Hubungan Kelarutan & Aktivitas Hubungan Kelarutan & Aktivitas Biologis ObatBiologis Obat

11

Biologis ObatBiologis Obat

Penyaji Kuliah :Penyaji Kuliah :

Prof.Dr.rer.nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt.Prof.Dr.rer.nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt.

A. Aktivitas Biologis Senyawa Seri HomologA. Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog

1. n1. n--alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol (antibakteri)(antibakteri)

2. ester asam p2. ester asam p--aminobenzoat (anestesi lokal)aminobenzoat (anestesi lokal)

3. alkil 4,4’3. alkil 4,4’--stilbenediol (hormon esterogen) stilbenediol (hormon esterogen)

B. Hub Koef Part dgn Efek Anestesi SistemikB. Hub Koef Part dgn Efek Anestesi Sistemik

1. Teori Wulf & Featherstone (1957)1. Teori Wulf & Featherstone (1957)

2. Teori Pauling (1961)2. Teori Pauling (1961)

22

2. Teori Pauling (1961)2. Teori Pauling (1961)

C. Prinsip FergusonC. Prinsip Ferguson

D. Model Kerja ObatD. Model Kerja Obat

1. Senyawa berstruktur tidak Khas : Obat anestesi 1. Senyawa berstruktur tidak Khas : Obat anestesi sistemik, Insektisidasistemik, Insektisida

2. Senyawa berstruktur Khas : O antikanker, antimalaria, 2. Senyawa berstruktur Khas : O antikanker, antimalaria, antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretikaantibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika

A. Aktivitas Biologis Senyawa Seri HomologA. Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog

�� Suatu seny seri homolog sukar t’disosiasiSuatu seny seri homolog sukar t’disosiasi

�� Pbedaan str hanya menyangkut pbedaan jml & Pbedaan str hanya menyangkut pbedaan jml & pjg rantai at Cpjg rantai at C

�� Ternyata intensitas efek biologisnya tgtg pd Ternyata intensitas efek biologisnya tgtg pd jml at Cjml at C

33

jml at Cjml at C

�� Cth seny seri homolog :Cth seny seri homolog :

1.1. nn--Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol (antibakteri)(antibakteri)

2.2. Ester asam pEster asam p--aminobenzoat (anestesi lokal)aminobenzoat (anestesi lokal)

3.3. Alkil 4,4’Alkil 4,4’--stilbenediol (hormon estrogen)stilbenediol (hormon estrogen)

-- Mkin pjg rantai at C, mkin b’+ bgn mol yg bsft Mkin pjg rantai at C, mkin b’+ bgn mol yg bsft non polar & tjadi p’ubahan SF: t.d., b’non polar & tjadi p’ubahan SF: t.d., b’-- klrtn dlm klrtn dlm air, air, ↑↑koef part lemak/air, teg permukaan & koef part lemak/air, teg permukaan & kekentalankekentalan

-- Diikuti dgn Diikuti dgn ↑↑aktivitas biologis sampai tcapai aktivitas biologis sampai tcapai aktivitas maks.aktivitas maks.

-- If pjg rtai at C trus diIf pjg rtai at C trus di↑↑kan, tjadi kan, tjadi ↓↓aktivitas sec aktivitas sec drastisdrastis

-- Krn mkin b+jml at C, mkin bKrn mkin b+jml at C, mkin b-- klrt seny dlm air, klrt seny dlm air,

44

-- Krn mkin b+jml at C, mkin bKrn mkin b+jml at C, mkin b-- klrt seny dlm air, klrt seny dlm air, b’arti klrtn dlm CES jg bb’arti klrtn dlm CES jg b-- Klrt seny dlm CES bhub Klrt seny dlm CES bhub dgn proses transpor O ke sisi kerja (site of dgn proses transpor O ke sisi kerja (site of action) or reseptoraction) or reseptor

-- Oki klrt & koef part lemak/air mrpkn SF ptg dr Oki klrt & koef part lemak/air mrpkn SF ptg dr seny seri homolog utk dpt mhslk aktivitas seny seri homolog utk dpt mhslk aktivitas biologisbiologis

Gbr 13 Hub klrtn & aktivitas antibakteri nGbr 13 Hub klrtn & aktivitas antibakteri n--alkohol primer thd kuman alkohol primer thd kuman Bacillus typhosus (A) & Staphylococcus aureus (B)Bacillus typhosus (A) & Staphylococcus aureus (B)

5,4

6,2

Log kadar toksik

C

B

A

55

3,2 4,0 4,8 5,6 6,4

3,0

3,8

4,6

Log Kelarutan (x10 grl/l)-6

Log kadar toksik

Butanol

AmilalkoholHeksanol

HeptanolOktanol

( x 10 grl/l)-6

-- Dari grafik tlhat adanya “grs kejenuhan” (C). Dari grafik tlhat adanya “grs kejenuhan” (C).

-- Seny di bwh grs kejenuhan menunjukkan bhw Seny di bwh grs kejenuhan menunjukkan bhw pd kdr tsb lrt jenuhnya can cause effect pd kdr tsb lrt jenuhnya can cause effect antibakteriantibakteri

-- Di atas grs kejenuhan seny tsb tdk memp klrt yg Di atas grs kejenuhan seny tsb tdk memp klrt yg cukup utk mberi efek antibaktericukup utk mberi efek antibakteri

-- Ttk potong antara grs aktifitas seny seri Ttk potong antara grs aktifitas seny seri

66

-- Ttk potong antara grs aktifitas seny seri Ttk potong antara grs aktifitas seny seri homolog & grs kejenuhan tgtg pd daya tahan homolog & grs kejenuhan tgtg pd daya tahan bakteribakteri

-- Bakteri yg lbh kebal (resisten) need kdr lbh Bakteri yg lbh kebal (resisten) need kdr lbh tinggi utk mbunuhnya, shg ttk potong tjadi lbh tinggi utk mbunuhnya, shg ttk potong tjadi lbh awalawal

