v

HUBUNGAN KADAR HORMON TESTOSTERON, KADAR PROSTATE

SPESIFIC ANTIGEN SERUM DAN DIABETES MELLITUS DENGAN

DERAJAT INFLAMASI PROSTAT

ABSTRAK

Benign Prostat Hyperplasia (BPH) atau pembesaran prostat jinak adalah salah

satu penyakit degeneratif pria yang sering dijumpai, ditandai dengan pembesaran dari

kelenjar prostat yang mengakibatkan terganggunya aliran urine dan menimbulkan

gangguan miksi. Faktor-faktor resiko terjadinya BPH masih belum jelas, beberapa

penelitian mengarah pada predisposisi penurunan kadar testosteron. Faktor lain yang juga

berpengaruh antara lain diabetes mellitus juga kadar serum PSA, dan inflamasi. Mediator

inflamasi terbukti dapat meregulasi proliferasi dan diferensiasi jaringan prostat. Penelitian

ini bertujuan untuk menilai hubungan variabel testosteron, kadar PSA, dan gula darah

dengan derajat inflamasi prostat.

Penelitian ini merupakan studi observasional dengan rancangan potong lintang

analitik. Sampel penelitian berjumlah 72 orang yang merupakan pasien BPH di poliklinik

Urologi atau instalasi rawat inap RSUP Sanglah. Semua sampel penelitian menjalani

pemeriksaan kadar PSA, testosteron, serta gula darah sebelum dilakukan prosedur reseksi

prostat transuretra. Sampel prostat dinilai derajat inflamasinya di bagian patologi

anatomi. Data yang terkumpul diolah menggunakan analisis univariat, bivariat dan

mutivariat dengan software statistik.

Jumlah sampel dalam penelitian ini adalah 72 orang dengan rentang usia 50

hingga 84 tahun, rerata usia 64,51 tahun. Analisis hubungan kadar PSA prostat dengan

grade inflamasi prostat menunjukkan p-value 0,006<0,05 dengan rasio prevalensi (RP) 2

IK (1,129-3,544). Hubungan kadar testosteron dengan grade inflamasi prostat didapatkan

RP 1,233 IK (0,804-1,891) dengan nilai p 0,334. Kadar gula darah dengan grade

inflamasi prostat menunjukkan RP 1,943 IK (1,542-2,447) dan nilai p 0,058, namun

setelah dilakukan analisis multivariat didapatkan nilai p 0,022.

Kadar PSA dan gula darah memiliki hubungan yang signifikan dengan grade

inflamasi prostat, sedangkan kadar testosteron tidak berhubungan secara signifikan.

Kata kunci: BPH, grade inflamasi, kadar PSA, kadar testosteron, diabetes mellitus

vi

CORRELATION BETWEEN TESTOSTERONE LEVEL, SERUM PROSTATE

SPESIFIC ANTIGEN LEVEL, AND DIABETES MELLITUS WITH GRADE

INFLAMMATION OF THE PROSTATE

ABSTRACT

Introduction:

Benign Prostate Hyperplasia is the most common degenerative disease in men,

characterized by an increase in prostate epithelial and stromal cells, that leads to

impairment of urinary flow. The risk factor of BPH was uncertain, some studies showed

that reduced testosterone level leads to BPH. Evidence suggests that modifiable factors

may influence the risk of BPH, such as diabetes mellitus, PSA level, and inflammation.

Pro inflammatory mediators regulate the proliferation and differentiation of prostate

tissue. The aim of this study was to determine correlation between testosterone level, PSA

level, and blood glucose and grade inflammation of prostate.

Methods:

An analytic cross sectional study was done in 72 BPH patients of Sanglah Hospital

Urology clinic. All samples undergone PSA level, testosterone, blood glucose

measurement before transurethral resection of the prostate procedure. The grade

inflammation of prostate was then determined by pathologist. All data obtained were

analyzed by univariate, bivariate, and multivariate analysis using statistic software.

Results:

Seventy two samples included in this study with age range from 50 to 84 years old. Grade

inflammation of prostate was significantly correlated with PSA level with p value 0,006

and prevalence ratio 2 CI (1,129-3,544). Testosterone level was not significantly

correlated with grade inflammation of prostate (RP 1,233 CI 0,804-1,891, p 0,334). Blood

glucose level and grade inflammation of prostate showed RP 1,943 IC (1,542-2,447) with

p-value 0,058, but after multivariate analysis the p-value was 0,022.

Conclusion:

Grade inflammation of prostate was significantly correlated with blood glucose level and

serum PSA level.

