Karsinogenesis

Indah Solihah

Apa itu kanker ??? • Kanker merupakan suatu penyakit sel yang

ditandai dengan hilangnya fungsi kontrol sel terhadap regulasi daur sel maupun fungsi homeostatis sel pada organisme multiseluler. Dengan kegagalan tersebut, sel tidak dapat berproliferasi secara normal.

Karakteristik sel kanker

1. Sel kanker mampu mencukupi kebutuhan sinyal pertumbuhannya sendiri. Sinyal pertumbuhan diperlukan agar sel dapat terus membelah. Berbeda dari sel normal, sel kanker dapat tetap dan terus tumbuh.

Karakteristik sel kanker

2. Tidak sensitif terhadap sinyal antipertumbuhan. Sel kanker tidak merespon adanya sinyal yang dapat menghentikan terjadinya pertumbuhan dan pembelahan sel. Dengan demikian, sel kanker dapat terus membelah.

Karakteristik sel kanker

3. Sel kanker mampu menghindar dari mekanisme apoptosis.

Apoptosis merupakan program bunuh diri sel ketika sel tersebut mengalami kerusakan, baik struktural maupun fungsional, yang tidak dapat ditolerir lagi. Namun sel kanker dapat menghindar dari kematian dengan mengeblok jalur terjadinya apoptosis di dalam sel.

Karakteristik sel kanker

4. Sel kanker memiliki potensi tak terbatas untuk mengadakan replikasi.

Karakteristik sel kanker

5. Sel kanker mampu menginduksi angiogenesis untuk mencukupi kebutuhannya akan oksigen dan nutrisi. Pada tahap perkembangan tumor yang hiperproliferatif, sel-sel tumor akan mengekspresikan protein proangiogenik sehingga akan terbentuk cabang baru pada pembuluh darah yang menuju sel kanker yang kemudian akan mensuplai kebutuhan nutrisi dan oksigen dari sel kanker.

Karakteristik sel kanker

6. Sel kanker mampu menginvasi jaringan di sekitarnya dan membentuk anak sebar

Environmental vs. Hereditary Cancer

85

15

0

20

40

60

80

100

Cancer Etiology

Environmental Hereditary

Karsinogen lingkungan

• Agen (lingkungan) penyebab kanker

• 3 kelompok utama :

–Kimiawi

–Fisika (radiasi)

–Biologi (terutama virus)

Human carcinogens - environmental

• Aflatoxins

• Asbestos

• Benzene

• Cadmium

• Coal tar

• Creosote

• DDT

• Polycyclic aromatic hydrocarbons

• Radon

• Solar radiation

Karsinogen kimiawi

Direct-acting : electrophilic – Nitrogen mustard – Nitrosomethylurea – Benzyl chloride

Indirect-acting (dimetabolisme menjadi bentuk aktif : Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) – Terbentuk dari pembakaran tidak sempurna

material organik – Cerobong asap, makanan yang dibakar, rokok.

Physical Carcinogens

•Ultraviolet light

• Ionizing radiation (X-rays)

•Asbestos

Karsinogenesis radiasi

•Direct effect on DNA

•Activation of cellular oncogenes UV light is believed to induce cross-

linkages between DNA molecules and Cancer occurs when repair mechanisms are not efficient

Viral carcinogenesis

1 dari 7 kanker disebabkan virus, t.u virus DNA:

• Human papilloma viruses - HPV

• Epstein-Barr Virus (EBV)

• Human herpes virus 8 (HHV8)

• Hepatitis B virus - HBV

• Hepatitis C virus - HCV

How Do Viruses like HPV and HBV Cause Cancer?

• Very small viruses

• Can integrate their viral DNA into host

genome

• They code for viral proteins which block

tumor suppressor proteins in cells

Helicobacter pylori

• Gastric infection linked to gastric lymphomas

and adenocarcinomas

• Detection of H pylori in majority of cases of

gastric lymphomas

• Antibiotic treatment results in gastric

lymphoma regression in most cases

Kompleks Cyclin-cdk p53

Mutasi

Sel memperbaiki diri

Perbaikan gagal

Kematian Sel

Apoptosis

Fragmen Fragmen sel

Apoptosis gagal

Menghambat Siklus sel

7

INISIASI

PROMOSI

PROGRESI

METASTASIS

Karsinogenesis

Klasifikasi kanker berdasarkan lokasinya

• Karsinoma : kanker pada jaringan kelenjar

• Sarkoma : kanker pada jaringan penghubung

• Limfoma : kanker pada ganglia limfatik

• Leukimia : kanker pada sel darah

Terapi pengobatan kanker

• Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi.

• Radiasi, pengobatan penunjang sesudah pembedahan.

• Kemoterapi, pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi.

• Endokrinoterapi, penggunaan hormon tertentu untuk pengobatan tumor pada organ yang poliferasinya tergantung hormon.

• Imunoterapi, berperan penting dalam pencegahan mikrometastasis.

Tinjauan umum kemoterapi

• Obat antikanker adalah senyawa kemoterapeutik yang digunakan untuk pengobatan tumor / kanker.

• Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak secara selektif sel tumor yang berbahaya tanpa mengganggu sel normal.

• Obat antikanker sering disebut juga sebagai sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma.

• Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa pengalkilasi, antimetabolit, antikanker produk alam, hormon, dan golongan lain-lain.