�� Cth seri homolog:Cth seri homolog:

1. Seri homolog n1. Seri homolog n--alkoholalkohol

-- Seri homolog nSeri homolog n--alifatik alkohol primer, pd alifatik alkohol primer, pd jml at C1 sampai C7 shaw aktivitas jml at C1 sampai C7 shaw aktivitas antibakteri thd Bacillus typhosus yg mkin antibakteri thd Bacillus typhosus yg mkin meningkat & mcapai maks pd jml at C=8meningkat & mcapai maks pd jml at C=8

77

meningkat & mcapai maks pd jml at C=8meningkat & mcapai maks pd jml at C=8

-- Pd jml at C Pd jml at C >> 8 aktivitas 8 aktivitas ↓↓ sec drastissec drastis

-- Thd Staphylococcus aureus aktivitasnya Thd Staphylococcus aureus aktivitasnya mcapai maks pd jml at C=5mcapai maks pd jml at C=5

-- Rantai alkohol yg bcabang: alkohol Rantai alkohol yg bcabang: alkohol sekuder & tersier, memp klrt dlm air lbh sekuder & tersier, memp klrt dlm air lbh bsr, nilai koef part lemak/air lbh rdh dbdg bsr, nilai koef part lemak/air lbh rdh dbdg alkohol primer shg aktivitas antibakteri lbh alkohol primer shg aktivitas antibakteri lbh kecilkecil

-- Cth:Aktivitas nCth:Aktivitas n--heksanol 2x heksanol 2x >> heksanol heksanol sekunder & 5x sekunder & 5x >> heksanol tersierheksanol tersier

88

sekunder & 5x sekunder & 5x >> heksanol tersierheksanol tersier

-- Adanya ik rkp Adanya ik rkp ↑↑klrt dlm air & klrt dlm air & ↓↓ aktivitas aktivitas antibakteriantibakteri

-- Alkohol dgn BM bsr : setilalkohol, praktis Alkohol dgn BM bsr : setilalkohol, praktis tdk lrt dlm air shg tdk bkhasiatmsbg tdk lrt dlm air shg tdk bkhasiatmsbg antibakteriantibakteri

Gbr 14 Aktivitas antibakteri seri homolog 4Gbr 14 Aktivitas antibakteri seri homolog 4--nn--alkilresorsinol thd Bacillus alkilresorsinol thd Bacillus typhosustyphosus

2. Seri homolog 42. Seri homolog 4--nn--alkilresorsinolalkilresorsinol

-- Aktivitas antibakteri Aktivitas antibakteri thd Bacillus typhosus thd Bacillus typhosus

50

60

99

thd Bacillus typhosus thd Bacillus typhosus reach max at jml at reach max at jml at C=6C=6

-- Thd Staphylococcus Thd Staphylococcus aureus reached at aureus reached at C=9C=9

Koefisien fenol

Atom karbon pada rantai samping

10

20

30

40

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3. Seri homolog ester asam vanilat3. Seri homolog ester asam vanilat

-- Tabel 5. Hub str seri homolog ester asam Tabel 5. Hub str seri homolog ester asam vanilat & aktivitas antibakterinya thd vanilat & aktivitas antibakterinya thd Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus

Ester asam vanilat Koefisien Fenol thd Staphylococcus aureus Ester asam vanilat Koefisien Fenol thd Staphylococcus aureus

1010

Ester asam vanilat Koefisien Fenol thd Staphylococcus aureus Ester asam vanilat Koefisien Fenol thd Staphylococcus aureus

Metil 1,7Metil 1,7

Etil 7,3 Etil 7,3

nn--Propil 33,4Propil 33,4

Isopropil 11,2 Isopropil 11,2

4. Seri homolog ester asam p4. Seri homolog ester asam p--hidroksibenzoathidroksibenzoat

Tabel 6. Hub prbhn str seri homolog ester asam pTabel 6. Hub prbhn str seri homolog ester asam p--hidroksibenzoat (PHB) dgn nilai koefisien partisi & hidroksibenzoat (PHB) dgn nilai koefisien partisi & aktivitas antibakteri thd Staphylococcus aureusaktivitas antibakteri thd Staphylococcus aureus

Ester PHB Koefisien partisi Koefisien fenol thd Ester PHB Koefisien partisi Koefisien fenol thd

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

MetilMetil 1,21,2 2,62,6

EtilEtil 3,43,4 7,17,1

1111

EtilEtil 3,43,4 7,17,1

nn--PropilPropil 1313 1515

IsopropilIsopropil 7,37,3 1313

AlilAlil 7,67,6 1212

ButilButil 1717 3737

BenzilBenzil 119119 8383

B. Hub Koef Part dgn Efek Anestesi SistemikB. Hub Koef Part dgn Efek Anestesi Sistemik

-- Koef part pertama x dihub dgn akt bio O penekan SSP, Koef part pertama x dihub dgn akt bio O penekan SSP, yi efek hipnotik & anestesi, oleh Overton & Meyer yi efek hipnotik & anestesi, oleh Overton & Meyer (1899)(1899)

-- Mrk mberi 3 postulat yg berhub dgn efek anestesi Mrk mberi 3 postulat yg berhub dgn efek anestesi suatu seny, dikenal sbg teori lemak, sbb:suatu seny, dikenal sbg teori lemak, sbb:

Seny kimia yg tdk reaktif & mdh lrt dlm lemak: eter, Seny kimia yg tdk reaktif & mdh lrt dlm lemak: eter,

1212

1.1. Seny kimia yg tdk reaktif & mdh lrt dlm lemak: eter, Seny kimia yg tdk reaktif & mdh lrt dlm lemak: eter, hidrokarbon & hidrokarbon terhalogenasi, dpt mberi hidrokarbon & hidrokarbon terhalogenasi, dpt mberi efek narkosis pd jrgn hidup sesuai dgn kemampuannya efek narkosis pd jrgn hidup sesuai dgn kemampuannya tdistribusi ke dlm jrng seltdistribusi ke dlm jrng sel

