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Histological classification of tumours of the exocrine pancreas - WHO 2000 Benign Serous cystadenoma Mucinous cystadenoma Intraductal papillary-mucinous adenoma Mature teratoma Bordeline Mucinous cystic neoplasm with moderate dysplasia Intraductal papillary-mucinous neoplasm with moderate dysplasia Solid-pseudopapillary neoplasm Malignant Ductal adenocarcinoma Serous cystadenocarcinoma Mucinous cystadenocarcinoma Intraductal papillary-mucinous carcinoma Acinar cell carcinoma Solid-pseudopapillary carcinoma Pancreatoblastoma

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Histological classification of tumours of the exocrine pancreas - WHO 2000

Benign Serous cystadenoma

Mucinous cystadenoma

Intraductal papillary-mucinous adenoma

Mature teratoma

Bordeline Mucinous cystic neoplasm with moderate dysplasia

Intraductal papillary-mucinous neoplasm with moderate dysplasia

Solid-pseudopapillary neoplasm

Malignant Ductal adenocarcinoma

Serous cystadenocarcinoma

Mucinous cystadenocarcinoma

Intraductal papillary-mucinous carcinoma

Acinar cell carcinoma

Solid-pseudopapillary carcinoma

Pancreatoblastoma

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Classificazione istologica dei tumori del pancreas esocrino

Adenocarcinoma duttale 90%

Tumori cistici sierosi 1-2%

Tumori cistici mucinosi 2-5%

Tumori intraduttali papillari-mucinosi 1-3%

Carcinoma a cellule acinari 1-2%

Tumore pseudopapillare-solido 1-2%

Pancreatoblastoma raro

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Adenocarcinoma duttale del pancreas

E’ il tumore più frequente del pancreas rappresentando il 90% di tutti i tumori pancreatici. Origina dall’epitelio dei dotti e presenta caratteristiche fenotipiche similari.

Epidemiologia Incidenza: 10 casi su 100.000 Nord America, Europa, Russia 3 casi su 100.000 Sud America, Africa, Asia

Incidenza e mortalità sono identiche in rapporto alla bassa sopravvivenza.

Rappresenta la quarta causa di morte nei paesi occidentali, risulta secondo al cancro del colon tra i tumori digestivi.

Età: oltre i 60 anni, raro prima dei 40.

Sesso: lieve predominanza nel sesso maschile - 1.5 : 1EziologiaPancreatite cronica, Diabete mellito, Fumo, Dieta, Radiazioni, Solventi industriali …Sindromi genetiche con aumentato rischio di carcinoma: Seattle family, Pancreatite ereditaria, Familial breast cancer BRCA2, Peutz-Jeghers, HNPCC.

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Adenocarcinoma duttale del pancreas

Sede:

due terzi testa, un terzo corpo, coda; tumori a sede multipla 20%.

Macroscopica:

massa a contorni mal definiti, di colorito bianco giallastro sulla superficie di taglio,

di consistenza dura; aree di necrosi e di emorragia non sono frequenti.

Dimensioni all’intervento variabili da cm 1 a cm 5.

I tumori della testa sono di dimensioni minori rispetto quelli del corpo-coda

per la precocità dei sintomi dovuti ad infiltrazione e stenosi delle vie biliari.

Il tumore tende ad infiltrare il tessuto adiposo extrapancreatico, il retroperitoneo,

il duodeno, il dotto biliare, lo stomaco, la milza, il colon, i grandi vasi adiacenti.

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Microscopica:formazioni ghiandolari simili ai dotti pancreatici immerse in uno stroma desmoplastico.Grading IstologicoG1 Ben differenziato:strutture duttali e ghiandolari di medie dimensioni con eventuali proiezioni micropapillari rivestite da cellule colonnari mucosecernenti dotate di nuclei tondeggianti situati alla base con evidenti nucleoli, scarse atipie e basso indice cariocinetico. d.d. pancreas non neoplastico.