Keywords: BPH, grade inflammation, PSA, testosterone, diabetes mellitus

vii

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DEPAN ... ................................................................................. i

SAMPUL DALAM ... ............................................................................... ii

DAFTAR ISI .......................................................................................... vii

DAFTAR GAMBAR .............................................................................. ix

DAFTAR SINGKATAN ......................................................................... x

BAB I PENDAHULUAN ........................................................................ 1

1.1 Latar Belakang ........................................................................ 1

1.2 Rumusan Masalah ................................................................... 4

1.3 Tujuan Penelitian ................................................................... 4

1.3.1 Tujuan umum ........................................................ 4

1.3.2 Tujuan khusus ....................................................... 4

1.4 Manfaat Penelitian .................................................................. 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ............................................................. 6

2.1 Benign Prostatic Hyperplasia ................................................. 6

2.2 Testosteron dan Inflamasi ..................................................... 19

2.3 Prostate Spesific Antigen (PSA) terhadap Derajat

Inflamasi ...................................................................................... 24

2.4 Diabetes Melitus dan derajat Inflamasi ................................. 26

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS ........ 33

3.1 Kerangka Berpikir ................................................................ 33

3.2 KerangkaKonsep Penelitian ................................................. 35

3.3 Hipotesis Penelitian ............................................................... 35

BAB IV METODE PENELITIAN ........................................................ 36

4.1 Rancangan Penelitian ........................................................... 36

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ............................................... 36

4.3 Subjek dan Sampel ................................................................ 36

4.3.1 Populasi Target....................................................... 36

4.3.2 Kriteria Subjek ....................................................... 36

4.4 Variabel Penelitian ............................................................... 38

4.5 Bahan dan Istrumen Penelitian.............................................. 39

4.6 Alur Penelitian ..................................................................... 30

4.7 Analisis Data ......................................................................... 40

BAB V HASIL PENELITIAN....................................................... ........ 42

5.1 Hasil ...................................................................................... 42

BAB VI PEMBAHASAN ....................................................................... 49

6.1 Karakteristik Subjek Penelitian ............................................. 49

6.2 Hubungan Kadar Prostate-Spesifik Antigen

Serum dengan Derajat Inflamasi Prostat ............................... 49

6.3 Hubungan kadar Gula darah dengan Derajat

viii

Inflamasi Prostat .................................................................... 51

6.4 Hubungan kadar Testosteron dengan Derajat

Inflamasi Prostat .................................................................... 53

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ............................................... 57

7.1 Kesimpulan ............................................................................ 57

7.2 Saran ...................................................................................... 57

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................ 58

LAMPIRAN ...............................................................................................

ix

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Angka Kejadian BPH Berdasarkan Usia di Beberapa Negara ..................... 6

2.2 Anatomi Kelenjar Prostat ........................................................................... 11

2.3 Hubungan Antara BPH, LUTS, Pembesaran Prostat , dan Obstruksi

Kandung Kemih Pada Pria Berusia Lebih Dari 40 Tahun ...................... 13

2.4 Penyebab LUTS pada Pria ........................................................................ 14

2.5 Kontribusi Fibrosis pada LUTS ................................................................. 27

2.6 Aktivasi Makrofag ..................................................................................... 29

2.7 Sitokin pada inflamasi akut dan kronis ...................................................... 30

2.8 Molekul Testosteron................................................................................... 33

2.9 Hormonal Control of Testosterone Secretion ............................................ 34

2.10 Interaksi antara kadar testosteron derajat inflamasi prostat ...................... 37

2.11 Patofisiologi dari Sindrom Metabolik ....................................................... 44

3.1 Bagan Kerangka Pikiran ............................................................................ 48

3.2 Bagan Kerangka Konsep Penelitian ........................................................... 47

4.1 Rancangan Penelitian ................................................................................. 50

4.6 Alur Penelitian ........................................................................................... 53

x

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

BPH : Benign Prostatic Hyperplasia

PSA : Prostate Spesific Antigen

DHT : dehidrotestoteron

LUTS : Lower Urinary Tract Syndrome

RA : Reseptor androgen

RT : rectal toucher

MMAP : Maine Medical Assessment Program

IPSS : International Prostate Symptom Score

DNA : Deoxyribose-Nucleic Acid

WHO : World Health Organization

USG : Ultrasonography

AUA : American Urological Association

MRI : Magnited Resonance Imaging

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah

TGF : transforming growth factor beta

EAU : European Urological Association

RCT : Randomized Controlling Trial

ROS : reactive oxygen species (ROS),

NO : nitric oxide

VEGF : vascular endothelial growth factor

IFN : interferon

SHBG : Sex Hormone - Binding Globulin

SD : Standar Deviasi

OR : Odd Ratio

xi

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

1. Penjelasan Penelitian ………………………………………………….

2. Persetujuan Setelah Penjelasan ………………………………………..

3. Lembar Pengumpulan Data …………………………………………....

4. Permohonan Kelaikan Etik …………………………………………….

5. Perkiraan Biaya Penelitian ……………………………………………..

61

63

65

72

73

1

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Benign Prostat Hyperplasia (BPH) atau pembesaran prostat jinak adalah salah satu