2.2. Efek tlht jls trtm pd selEfek tlht jls trtm pd sel--sel yg bnyk mgdg lemaksel yg bnyk mgdg lemak

3.3. Efisiensi anestesi or hipnotik tgtg pd koef part Efisiensi anestesi or hipnotik tgtg pd koef part lemak/air or distr seny dlm fase lemak & fase air jrgnlemak/air or distr seny dlm fase lemak & fase air jrgn

-- Dr postulat di atas disimpulkan bhw ada hub Dr postulat di atas disimpulkan bhw ada hub antara aktiv anestesi dgn koef part lemak/airantara aktiv anestesi dgn koef part lemak/air

-- Teori ini hanya mengemukakan afinitas suatu Teori ini hanya mengemukakan afinitas suatu seny thd sisi kerja saja & tdk menunjukkan seny thd sisi kerja saja & tdk menunjukkan bgmn mknsm kerja biologisnya & jg tdk dpt bgmn mknsm kerja biologisnya & jg tdk dpt mjlsk why suatu seny yg memp koef part mjlsk why suatu seny yg memp koef part lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek

1313

lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek anestesianestesi

-- Teori anestesi di atas kmd dilengkapi dgn teori Teori anestesi di atas kmd dilengkapi dgn teori anestesi sistemik lain, yg tdk bdsrk klrtn seny anestesi sistemik lain, yg tdk bdsrk klrtn seny dlm lemak ttpi bdsrk SF yg lain yi ukuran mol & dlm lemak ttpi bdsrk SF yg lain yi ukuran mol & pbtkn mikrokristal hidratpbtkn mikrokristal hidrat

�� Wulf & Featherstone (1957)Wulf & Featherstone (1957), , mengemukakan teori anestesi sistemik yg mengemukakan teori anestesi sistemik yg dikenal sbg teori ukuran molekuldikenal sbg teori ukuran molekul

-- Bbrp bhn anestetika yg tdk reaktif, dpt mnblk Bbrp bhn anestetika yg tdk reaktif, dpt mnblk efek anestesi sistemik krn ada hub mdsr antara efek anestesi sistemik krn ada hub mdsr antara sft mol dgn efek penekan SSPsft mol dgn efek penekan SSP

-- Mrk m’anggap bhw ada hub antara Mrk m’anggap bhw ada hub antara tetapan tetapan volume molvolume mol suatu seny dgn ada tidaknya potensi suatu seny dgn ada tidaknya potensi anestesianestesi

1414

anestesianestesi-- Tetapan vol mol dpt dicari melalui persamaan Tetapan vol mol dpt dicari melalui persamaan van der waals sbb:van der waals sbb:

-- (P+a/V2) (V(P+a/V2) (V--b) = RTb) = RT-- a = tetapan kepolarisasiana = tetapan kepolarisasian-- b = tetapan volume molekulb = tetapan volume molekul

•• Vol mol (b) obaVol mol (b) oba--obat anestetik selalu obat anestetik selalu >> 4,44,4

•• Cth: harga b utk :Cth: harga b utk :

-- nitrogen oksida = 4,4nitrogen oksida = 4,4

-- xenon = 5,1xenon = 5,1

-- etilen = 5,7etilen = 5,7

siklopropan = 7,5siklopropan = 7,5

1515

-- siklopropan = 7,5siklopropan = 7,5

-- kloroform = 10,2kloroform = 10,2

-- eter = 13,4eter = 13,4

�� Ruang lateral yg memisahkan molRuang lateral yg memisahkan mol--mol lemak & mol lemak & prot pd jrgn otak, sec normal ditempati oleh prot pd jrgn otak, sec normal ditempati oleh senyseny--seny yg ternyata memp harga b seny yg ternyata memp harga b << 4,44,4

�� Cth, harga b utk:Cth, harga b utk:

-- H2O = 3,05H2O = 3,05

-- O2 = 3,18O2 = 3,18

-- N2 = 3,91N2 = 3,91

1616

-- N2 = 3,91N2 = 3,91

•• Wulf & Featherstone menduga bhw obatWulf & Featherstone menduga bhw obat--obat obat anestetika di atas dpt menduduki ruang lateral, anestetika di atas dpt menduduki ruang lateral, menyebabkan pemisahan lapisanmenyebabkan pemisahan lapisan--lapisan lemak lapisan lemak & mengubah str mol.& mengubah str mol.

•• P’ubahan ini m’akibatkan penekanan fungsi sel P’ubahan ini m’akibatkan penekanan fungsi sel saraf shg timbul efek anestesisaraf shg timbul efek anestesi

�� Teori Pauling (1961), teori anestesi yg Teori Pauling (1961), teori anestesi yg penekanannya tdk pd fase lemak SSP, ttpi penekanannya tdk pd fase lemak SSP, ttpi pd fase air, dikenal dgn pd fase air, dikenal dgn teori klatratteori klatrat or or teori airteori air

�� O anestetik yg brp gas or lrt mdh m’uap, O anestetik yg brp gas or lrt mdh m’uap, bsft inert: xenon & kloroform, memp bsft inert: xenon & kloroform, memp

1717

bsft inert: xenon & kloroform, memp bsft inert: xenon & kloroform, memp potensi sama, hanya bbeda pd potensi sama, hanya bbeda pd kemampuan utk mcapai reseptorkemampuan utk mcapai reseptor

�� Pd perc in vitro, xenon & kloroform dlm Pd perc in vitro, xenon & kloroform dlm lingk air dpt mbtk mikrokristal hidrat lingk air dpt mbtk mikrokristal hidrat (klatrat) yg stabil(klatrat) yg stabil