G2 Moderatamente differenziato:strutture simil duttali e tubulari di forma variabile, immerse in uno stroma desmoplastico, delimitate da cellule colonnari mal polarizzate con scarsa secrezione mucinica, nuclei di dimensioni variabili, prominenti nucleoli, elevato indice cariocinetico. Forma più frequente.

G3 Scarsamente differenziato:ghiandole irregolari ed affastellate, di piccole dimensioni, commiste a cordoni e nidi solidi, rivestite da cellule pleomorfe, non mucosecernenti con voluminosi nuclei, prominenti nucleoli, elevato indice cariocinetico, focolai di necrosi e di emorragia, aspetto periferico infiltrativo.Infrequente.

Adenocarcinoma duttale del pancreas

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Adenocarcinoma duttale del pancreas

Varianti Istologiche dell’Adenocarcinoma duttale:

Carcinoma adenosquamoso 3-4%

Carcinoma indifferenziato 2-7%

Carcinoma mucinoso non cistico 1-3%

Carcinoma a cellule ad anello con castone

Carcinoma misto duttale ed endocrino

Modificazioni nel tessuto pancreatico adiacente la neoplasia.

L’infiltrazione neoplastica può provocare occlusione dei dotti pancreatici con dilatazione a monte ed atrofia fibrosa del parenchima: pancreatite cronica ostruttiva. L’atrofia interessa prevalentemente la componente esocrina; la componente endocrina residua dà gli aspetti del “ pancreas insulare”.

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Adenocarcinoma duttale del pancreas

Prognosi e fattori predittivi

•Neoplasia letale nella maggior parte dei casi.

•Sopravvivenza media dei pazienti non trattati: 3 mesi.

•Sopravvivenza media dopo resezione radicale: 10-20 mesi.

•Sopravvivenza a 5 anni in pazienti resecati: 3-4%

•Risposta a chemioterapia: 10%

•Radioterapia inefficace.

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CARCINOMA DEL PANCREAS

TNM CLASSIFICAZIONE UICC 2002

T - tumore primitivo

Tis carcinoma intraepiteliale

T1 tumore limitato al pancreas,diametro massimo di cm. 2

T2 tumore limitato al pancreas, diametro massimo maggiore di cm. 2

T3 tumore esteso ai tessuti peripancreatici

T4 tumore che invade l’asse celiaco o l’arteria mesenterica superiore

N - linfonodi regionali

N0 nessuna metastasi ai linfonodi regionali

N1 metastasi ai linfonodi regionali

M - metastasi a distanza

M0 nessuna metastasi

M1 metastasi a distanza

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CARCINOMA DEL PANCREAS

TNM CLASSIFICAZIONE UICC 2002

STADIO 0 Tis N0 M0

I A T1 N0 M0

I B T2 N0 M0

II A T3 N0 M0

II B T1-T2-T3 N1 M0

III T4 Any N M0

IV Any T Any N M1

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Differenziazione Produzione Mitosi Pleomorfismoghiandolare di mucine X10 HPF nucleare

G1 Buona Abbondante 0-5 Scarso

G2 Moderata Irregolare 6-10 Moderato

G3 Scarsa Scarsa 11- Marcato

Adenocarcinoma duttale del pancreas

Correlazione tra Grading istologico e sopravvivenzacome variabile prognostica indipendente. Luttges J. Et al. J Pathol 2000

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Tumori cistici sierosi

Tumori costituiti da epitelio di tipo duttulare ricco di glicogeno. Descritte: variante benigna Cistoadenoma sieroso, maligna Cistoadenocarcinoma sieroso, raro.

Adenoma sieroso microcistico

Incidenza: tumore raro, 1-2% dei tumori esocrini. Età: media 66 anni Sesso: femminile nel 70% Sede: corpo coda nel 75%

Macroscopica: singoli, ben circoscritti, tondeggianti, diametro medio cm. 5-10, al taglio aspetto spugnoso, microcistico, area centrale fibrosa con setti raggiati.

Microscopica: cisti a contenuto proteinaceo rivestite da un singolo strato di cellule cuboidali con citoplasma chiaro PAS positivo, nuclei centrali tondeggianti privi di atipia, mitosi assenti.