penyakit degeneratif pria yang sering dijumpai, berupa pembesaran dari kelenjar prostat yang

mengakibatkan terganggunya aliran urine dan menimbulkan gangguan miksi. BPH ini dapat

dialami oleh sekitar 70 % pria diatas usia 60 tahun. Walaupun jarang menyebabkan kematian

tetapi dapat menurunkan kualitas hidup penderita secara signifikan.Menurut data dari WHO

angka prevalensi dari penderita BPH antara 0,5-1,5/100.000 penduduk dunia,dengan angka

kematian yang sangat jarang. Di RSUP Sanglah Denpasar selama tahun 2013 terdapat 103

penderita dengan BPH yang menjalani operasi,diantara 1161 total keseluruhan penderita urologi

yang menjalani operasi.

Faktor-faktor resiko terjadinya BPH masih belum jelas, beberapa penelitian mengarah

pada predisposisi penurunan kadar testosteron. Faktor lain yang juga berpengaruh antara lain

diabetes militus juga kadar serum PSA (Cooperberg dkk,2012). Sjamsuhidajat (2011),

menyebutkan bahwa pada usia lanjut akan terjadi perubahan keseimbangan testosteron estrogen

karena produksi testosteron menurun dan terjadi konversi tertosteron menjadi estrogen pada

jaringan adipose di perifer. Basuki (2000) menjelaskan bahwa pertumbuhan kelenjar ini sangat

tergantung pada hormon tertosteron, yang di dalam sel-sel kelenjar prostat hormon ini akan

dirubah menjadi dehidrotestosteron (DHT) dengan bantuan enzim alfa reduktase.

Dehidrotestosteron inilah yang secara langsung memacu m-RNA di dalam sel-sel kelenjar

prostat untuk mensintesis protein sehingga terjadi pertumbuhan kelenjar prostat.

2

Penna dkk menjelaskan bahwa sel stroma pada prostat dapat menjadi antigen yang

mengaktivasi alloantigen CD4 untuk memproduksi IFN-γ dan IL-17. IFN-γ dan IL-17 yang akan

mencetuskan produksi IL-6 dan IL-8, di mana IL-6 merupakan faktor pertumbuhan autokrin dan

IL-8 adalah induktor parakrin dari fibroblast growth factor 2 (FGF-2). Keduanya merupakan

kunci dari pertumbuhan sel epitel dan stroma prostat. Selain itu, pro inflamasi TGF-β telah

tebukti meregulasi proliferasi dan diferensiasi stroma pada BPH. Sumber lain dari mediator

inflamasi adalah adanya hipoksia lokal yang terjadi, di mana mencetuskan adanya

neovaskularisasi dan diferensiasi fibroblas menjadi myofibroblas (De Nunzio dkk, 2011).

Penelitian dari Daniels, dkk. menemukan adanya prostatitis pada 83% dari pasien dengan

BPH. Dikatakan bahwa pasien dengan prostatitis memiliki risiko delapan kali lebih besar untuk

terjadinya BPH (Krieger, 2008). Penelitian dari Reduce memiliki hasil yang hampir sama, di

mana disebutkan 21,6% tidak didapatkan inflamasi, 78,4% terdapat inflamasi (Nickel dkk,

2008).

Prostate Spesific Antigen (PSA) adalah protease yang diproduksi sebagian besar di sel

epitel prostat, sehingga PSA dianggap sebagai suatu pemeriksaan yang spesifik untuk organ

prostat. Peningkatan kadar PSA serum menjadi penanda penting dari berbagai penyakit prostat,

termasuk diantaranya BPH, prostatitis, dan kanker prostat (Carroll dkk, 2013).