-- Pauling m’anggap, pd in vivo, xenon & kloroform Pauling m’anggap, pd in vivo, xenon & kloroform akan m’duduki ruangakan m’duduki ruang--ruang yg b’isi mol air, kmdruang yg b’isi mol air, kmd

-- bersamabersama--sama dgn r’tai spg protein & zat tlrt sama dgn r’tai spg protein & zat tlrt lain m’ubah str media air yg mengelilinginya shg lain m’ubah str media air yg mengelilinginya shg lbh t’organisasi & distabilkan oleh ik Van Der lbh t’organisasi & distabilkan oleh ik Van Der Waals, mbtk mikrokristal hidratWaals, mbtk mikrokristal hidrat

-- Mikrokristal hidrat yg stabil ini dpt menyebabkan Mikrokristal hidrat yg stabil ini dpt menyebabkan

1818

-- Mikrokristal hidrat yg stabil ini dpt menyebabkan Mikrokristal hidrat yg stabil ini dpt menyebabkan prbhn daya hantar rangsangan elektrik yg prbhn daya hantar rangsangan elektrik yg diperlukan utk memelihara kesadaran mental diperlukan utk memelihara kesadaran mental shg timbul efek anestesishg timbul efek anestesi

C. Prinsip FergusonC. Prinsip Ferguson

�� Banyak seny kimia dgn str bbeda ttpi memp SF sama: Banyak seny kimia dgn str bbeda ttpi memp SF sama: eter, kloroform, nitrogen oksida, dpt mnblk efek narkosis eter, kloroform, nitrogen oksida, dpt mnblk efek narkosis (anestesi sistemik)(anestesi sistemik)

�� Ini shaw bhw SF lbh bperan dbdg SKIni shaw bhw SF lbh bperan dbdg SK

�� Dr perc dik bhw efek anestesi akan sgr tjadi & Dr perc dik bhw efek anestesi akan sgr tjadi & dp’tahankan pd tkt yg sama asalkan ada cad O dlm dp’tahankan pd tkt yg sama asalkan ada cad O dlm

1919

Dr perc dik bhw efek anestesi akan sgr tjadi & Dr perc dik bhw efek anestesi akan sgr tjadi & dp’tahankan pd tkt yg sama asalkan ada cad O dlm dp’tahankan pd tkt yg sama asalkan ada cad O dlm cairan tbhcairan tbh

�� If cad hbs mk efek anestesi sgr b’akhirIf cad hbs mk efek anestesi sgr b’akhir

�� Ini shaw bhw ada keseimbangan kdr O pd fase eksternal Ini shaw bhw ada keseimbangan kdr O pd fase eksternal (CES) & biofase (reseptor)(CES) & biofase (reseptor)

�� Pd banyak seny seri homolog aktiv Pd banyak seny seri homolog aktiv ↑↑sesuai dgn sesuai dgn ↑↑ jml at jml at CC

�� Fuhner (1904): utk mcapai aktiv sama, agta seri Fuhner (1904): utk mcapai aktiv sama, agta seri homolog yg lbh tinggi need kdr lbh rdh sesuai homolog yg lbh tinggi need kdr lbh rdh sesuai persamaan deret ukur:persamaan deret ukur:

�� 1/31/311, 1/3, 1/3

22, 1/3, 1/3

33, 1/3, 1/3

44, ……. 1/3, ……. 1/3

nn

�� Cth: seri homolog O penekan SSP: trn alkohol, Cth: seri homolog O penekan SSP: trn alkohol, keton, amin, ester, uretan, hidrokarbonketon, amin, ester, uretan, hidrokarbon

�� Prbhn SF ttt dr suatu seri homolog: tek uap, klrt Prbhn SF ttt dr suatu seri homolog: tek uap, klrt dlm air, teg permukaan & distr dlm plrt yg saling dlm air, teg permukaan & distr dlm plrt yg saling

2020

�� Prbhn SF ttt dr suatu seri homolog: tek uap, klrt Prbhn SF ttt dr suatu seri homolog: tek uap, klrt dlm air, teg permukaan & distr dlm plrt yg saling dlm air, teg permukaan & distr dlm plrt yg saling tdk campur, kdgtdk campur, kdg--kdg jg sesuai dgn persamaan kdg jg sesuai dgn persamaan deret ukurderet ukur

�� Nilai log sftNilai log sft--sft fisik nsft fisik n--alkohol primer if dihub dgn alkohol primer if dihub dgn jml at C tnyata mberi hub yg linier, dpt dlht pd jml at C tnyata mberi hub yg linier, dpt dlht pd Gbr 15 Gbr 15

2121

�� Gbr 15. Hub sftGbr 15. Hub sft--sft nsft n--alkohol primer dgn jml atom Calkohol primer dgn jml atom C

Keterangan:Keterangan:

1.1. Klrtn dlm air (mol x 10Klrtn dlm air (mol x 10--6/l)6/l)

2.2. Kdr toksis thd Bacillus typhosus (mol x Kdr toksis thd Bacillus typhosus (mol x 1010--6/l)6/l)

3.3. Kdr yg diprlukan utk mnrnk teg pmukaan Kdr yg diprlukan utk mnrnk teg pmukaan air mjadi 50 dynes/cm (mol x 10air mjadi 50 dynes/cm (mol x 10--6/l)6/l)

2222

air mjadi 50 dynes/cm (mol x 10air mjadi 50 dynes/cm (mol x 10--6/l)6/l)

4.4. Tek uap pd 25Tek uap pd 25ººC (mm x 104)C (mm x 104)

5.5. Koef part air/minyak biji kapas (x10Koef part air/minyak biji kapas (x10--3)3)

•• SF sec umum mlbtk distr pd bbrp macam SF sec umum mlbtk distr pd bbrp macam fasefase