Genetica: associazione con la sindrome di von Hippel Lindau cromosoma 3 p25.

Prognosi: eccellente, scarso rischio di trasformazione maligna.

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Tumori cistici, quasi esclusivi del sesso femminile, costituiti da epitelio colonnare mucosecernente con stroma simil ovarico.

In rapporto al grado di displasia epiteliale vengono classificati:

Cistoadenoma mucinoso

Tumore cistico mucinoso con displasia moderata

Cistoadenocarcinoma: non invasivo, invasivo

Incidenza: tumori rari, 2-5% dei tumori esocrini.

Età: media 50 anni, adenomi 10 anni prima dei carcinomi, sequenza adenoma-carcinoma?

Sesso: 100% femminile

Eziologia: stroma ovarico incorporato nel pancreas libera fattori di crescita per tumori cistici

Sede: corpo coda

Tumori cistici mucinosi

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Tumori cistici mucinosi - 2

Macroscopica: massa tondeggiante con pseudocapsula fibrosa, diametro medio cm. 5-10, al taglio cisti uniloculari o pluriloculari con proiezioni papillari, contenenti muco.

Microscopica

Epitelio: spettro di differenziazione • Cistoadenomi mucinosi: epitelio colonnare con nuclei tondeggianti posti alla base, • Tumori cistici mucinosi borderline: proiezioni papillari, pseudostratificazione cellulare, nuclei allungati, lieve attività mitotica, • Cistoadenocarcinomi mucinosi: papille irregolari e gemmazioni, pluristratificazione cellulare, atipie nucleari, frequenti mitosi, eventuale infiltrazione dello stroma.

Stroma di tipo simil ovarico, costituito da cellule stipate di forma fusata con nuclei allungati, vario grado di luteinizzazione con cellule epitelioidi con nuclei tondeggianti ed abbondante citoplasma eosinofilo.

Prognosi: negli adenomi buona indipendentemente dal grado di displasia, nei carcinomi correlata al grado di infiltrazione della capsula e del tessuto peritumorale.

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Tumori papillari-mucinosi intraduttali

Tumori originati dal dotto pancreatico principale o dai rami maggiori, varianti:

Adenoma papillare-mucinoso intraduttale Tumore papillare-mucinoso intraduttale con displasia moderata Carcinoma papillare-mucinoso non invasivo, invasivo

Incidenza: tumori rari, 1-3% dei tumori esocrini. Età: 60-70 anni Sesso: preferenza maschile Sede: testa, dal dotto pancreatico principale o rami maggiori, multicentrico Macroscopica: massa polipoide a struttura papillare e cistica, diametro da cm.1 a 8, dotto dilatato, a monte sclerosi per pancreatite cronica ostruttiva.

Microscopica: struttura papillare e cistica, epitelio colonnare mucosecernente, vari gradi di displasia.

•Adenoma: epitelio colonnare mucosecernente ben differenziato.

•Tumore papillare mucinoso intraduttale con displasia moderata: affollamento cellulare, nuclei ipercromatici, pseudostratificazione, perdita di polarità, strutture pseudopapillari.

• Carcinoma papillare mucinoso: perdita polarità e differenziazione cellulare, ipercromasia e polimorfismo nucleare, struttura ghiandolare; forma non infiltrante, infiltrante.

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Carcinoma a cellule acinari

Origina dall’epitelio degli acini; sebbene gli acini siano la componente maggiore del pancreas, il carcinoma a cellule acinari è un tumore raro. Incidenza: 1-2 % Età: oltre 60 anni, raro prima dei 40. Sesso: predominanza del sesso maschile-2:1 Sintomi: raro ittero ostruttivo perché crescita tumorale non infiltrativa; nel 10% ipersecrezione di lipasi, necrosi tessuto adiposo sottocutaneo, artralgia. Sede: più frequente nella testa. Macroscopica: nodulare o multinodulare, ben circoscritto, colorito giallo bruno, consistenza molle, aree di degenerazione cistica. Microscopica: manca la desmoplasia dell’adenocarcinoma, struttura acinare o microghiandolare o solida o trabecolare, nuclei rotondi uniformi nucleolati, citoplasma scarso, granulare, granuli di zimogeno PAS diastasi positivi, mucina negativi, indice mitotico medio 10 HPF, immunoistochimica anticorpi anti tripsina, chimotripsina, lipasi, elastasi. Lesioni precancerose: sconosciute. Genetica: suscettibilità sconosciuta Prognosi: sopravvivenza media 18 mesi, 10 % a 5 anni, non esiste grading, fattore stadio.