Inisiasi promosi progresi

Penyebab

Kanker

Metabolisme di HEPAR

Sel normal Transformed cell Transformed

cell Kanker

Blocking

agent

Suppressing

agent

6

CH3

CH3

Mekanisme kerja obat antikanker

Purin / Pirimidin Nukleotida DNA

Enzim

Ribosom

antagonis asam folat

antagonis purin / pirimidin senyawa pengalkilasi / Mitomisin C

steroid RNA massenger

daktinomisin

RNA transfer

alkaloid Vinca

asam amino

STOP

Senyawa pengalkilasi

• Senyawa pengalkilasi merupakan senyawa reaktif yang dapat mengalkilasi DNA, RNA dan enzim-enzim tertentu.

• Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium reaktif yang kemudian mengadakan ikatan kovalen dengan DNA, RNA atau enzim sehingga menghambat mitosis sehingga menghambat pertumbuhan sel kanker.

• Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin, klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid, busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan mitomisin C.

H 3C N

CH 2CH 2Cl

CH 2CH 2Cl

Mekloretamin

H 3C N

CH 2CH 2Cl

CH 2CH 2+

Ion Karbonium reaktif

R N

CH 2CH 2Cl

CH 2CH 2Cl

Struktur Umum :

R Nama Obat

CH 3 M ekl or etamin

CH 2CH 2CH 2CO O H

CH 2CH CO O H

N H 2

Klorambusil

Melfalen

N H

PO

O

Siklofosfamid

Klorambusil bekerja lebih lambat dengan efek samping yang rendah dibandingkan turunan nitrogen mustar. Siklofosfamid adalah suatu pro-drug yang dalam hati diubah menjadi 4-hidroksiklofosfamid dan kemudian menjadi bentuk rantai terbuka yang kemudian terdekomposisi menjadi fosforamid mustar dan kemudian menjadi ion aziridinium yang aktif sebagai pengalkilasi

P

S

N

NN CH 2

CH 2

H 2C

CH 2

CH 2

H 2C

Tiotepa

Tiotepa mengandung tiga gugus etilenimin aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada posisi N-7.

Antimetabolit

• Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin, dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlukan pada sintesis DNA.

• Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis.

• Berdasarkan sifat antagonisnya, antimetabolit dibagi menjadi : antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitarabin, tegafur, floksuridin), ant. purin (6-merkaptopurin, azatioprin, tioguanin), ant. asam folat (aminopterin, metotreksat, ketotreksat), dan ant. asam amino (azaserin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin / DON).

H N

N

R 1

R 2

O

O

R 1 R 2 nama oba t

H H urasil

CH 3 H timin

F H 5-fluorourasil

F

O

tegafur

F

OH O CH 2

H O

floksuridin

Tegafur adalah pro-drug yang dimetabolisme secara perlahan-lahan menjadi 5-fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang. Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat yang menghambat timidilat sintetase sehingga menghambat metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel kanker.

N H

N

N

H N

O

Hipoksantin

N H

N

N

N

SH

6-Merkaptopurin

N H

N

N

N

S

N

N

CH 3O 2N

Azatioprin

N

N

N

NH 2N

CH 2

R1

N

R2

CO NH CH

CO O H

CH 2CH 2CO O H

R 1 R 2

O H H asam fol at

N H 2 H aminopt erin

N H 2 CH 3 metrot reks at

Azatioprin adalah prodrug 6-merkaptopurin yang akan diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitro-tioimidazol.

6-merkaptopurin bekerja dengan menghambat tahap pertama biosintesis nukleotida purin , senyawa ini dapat menggantikan secara khas hipoxantin (senyawa antara pada sintesis DNA) dalam tubuh diubah menjadi ribonukleotida aktif, 6-tioinosinat yang dapat mempengaruhi sejumlah jalur metabolik penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel.

Aminopterin dan metotreksat memiliki struktur mirip asam folat, bekerja dengan menghambat secara bersaing dihidrofolat reduktase sehingga sintesis DNA, RNA dan protein terhambat. antagonis asam folat juga menghambat enzim timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel karena kekurangan timin.

Antikanker produk alam

• Antikanker produk alam adalah senyawa yang dihasilkan dari produk alam dan berkhasiat sebagai antikanker.

• Antikanker produk alam dibagi menjadi : antibiotika antikanker (mitomisin, daktinomisin, doksorubisin, bleomisin, mitramisin), antikanker produk tanaman (vinbalstin, vinkristin, etoposida), dan antikanker produk rekayasa genetika (antineoplaston, interferon a-2a, interferon a-2b, avaron).

N H

H 3CO

N

CO O CH 3

RN

CH 2CH 3C

C

O

H 3CO

O

H 3CO

N

O H

CH 2CH 3

R

CH 3 V inbl astin

CH O V inkr istin

Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan vinkristin diisolasi dari tanaman Vinca rosea Linn. Mekanisme kerjanya dengan mengikat tubuli dan menghambat pembentukan komponen mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga metafase berhenti. Vinkristin memiliki aktivitas lebih besar dibandingkan vinblastin karena memiliki kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker yang lebih baik.

Selenium Derivatives as Cancer Preventive Agents.

• Possible Mechanisms of Cancer Prevention by Selenium :

1. Role of selenoenzymes.

2. Effects on carcinogen metabolism .

3. Effects upon immunity.

4. Anti-tumorigenic Se metabolites.

5. Induction of apoptosis.

6. Regulation of DNA synthesis.

7. Inhibition of angiogenesis.

8. Overcoming oxidative stress

H2N

SeH

CO2H

Selenocysteine

SeH

OCH3

CH2SeCN

Novel Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine as Potential Cancer Chemopreventive Agents.

NH

Se

R

OH

O

The various substituents (R) at the C-2 position of the ring provide a way to fine-tune pharmacokinetic parameters and selenocysteine release mechanisms. They may allow also the development of critical structure-activity relationships for cancer chemoprevention.