•• Contoh:Contoh:

a.a. klrt, mlbtk distr ant padatan or cairan & klrt, mlbtk distr ant padatan or cairan & lrt jnhnyalrt jnhnya

b.b. Teg pmukaan, mlbtk distr ant lrt & Teg pmukaan, mlbtk distr ant lrt &

2323

b.b. Teg pmukaan, mlbtk distr ant lrt & Teg pmukaan, mlbtk distr ant lrt & pmukaanpmukaan

c.c. Tek uap, mlbtk distr ant cairan & uapTek uap, mlbtk distr ant cairan & uap

�� Prbhn log koef distr (log K) mlbtk sftPrbhn log koef distr (log K) mlbtk sft--sft di sft di atas, hub tsb dinyatakan melalui atas, hub tsb dinyatakan melalui persamaan sbb:persamaan sbb:

�� Log K = (FLog K = (F22ºº-- FF11

ºº) / RT) / RT

�� FF22ºº-- FF11

ºº= pbedaan parsial molal energi = pbedaan parsial molal energi

bebas seny dlm keadaan baku, pd fase 1 bebas seny dlm keadaan baku, pd fase 1

2424

bebas seny dlm keadaan baku, pd fase 1 bebas seny dlm keadaan baku, pd fase 1 dan fase 2dan fase 2

�� Pd seny seri homolog, tiap p+an ggs CH2 Pd seny seri homolog, tiap p+an ggs CH2 akan mberikan p+an yg tetap pd nilai Fakan mberikan p+an yg tetap pd nilai F22

ºº--

FF11ºº

�� Mnrt Ferguson, kdr molar toksik sgt ditentukan Mnrt Ferguson, kdr molar toksik sgt ditentukan oleh keseimbangan distr pd faseoleh keseimbangan distr pd fase--fase yg fase yg heterogen, yi fase eksternal, yg kdr seny dpt heterogen, yi fase eksternal, yg kdr seny dpt diukur, dan biofasediukur, dan biofase

�� Ferguson menyatakan bhw sbnr tdk prlu Ferguson menyatakan bhw sbnr tdk prlu menentukan kdr obt dlm biofase (reseptor) krn menentukan kdr obt dlm biofase (reseptor) krn pd keadaan kesetimbangan kecendr O utk pd keadaan kesetimbangan kecendr O utk meninggalkan biofase & fase eksternal is sama, meninggalkan biofase & fase eksternal is sama, walau kdr O dlm tiap fase bbedawalau kdr O dlm tiap fase bbeda

2525

walau kdr O dlm tiap fase bbedawalau kdr O dlm tiap fase bbeda�� Kecendr O utk meninggalkan fase disebut Kecendr O utk meninggalkan fase disebut aktivitas termodinamikaktivitas termodinamik

�� Utk mjlsk kecendr O dlm meninggalkan biofase Utk mjlsk kecendr O dlm meninggalkan biofase & fase eksternal, derajat kejenuhan msg& fase eksternal, derajat kejenuhan msg--msg msg fase mrpkn pdkt yg cukup beralasanfase mrpkn pdkt yg cukup beralasan

�� Cth hub aktivitas biologis O dgn aktivitas Cth hub aktivitas biologis O dgn aktivitas termodinamik:termodinamik:

1.1. Seri homolog nSeri homolog n--alkohol primer, kdr antibakteri alkohol primer, kdr antibakteri thd Bacillus typhosus bvariasi antr 0,0034 thd Bacillus typhosus bvariasi antr 0,0034 ––10,8 mol/l, sdg aktiv termodinamiknya berkisar 10,8 mol/l, sdg aktiv termodinamiknya berkisar antara 0,33 antara 0,33 –– 0,880,88

2.2. O penekan SSP yg brp gas or uap: nitrogen O penekan SSP yg brp gas or uap: nitrogen

2626

2.2. O penekan SSP yg brp gas or uap: nitrogen O penekan SSP yg brp gas or uap: nitrogen oksida, etil klorida, kloroform, asetilen, dietil oksida, etil klorida, kloroform, asetilen, dietil formaldehid & eter, kdr isonarkotik bvariasi formaldehid & eter, kdr isonarkotik bvariasi antr 0,5 antr 0,5 –– 100%, sdg aktiv termodinamiknya 100%, sdg aktiv termodinamiknya bkisar antr 0,01 bkisar antr 0,01 –– 0,070,07

D. Model Kerja ObatD. Model Kerja Obat

�� Bdsrk model kerja farmakologinya, sec Bdsrk model kerja farmakologinya, sec umum O dibagi mjadi dua golongan, yi:umum O dibagi mjadi dua golongan, yi:

1.1. Senyawa berstruktur tidak khas : Obat Senyawa berstruktur tidak khas : Obat anestesi sistemik & Insektisidaanestesi sistemik & Insektisida

2727

anestesi sistemik & Insektisidaanestesi sistemik & Insektisida

2.2. Senyawa berstruktur khas : O Senyawa berstruktur khas : O antikanker, antimalaria, antibiotika, antikanker, antimalaria, antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretikaadrenergik, antihistamin, diuretika

1.1. Senyawa berstruktur tidak khasSenyawa berstruktur tidak khas

�� Seny berstr tdk khas is seny dgn str Seny berstr tdk khas is seny dgn str kimia bervariasi, tdk b’interaksi dgn kimia bervariasi, tdk b’interaksi dgn reseptor khas & aktiv biologisnya tdk sec reseptor khas & aktiv biologisnya tdk sec lgsg dipengaruhi oleh str kimia ttpi lbh lgsg dipengaruhi oleh str kimia ttpi lbh dipengaruhi oleh SFK: derajat ionisasi, dipengaruhi oleh SFK: derajat ionisasi, klrt, aktiv termodinamik, teg permukaan klrt, aktiv termodinamik, teg permukaan

2828

klrt, aktiv termodinamik, teg permukaan klrt, aktiv termodinamik, teg permukaan & redoks potensial& redoks potensial