Variante istologica: Carcinoma misto acinare-endocrino

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Tumore solido - pseudopapillare

Tumore abitualmente benigno, prevalente in giovani donne. Incidenza: 1-2 % Età: media 35 anni, range: 25-72 anni. Sesso: prevalente nel sesso femminile, raro maschile. Sintomi: ittero raro, riscontro occasionale. Sede: non localizzazione preferenziale. Macroscopica: massa voluminosa, media cm.10, tondeggiante, ben demarcata, capsulata, colore bruno pallido, aree di necrosi, di emorragia, di degenerazione cistica. Microscopica: nei tumori di grandi dimensioni necrosi massiva, tumore residuo pericapsulare, struttura solida e pseudopapillare, cellule neoplastiche disposte attorno a sottili assi stromali ialinizzati, spazi interpapillari ripieni di globuli rossi, presenza di aghi di colesterolo con cellule giganti, microcalcificazioni, nuclei tondeggianti, membrana indentata, cromatina dispersa, citoplasma chiaro eosinofilo, talora granuli PAS diastasi positivi, mucina e glicogeno assenti, mitosi scarse. Immunoistochimica: alfa-1- antichimotripsina, NSE, vimentina, citocheratina 50% Prognosi: favorevole 95% ma incerto potenziale di malignità

Variante istologica: Carcinoma solido-pseudopapillare Criteri: infiltrazione perineurale, angioinvasività, atipia nucleare,elevate mitosi, aree di necrosi.

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Tumore epiteliale maligno, colpisce bambini, prevale differenziazione acinare, ma anche duttale ed endocrina.

Incidenza: estremamente raro, ma 50% dei tumori pancreatici dell’infanzia. Età: meno di 10 anni, media 4 anni, descritti casi congeniti. Sesso: lieve prevalenza maschile 1.3:1 Sede: testa 50%, corpo 25%, coda 25% Sintomatologia: aspecifica, massa palpabile Macroscopica: Dimensioni variabili da cm.1.5 a 20, masse uniche, molli, lobulate con setti fibrosi. Microscopica: Isole riccamente cellulari separate da setti fibrosi, struttura acinare e ghiandolare “Corpuscoli squamoidi”: isole di cellule epitelioidi rigonfie, nidi vorticosi di cellule fusate, isole di cellule squamose. Immunoistochimica: differenziazione acinare, granuli Pas-diastasi positivi, anticorpi anti tripsina, chimotripsina, lipasi, differenziazione duttale nel 50% CEA+, B72.3+, focale differenziazione neuroendocrina nel 35% cromogranina+ sinaptofisina +

Prognosi: tumore maligno, sopravvivenza 1.5 anni, metastasi linfonodali ed epatiche nel 35%

Pancreatoblastoma

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Histological classification of tumours of the endocrine pancreas - WHO 2004

•Tumori endocrini ben differenziati, funzionanti - non funzionanti

•Carcinomi endocrini ben differenziati, funzionanti - non funzionanti

•Carcinomi endocrini scarsamente differenziati

•Carcinomi misti esocrini-endocrini

Tumori e Carcinomi funzionanti: Insulinomi

Glucagonomi

Somatostatinomi

Gastrinomi

VIPomi

Serotonina con sindrome da carcinoide

ACTH con sindrome di Cushing

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Tumori endocrini del pancreas

Incidenza: rari, 1-2% dei tumori pancreatici

Età: 30-60 anni.