Nilai normal dari PSA adalah di bawah 4 ng/ml (Wadgaonkardkk, 2013). Beberapa

penelitian menunjukkan bahwa tingkat inflamasi pada jaringan prostat berkorelasi positif dengan

nilai PSA. Inflamasi meningkatkan kadar PSA serum, penyebab paling memungkinkan adalah

adanya kerusakan integritas dari duktus pada prostat yang mengakibatkan keluarnya PSA dari

lumen duktus dan asinuske interstitial (Gui-zhongdkk, 2011). Salah satu penelitian awal

mengenai kadar PSA dengan inflamasi histologist dilakukan oleh Brawn (1991), dengan

3

kesimpulan bahwa inflamasi pada prostat menyebabkan kenaikan kadar PSA serum. Penelitian

oleh Irani (1997) menunjukkan adanya hubunganan tara agresifitas inflamasi dengan

peningkatan kadar PSA. Simardi (2004) menyimpulkan bahwa luasnya inflamasi berkorelasi

dengan peningkatan PSA serum. Kandirali (2007) memodifikasi metode grading dari Irani, dan

menunjukkan adanya hubungan luas dan agresifitas dari inflamasi pada prostat dengan

peningkatan kadar PSA dan PSA density (PSAD) serta penurunan kadar free PSA (fPSA). Gui-

zhong (2011) menggunakan klasifikasi prostatitis dari National Institute of Health (NIH),

menunjukkan perluasan dan derajat inflamasi berhubungan dengan peningkatan kadar PSA

serum (Gui-zhongdkk, 2011).

Bourke dan Griffin adalah yang pertama dalam menunjukkan adanya hubungan antara

diabetes mellitus dan etiologi BPH, berdasarkan prevalensi tertinggi pria dengan DM mengalami

prostatektomi dibandingkan pada populasi pria secara umum. Hampir 30 tahun kemudian ,

sebuah studi oleh Hammarsten et al . Mereka menunjukkan bahwa penderita dengan gejala

saluran kemih bawah ( LUTSs ) dan DM - 2 memiliki volume prostat lebih besar dibandingkan

pasien dengan LUTSs tanpa diabetes mellitus. Selain itu, Safarinejad dan Sarma menemukan

hubungan positif antara clinical marker pada BPH dan diabetes mellitus.

Banyak bukti terkait peranan resistensi insulin yang mengeluarkan berbagai sitokin

seperti adiponectin, leptin, tissue factor, angiotensinogen, lipoprotein lipase, IL-6, TNF-α,

plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) (Miranda et al., 2004; Khan et al., 2006 ; Despres et

al., 2008; Jiamsripong et al., 2008; Huang, 2009). Peningkatan adipose visceral berikut sitokin

yang dikeluarkannya, bertanggung jawab pada resistensi insulin akibat adanya lipotoxicity

sehubungan dengan pelepasan dari free fatty acids (FFA) pada sirkulasi portal. Adanya stress

oksidatif pada resistensi insulin mengakibatkan terjadinya disfungsi endotel dan beberapa studi

4

menekankan keterkaitan antara resistenis insulin dengan proinflammatory state. Abdominal

adiposity dan resistensi insulin melalui proses inflamasi (low grade chronic inflammation)

memegang peranan sentral pada patofisiologi pembesaran prostat (Resnick, 2003; Reilly et al.,

2004; Blaha et al., 2006; Johnson, 2006; Cornier et al., 2008; Handelsman, 2009; Koh et al.,

2009; Kaku, 2010).

Dari pemaparan di atas dapat ditarik kesimpulan bahwa derajat inflamasi pada pasien

dengan BPH berhubungan atau dipengaruhi dengan banyak faktor, pada penelitian ini penulis

mencoba mencari apakah peningkatan derajat inflamasi lebih sering terjadi pada pasien BPH

dengan kadar testosterone, peningkatan kadar serum PSA dan diabetes militus.

1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana hubungan antara kadar testosterone, peningkatan kadar serum PSA dan

diabetes militus dengan derajat inflamasi prostat?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan umum

Untuk mengetahui hubungan kadar testosterone, peningkatan kadar serum PSA dan

diabetes militus dengan derajat inflamasi prostat.

1.3.2 Tujuan khusus

1. Mengukur kadar hormon testosteron.

2. Mengukur kadar PSA serum.

3. Mengetahui Diabetes melitus,

4. Mengukur derajat inflamasi prostat

5

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat bagi ilmu pengetahuan

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan gambaran bahwa kadar testosterone,

peningkatan kadar serum PSA dan diabetes militus berhubungan dengan derajat inflamasi

prostat

1.4.2 Manfaat praktis

Dapat menjadi dasar deteksi dini faktor resiko inflamasi prostat, serta dapat

dilakukan upaya pencegahan dengan mengendalikan faktor resiko tersebut.