�� Tlht bhw efek biologis tjadi krn Tlht bhw efek biologis tjadi krn tkumpulnya O pd daerah ptg dr sel shg tkumpulnya O pd daerah ptg dr sel shg menyebabkan ketidakteraturan rtai menyebabkan ketidakteraturan rtai proses metabolismeproses metabolisme

�� Seny berstr tdk khas shaw aktiv fisik dgn Seny berstr tdk khas shaw aktiv fisik dgn karakteristik sbb:karakteristik sbb:

a.a. Efek biologis berhub lgsg dgn aktiv Efek biologis berhub lgsg dgn aktiv termodinamik & utk menimbulkan efek need termodinamik & utk menimbulkan efek need dosis relatif bsrdosis relatif bsr

b.b. Walau pbedaan str kimia bsr, asal memp aktiv Walau pbedaan str kimia bsr, asal memp aktiv tmodnmk sama , akan mberikan efek yg sama tmodnmk sama , akan mberikan efek yg sama pulapula

c.c. Ada kesetimbangan kdr O dlm biofase & fase Ada kesetimbangan kdr O dlm biofase & fase

2929

c.c. Ada kesetimbangan kdr O dlm biofase & fase Ada kesetimbangan kdr O dlm biofase & fase eksternaleksternal

d.d. If tjadi kesetimbangan, aktiv tmodnmk msgIf tjadi kesetimbangan, aktiv tmodnmk msg--msg fase hrs samamsg fase hrs sama

e.e. P’ukuran aktiv tmodnmk pd fase eksternal jg P’ukuran aktiv tmodnmk pd fase eksternal jg mcerminkan aktiv tmdnmk biofasemcerminkan aktiv tmdnmk biofase

f. Akti tmodnmk (a) dr O yg brp gas or uap f. Akti tmodnmk (a) dr O yg brp gas or uap dpt dhtng melalui pers : a = P1/Psdpt dhtng melalui pers : a = P1/Ps

P1 = tekanan parsial seny dlm lrt yg P1 = tekanan parsial seny dlm lrt yg diperlukan utk menimbulkan efek diperlukan utk menimbulkan efek biologisbiologis

Ps = tek uap jenuh senyawaPs = tek uap jenuh senyawa

Aktiv tmodnmk (a) dr O yg brp lrt dpt dhtg Aktiv tmodnmk (a) dr O yg brp lrt dpt dhtg

3030

Aktiv tmodnmk (a) dr O yg brp lrt dpt dhtg Aktiv tmodnmk (a) dr O yg brp lrt dpt dhtg melalui pers : a = St/Somelalui pers : a = St/So

St = kdr molar seny yg dperlukan utk St = kdr molar seny yg dperlukan utk menimbulkan efek biologismenimbulkan efek biologis

So = klrt senyawaSo = klrt senyawa

�� Krn hrg Ps & So tetap, mk dmgknkan mntukn & Krn hrg Ps & So tetap, mk dmgknkan mntukn & m’amati prbhn Pt & So.m’amati prbhn Pt & So.

�� If seny memp tek parsial tggi or kdr dlm fase If seny memp tek parsial tggi or kdr dlm fase ektnl tggi, mk pbdgn Pt/Ps atau St/So besar, ektnl tggi, mk pbdgn Pt/Ps atau St/So besar, biasanya antr 1 biasanya antr 1 –– 0,010,01

�� Ini b’arti bhw seny ddistr k slrh orgnm tanpa Ini b’arti bhw seny ddistr k slrh orgnm tanpa diikat sec tetap dlm sel & keseimbangan tjadi pd diikat sec tetap dlm sel & keseimbangan tjadi pd fase ekstnl & biofasefase ekstnl & biofase

�� Dmkn pula sblknya if pbdgn Pt/Ps or S1/So rdh, Dmkn pula sblknya if pbdgn Pt/Ps or S1/So rdh,

3131

�� Dmkn pula sblknya if pbdgn Pt/Ps or S1/So rdh, Dmkn pula sblknya if pbdgn Pt/Ps or S1/So rdh, biasanya krg dr 0,01, seny akan t’ikat pd resptor biasanya krg dr 0,01, seny akan t’ikat pd resptor ttt dlm sel orgnm & keseimbangan tjadi ddlm selttt dlm sel orgnm & keseimbangan tjadi ddlm sel

g. Seny dgn derajat kejenuhan sama, memp aktiv g. Seny dgn derajat kejenuhan sama, memp aktiv trmodnmk sama shg derajat efek biologis sama trmodnmk sama shg derajat efek biologis sama pula. Oki lrt jnh dr seny dgn str yg bbeda dpt pula. Oki lrt jnh dr seny dgn str yg bbeda dpt mberi efek biologis samamberi efek biologis sama

�� Cth seny bstr tdk khasCth seny bstr tdk khas

1.1. Obat anestetik sistemikObat anestetik sistemik yg brupa gas yg brupa gas or uap: etil klorida, asetilen, nitrogen or uap: etil klorida, asetilen, nitrogen oksida, eter & kloroformoksida, eter & kloroform

-- Kdr isoanestesinya bvariasi antara 0,05Kdr isoanestesinya bvariasi antara 0,05--100%100%

3232

100%100%

-- Aktiv trmodnmk bvariasi ant 0,01Aktiv trmodnmk bvariasi ant 0,01--0,05 0,05 (lihat Tabel 7)(lihat Tabel 7)

�� Tabel 7. Hub kdr isoanestesi bbrp obat Tabel 7. Hub kdr isoanestesi bbrp obat anestesi, berupa uap or gas, dgn aktiv anestesi, berupa uap or gas, dgn aktiv trmodnmk, pd manusia (pd suhu 37trmodnmk, pd manusia (pd suhu 37º º C)C)

Nama gas/uap P uap (Ps) Kdr anestesi P parsial (Pt) (a)Nama gas/uap P uap (Ps) Kdr anestesi P parsial (Pt) (a)

mm. (% vol) mm. (Pt/Ps)mm. (% vol) mm. (Pt/Ps)