Sesso: non prevalenza

Sintomi: funzionanti 60% - non funzionanti 40%

Sede: più frequenti nel corpo coda

Macroscopica: singoli, ben demarcati, giallo bruno pallido, dimensioni: funzionanti più piccoli cm.1-2, non funzionanti più grandi cm.5

Microscopica: struttura solida, trabecolare, ghiandolare, giriforme; cellule uniformi,citoplasma eosinofilo finemente granulare, nuclei rotondi centrali, aree a cellule chiare, a cellule oncocitarie.

Markers immunoistochimici neuroendocrini: sinaptofisina, cromogranina. Markers immunoistochimici ormonali: insulina…

Non esiste un criterio istologico di malignità Non esiste uno staging

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Classificazione clinico -patologica dei tumori endocrini del pancreas

•Tumori endocrini ben differenziati Comportamento benigno Limitati al pancreas Diametro < 2 cm Non-angioinvasivi Mitosi < 2/ 10 HPF Non infiltraz.perineuraleKi-67 <2% Comportamento incerto Limitati al pancreas Diametro >2 cm Angioinvasivi Mitosi 2-10/HPF Infiltrazione perineurale Ki67> 2%

•Carcinomi endocrini ben differenziati Basso grado di malignità Invasione locale macroscopica e/o metastasi

•Carcinomi endocrini scarsamente differnziati Alto grado di malignità Mitosi >10/HPF

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INSULINOMA

Tumore funzionalmente attivo, abitualmente benigno, derivante dalle cellule B

Incidenza: più frequente dei tumori funzionanti, 27% Età: 40-60 anni, 10% meno di 20 anni

Sesso: lieve prevalenza femminile 1.5:1 Sede: pancreatica, non localizzazione preferenziale Sintomatologia: da ipoglicemia: neurologica e del sistema nervoso autonomo

Macroscopica: ben delimitati, molli, colorito rosso bruno, dimensioni cm.0.5-2

Microscopica: struttura solida, trabecolare, tubulare, acinare, cellule monomorfe,

nuclei tondeggianti, immunoistochimica: proinsulina ed insulina, deposizione

stromale di amiloide.

Genetica: 4-7% sindrome MEN I

Prognosi: prevalentemente benigni, meno del 10% maligni

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GLUCAGONOMA

Tumore funzionalmente attivo, abitualmente maligno, derivante dalle cellule A

Incidenza: 10% dei tumori funzionanti, 5% dei tumori endocrini Età: 40-70 anni

Sesso: lieve prevalenza femminile Sede: localizzazione preferenziale coda Sintomatologia: eritema migrante necrolitico, perdita di peso 65%, diabete 50%,

Anemia 30%, diarrea 20%, trombosi venosa 10%

Macroscopica: ben delimitati, molli, colorito rosso bruno, grandi dimensioni cm.10

Microscopica: struttura mista solida e trabecolare, cellule monomorfe, nuclei

tondeggianti, abbondante citoplasma eosinofilo, immunoistochimica: glucagone.

Genetica: 4% sindrome MEN I, tumori multipli 60%, benigni 75%

Prognosi: prevalentemente maligni, 70% già metastatici alla diagnosi

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SOMATOSTATINOMA

Tumore funzionalmente attivo, abitualmente maligno, derivante dalle cellule D

Incidenza: 2% dei tumori funzionanti Età: adulta, 40-60 anni

Sesso: prevalenza femminile 2:1 Sede: pancreatica, localizzazione preferenziale testa Sintomatologia: diabete, ipocloridria, colelitiasi, diarrea, anemia

Macroscopica:

solitari, ben delimitati, molli, colorito giallo bruno, grandi dimensioni cm.5-6

Microscopica:

struttura solida, trabecolare, tubulare, acinare, cellule monomorfe, nuclei

tondeggianti, immunoistochimica: somatostatina.

