari

Verruche inepiderm. verruciforme

Carcinomi cutanei inepiderm. verruciforme

Carcinomi cutanei

1, 2, 3, 4, 7, 10, 26-29, 41, 48, 49, 75, 76, 77

5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 46, 47

5, 8, 14, 17, 20, 47

16, 18, 33, 34, 35, 41

Associazione tra lesioni mucose e genotipi di HPV

6, 11

6, 11, 16, 18, 31

16

16, 18, 31, 33, 39, 40, 59, 68

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,

52, 56, 58, 59, 67, 68, 71, 74

6, 1116, 18

6, 11

13, 32

16, 18

TRATTO GENITALE:Condilomi acuminatiCondilomi pianiPapulosi bowenoideCa. vulvari, penieni, analiCa. cervice uterina

VIE RESPIRATORIE:PapillomiCa. laringo-bronchiali

CONGIUNTIVA:PapillomiCAVITA’ ORALE:Iperplasia epiteliale focaleCa. oro-faringei

HPV e neoplasia cervicale

• HPV alto rischio: HPV 16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68…

• HPV basso rischio: HPV 6, 11, 26, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 62, 66…

Lesioni ano-genitali da HPV

• Condilomi acuminati e piani a livello dei genitali maschili (pene, scroto) e femminili (cervice uterina, vagina, vulva) e in regione perianale [HPV 6, 11, 16, 18, ecc.]

• Carcinomi cervicali, vulvari, anali e del pene (e lesioni intraepiteliali squamose [SIL] che li precedono) [HPV 16, 18, 31, 33, 39, 45, 52, 58,

ecc.]

Cofattori della progressione tumorale

• Fattori genetici (anormalità di struttura o numeriche dei cromosomi, riarrangiamenti o sovraespressione di oncogeni cellulari)

• Antigeni HLA (associazione HLA-cl.IID con carcinoma della cervice)

• Immunodepressione (infezione da HIV)• Coinfezioni con altri virus o microrganismi (HSV-2,

Clamidia)• Numero dei parti • Fumo • Contraccettivi orali • Fattori ormonali• Dieta (assenza di carotenoidi, vitamina C)

Diagnosi

• Verruca: al microscopio osservare il caratteristico aspetto istologico che consiste in una iperplasia delle cellule spinose e in un eccesso di produzione di ipercheratosi.

• Pap test :presenza di cellule epitelaili squamose coilocitiche (citoplasma vacuolizzato) che sono arrotondate e a gruppi.

• Acido acetico al 4% (la papula diventa bianca)

• Pap test- colposcopia PCR

Diagnosi: Pap Smears

• I cambi citologici associati con infezione HPV rappresenta le basi dello screening con gli strisci del Papanicolau.

• Il prelievo delle cellule dalla cervice e l’esame morfologico di esse per identificare segni di malignità.

• La diagnosi con il Pap permette di osservare ASCUS (cellule squamose atipiche di significato non determinato) durante lo screening cervicale.

• Questa diagnosi è un indicatore dell’anormalità cellulare ma non è sufficiente per una diagnosi definitiva di una lesione intraepitelaile squamosa.

• A donne che hanno queste anormalità si consiglia una biopsia colposcopica.

tests molecolari

esistono diversi sistemi basati sulla PCR per evidenziare genoma di HPV in campioni biologici

(tamponi cervicali e in campioni istologici)

Trattamento per gli HPV ad alto

rischio• Colposcopia

• LEEP (procedura di escissione con elettrocauterizzazione)

• Oppure metodi chimici (podofillina dal 10-25%)

• Laser

• Crioterapia chirurgica (per rimuovere le verruche)

• Chirurgia generale – Stimolatori della risposta innata o

infiammatoria quali: IFN o l’imiquimod (Aldara, Cidofovir

• Vaccini

Vaccini

SOURCE: Merck and GSK. Science Magazine, Vol. 308, Issue 5722, pages 618-621 , 29 April 2005

HPV L1 Virus-Like-Particle (VLP) Sintesi del vaccino

Cellula

eucariotica

L1 gene

dell’HPV

DNA

L1 gene inserito

nel plasmidemRNA

Trascrizione

Traduzione

Proteine del

capside

Capside

virale vuoto

(VLP)Induce una

risposta

immune

dell’ospite

HPV

Inside

HPV

Il vaccino HPV

• Approvato per le femmine di età dai 12-26

anni

• 3 dosi a 0, 2, e 6 mesi

• Minimi intervalli:

– 4 settimane tra la prima e la seconda dose

– 12 settimane tra la seconda e la terza dose.