Nitrogen oksida 59,3 Nitrogen oksida 59,3 100 100 760 0,01760 0,01

Etilen Etilen 49,549,5 8080 610610 0,010,01

3333

Etilen Etilen 49,549,5 8080 610610 0,010,01

AsetilenAsetilen 51,751,7 6565 495495 0,010,01

Etil kloridaEtil klorida 1,781,78 55 3838 0,020,02

Etil eterEtil eter 830830 55 3838 0,050,05

Vinil eterVinil eter 760760 44 3030 0,01 0,01

Etil bromidaEtil bromida 725725 1,91,9 1414 0,020,02

KloroformKloroform 324324 0,50,5 44 0,010,01

2. Insektisida yg mdh menguap2. Insektisida yg mdh menguap & & bakterisida tertentubakterisida tertentu : timol, fenol, : timol, fenol, kresol, nkresol, n--alkohol & resorsinol (Tabel 8)alkohol & resorsinol (Tabel 8)

3434

�� Tabel 8. Hub kdr bakterisid bbrp insektisida yg mdh m’uap thd Tabel 8. Hub kdr bakterisid bbrp insektisida yg mdh m’uap thd Salmonella typhosa dgn aktiv trmdnmkSalmonella typhosa dgn aktiv trmdnmk

Nama obat kdr bakterisid klrt (So) (a)Nama obat kdr bakterisid klrt (So) (a)

(St), molar molar, 25 C (St/So)(St), molar molar, 25 C (St/So)

TimolTimol 0,00220,0022 0,00570,0057 0,380,38

OktanolOktanol 0,00340,0034 0,00400,0040 0,880,88

OO--KresolKresol 0,0390,039 0,230,23 0,170,17

FenolFenol 0,0970,097 0,900,90 0,110,11

AnilinAnilin 0,170,17 0,400,40 0,440,44

SikloheksanolSikloheksanol 0,180,18 0,380,38 0,470,47

3535

SikloheksanolSikloheksanol 0,180,18 0,380,38 0,470,47

MetilpropilketonMetilpropilketon 0,390,39 0,700,70 0,560,56

MetiletilketonMetiletilketon 1,251,25 3,133,13 0,400,40

ButiraldehidButiraldehid 0,390,39 0,510,51 0,760,76

PropaldehidPropaldehid 1,081,08 2,882,88 0,370,37

ResorsinolResorsinol 3,093,09 6,086,08 0,540,54

AsetonAseton 3,893,89 -- 0,400,40

MetanolMetanol 10,810,8 -- 0,330,33

�� Pd seri homolog nPd seri homolog n--alkohol primer, kdr alkohol primer, kdr antibakteri dr metanol sampai oktanol bksr antibakteri dr metanol sampai oktanol bksr antr 10,8 antr 10,8 –– 0,0034 molar, sedang0,0034 molar, sedang

�� Aktiv trmdnmknya bksr antr 0,33 Aktiv trmdnmknya bksr antr 0,33 –– 0,880,88

�� Dgn mbdg nilai St & So dari metanol & Dgn mbdg nilai St & So dari metanol & oktanol dpt diketahui bhw O yg b’aktiv oktanol dpt diketahui bhw O yg b’aktiv

3636

oktanol dpt diketahui bhw O yg b’aktiv oktanol dpt diketahui bhw O yg b’aktiv tggi tnyata memp klrt dlm air rdhtggi tnyata memp klrt dlm air rdh

2. Senyawa berstruktur khas2. Senyawa berstruktur khas•• Senyawa berstruktur khas is seny yg mberikan Senyawa berstruktur khas is seny yg mberikan

efek dgn mengikat reseptor atau aseptor yg efek dgn mengikat reseptor atau aseptor yg khaskhas

•• Mknme kerjanya dpt via salah satu cara :Mknme kerjanya dpt via salah satu cara :a.a. Bkerja pd ensim, yi dgn cara p’aktivan, p’hbtn Bkerja pd ensim, yi dgn cara p’aktivan, p’hbtn

or p’aktivan kmbali ensimor p’aktivan kmbali ensim--ensim tbhensim tbhb.b. Bkerja sbg antagonis, sec antagonis kimia, Bkerja sbg antagonis, sec antagonis kimia,

fungsional, farmakologis or antagonis fungsional, farmakologis or antagonis

3737

b.b. Bkerja sbg antagonis, sec antagonis kimia, Bkerja sbg antagonis, sec antagonis kimia, fungsional, farmakologis or antagonis fungsional, farmakologis or antagonis metabolikmetabolik

c.c. Menekan fungsi gen, yi dgn m’hbt biosintesis Menekan fungsi gen, yi dgn m’hbt biosintesis asam nukleat or sintesis proteinasam nukleat or sintesis protein

d.d. Bkerja pd membran, yi dgn m’ubah m.sel & Bkerja pd membran, yi dgn m’ubah m.sel & mpengaruhi sistem p’angkutan m.selmpengaruhi sistem p’angkutan m.sel

�� Aktiv biol seny bstr khas tdk tgtg pd aktiv Aktiv biol seny bstr khas tdk tgtg pd aktiv trmdnmk (nilai a trmdnmk (nilai a << 0,01), ttpi lbh tgtg pd 0,01), ttpi lbh tgtg pd str kimia yg khasstr kimia yg khas

-- Kereaktifan kimiaKereaktifan kimia

-- Bentuk, ukuran Bentuk, ukuran

-- P’aturan stereokimia mol memp peranP’aturan stereokimia mol memp peran

3838

-- Distr ggs fungsional yg menentuDistr ggs fungsional yg menentu

-- Efek induksi & resonansi kan utk tjadiEfek induksi & resonansi kan utk tjadi

-- Distr elektronik & nya aktivitas Distr elektronik & nya aktivitas

interaksi dgn reseptor biologisinteraksi dgn reseptor biologis

�� Seny bstr khas memp karakeristik sbb:Seny bstr khas memp karakeristik sbb:a.a. Efektif pd kdr rdhEfektif pd kdr rdhb.b. Mlbatk kesetimbangan kdr O dlm biofase & Mlbatk kesetimbangan kdr O dlm biofase &

fase eksternalfase eksternalc.c. Mlbatk ik kimia yg lbh kuat dbdg ik pa seny yg Mlbatk ik kimia yg lbh kuat dbdg ik pa seny yg

berst tdk khasberst tdk khasd.d. Pd keadaan kst’bangan ativ biol maksPd keadaan kst’bangan ativ biol makse.e. SFK sama bperan dlm mnentuk efek biolSFK sama bperan dlm mnentuk efek biol

3939

e.e. SFK sama bperan dlm mnentuk efek biolSFK sama bperan dlm mnentuk efek biolf.f. Sec umum memp str dsr karakteristik yg btjwb Sec umum memp str dsr karakteristik yg btjwb

thd efek biol seny analogthd efek biol seny analogg.g. Sdkt prbhn str dpt mp’aruhi sec drastis ativ Sdkt prbhn str dpt mp’aruhi sec drastis ativ

biol Obiol OCth O bstr khas : O antikanker, antimalaria, Cth O bstr khas : O antikanker, antimalaria,

antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretikaantibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika

Tabel 9. Aktivitas biologis dihubungkan dgn sistem cincinTabel 9. Aktivitas biologis dihubungkan dgn sistem cincin

Sistem cincin Nama Obat Aktivitas biologisSistem cincin Nama Obat Aktivitas biologis

Indol & sistemIndol & sistem ygyg ErgotaminErgotamin SimpatolitikSimpatolitikberkaitanberkaitan Asam lisergat dietilamidAsam lisergat dietilamid PsikotomimetikPsikotomimetik

SerotoninSerotonin PresorPresorReserpinReserpin AntihipertensiAntihipertensi

IsokuinolinIsokuinolin EmetinEmetin EmetikEmetikPapaverinPapaverin VasodilatorVasodilatorMorfinMorfin Narkotik analgesikNarkotik analgesikTubokurarinTubokurarin Efek kurareEfek kurare

4040

TubokurarinTubokurarin Efek kurareEfek kurareFenotiazinFenotiazin FenotiazinFenotiazin AnthelmintikAnthelmintik

FenopropazinFenopropazin AntiparkinsonAntiparkinsonPrometazinPrometazin AntihistaminAntihistaminKlorpromazinKlorpromazin TransquilizerTransquilizer

PurinPurin KafeinKafein AnaleptikAnaleptikAsam folatAsam folat VitaminVitaminAmetopterinAmetopterin AntileukemiaAntileukemia66--MerkaptopurinMerkaptopurin AntikankerAntikanker

�� Dr tabel 9 tlht bhw :Dr tabel 9 tlht bhw :�� sistem cincin yg sama dpt mn’bulk efek biol yg sistem cincin yg sama dpt mn’bulk efek biol yg bmcmbmcm--mcm mcm

�� pbedaan sist cincin dpt mn’bulk efek biol yg pbedaan sist cincin dpt mn’bulk efek biol yg bbedabbeda

�� Sbg cth: trn fenotiazin dpt mhslk efek Sbg cth: trn fenotiazin dpt mhslk efek anthelmintik, antiparkinson, antihistamin, anthelmintik, antiparkinson, antihistamin, transquilizer & antiemetiktransquilizer & antiemetikJd sbnr sulit mrmlk efek biol hanya bdsrk satu Jd sbnr sulit mrmlk efek biol hanya bdsrk satu

4141

�� Jd sbnr sulit mrmlk efek biol hanya bdsrk satu Jd sbnr sulit mrmlk efek biol hanya bdsrk satu sft mol sajasft mol saja

�� Oki ggs kimia yg trkat dlm sist cincin jg hrs Oki ggs kimia yg trkat dlm sist cincin jg hrs mnunjang SFK dr molmnunjang SFK dr mol

�� Pd seny bstr khas sdkt prbhn str kimia dpt Pd seny bstr khas sdkt prbhn str kimia dpt bp’ngaruh thd aktiv biolbp’ngaruh thd aktiv biol

1. Obat diabetes trn Sulfonamida1. Obat diabetes trn Sulfonamida

Contoh:Contoh:

R SO NH

O

4242

R R’R R’

CH3 nCH3 n--C4H9 : Tolbutamid C4H9 : Tolbutamid –– hipoglikemik, masa kerja pendekhipoglikemik, masa kerja pendek

Cl nCl n--C3H7 : Klorpropamid C3H7 : Klorpropamid –– hipoglikemik, masa kerja panjanghipoglikemik, masa kerja panjang

R SO2NH C NHR'

2. Senyawa kolinergik2. Senyawa kolinergik

O O

+ +

4343

RR--CC--OO--CH2CH2CH2CH2--N(CH3)3N(CH3)3

RR

CH3CH3 : Asetilkolin: kolinergik, masa kerja pendek: Asetilkolin: kolinergik, masa kerja pendek

NH2NH2 : Karbamikolin : kolinergik, masa kerja panjang: Karbamikolin : kolinergik, masa kerja panjang

3. Turunan feniletilamin3. Turunan feniletilamin

O C-CH2-NH-RH

4444

RR

CH3CH3 : Epinefrin, menaikkan tekanan darah: Epinefrin, menaikkan tekanan darah

CH(CH3)2CH(CH3)2 : Isoproterenol, menurunkan tekanan darah: Isoproterenol, menurunkan tekanan darah

HO

OH

4. Obat antikanker turunan pirimidin4. Obat antikanker turunan pirimidin

N

R

OH

4545

RR

CH3CH3 : Timin, metabolit normal: Timin, metabolit normal

FF : 5 Fluorourasil, antimetabolit: 5 Fluorourasil, antimetabolit

N

HO