Genetica: sindrome MEN I, Von Hippel-Lindau

Prognosi: prevalentemente maligni, 75% metastasi linfatiche ed epatiche

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GASTRINOMA

Tumore abitualmente maligno, associato alla sindrome di Zollinger Ellison,

forma sporadica 80% forma familiare con sindrome MEN I 20%

Incidenza: 20% dei tumori funzionanti, secondo all’insulinoma Età: adulta 45-50 anni Sesso: lieve prevalenza maschile 3:2 Sede: pancreatica 25% ( sporadici 15%) testa , duodenale 50% (sporadici 47%) stomaco, digiuno, fegato, linfonodi, … Sintomatologia: sindrome di Zollinger Ellison da ipersecrezione acida gastrica ulcere peptiche duodenali, gastriche, multiple, complicate, sedi atipiche, recidivanti, reflusso gastro esofageo, diarrea

Macroscopica: solitari, multipli in Men I, ben delimitati, molli o duri stroma fibroso, colorito grigio giallastro, dimensioni: duodeno cm.1, pancreas cm.2

Microscopica: struttura mista trabecolare e solida, cellule monomorfe, nuclei tondeggianti, immunoistochimica: gastrina

Genetica: 20 - 25% sindrome MEN I

Prognosi: alto rischio di comportamento maligno: tumori con comportamento incerto o carcinomi ben differenziati, metastasi epatiche meno frequenti nelle MEN I, 30% pancreatici 3% duodenali, lenta progressione, sopravvivenza a 5 anni 65%, a 10 anni 50%, prognosi peggiore per pancreatici, migliore per duodenali

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VIPOMA

Tumore funzionalmente attivo, abitualmente maligno, associato a sindrome diarroica

Incidenza: 5% dei tumori funzionanti Età: media 50 anni

Sesso: lieve prevalenza femminile Sede: pancreatica 80%, localizzazione coda, testa, corpo Sintomatologia: diarrea acquosa, ipopotassiemia, acloridria, S. di Verner Morrison

Macroscopica: solitari, ben delimitati, molli, colorito rosa bruno, dimensioni medie cm.5

Microscopica: struttura solida, trabecolare, tubulare, acinare, cellule nuclei tondeggianti,

Immunoistochimica: sinaptofisina, cromogranina, VIP peptide vasoattivo intestinale

Genetica: raramente associati a MEN I

Prognosi: prevalentemente maligni: tumori con comportamento maligno incerto o

carcinomi ben differenziati, 50% metastasi epatiche, lenta crescita,

sopravvivenza a 5 anni: pazienti senza metastasi 95%, con metastasi epatiche 60%

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TUMORE secernente SEROTONINA

Tumore abitualmente maligno, sintomatico quando metastasi epatiche:

Sindrome da carcinoide

Incidenza: molto rari Età: 60-70 Sesso: non prevalenza Sede: appendice, ileo, retto, stomaco, colon, polmone, pancreas, vie biliari,… Sintomatologia: in assenza di metastasi clinicamente silente, con metastasi epatiche

ipersecrezione di serotonina: vampate, diarrea, broncospasmo

Macroscopica: abitualmente grandi, ben delimitati, molli, colorito rosso bruno

Microscopica: aspetto simile ai tumori endocrini del pancreas, non ai carcinoidi intestinali,

immunoistochimica: sinaptofisina, cromogranina, NSE, serotonina

Genetica: non correlazioni

Prognosi: prevalentemente maligni, metastasi epatiche, lenta progressione

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TUMORI PANCREATICI NON FUNZIONANTI E MICROADENOMI

•Tumori endocrini maligni di basso grado, asintomatici: “tumori non sindromici” NF-PET

•Tumori endocrini benigni, asintomatici, diametro inferiore a cm.0.5: microadenomi

TUMORI NON FUNZIONANTI

Incidenza: 30-40% dei tumori endocrini pancreatici Età: 50 anni

Sesso: lieve prevalenza femminile Sede: prevalenti nella testa Sintomatologia: s. ormonale silente, sintomi da compressione o massa palpabile

Macroscopica: ben delimitati, grandi dimensioni, varia consistenza

Microscopica: non diversa dai tumori funzionanti, varia componente stromale, talora marcato pleomorfismo nucleare ed alto indice mitotico, variante a cellule oncocitarie, a cellule chiare, immunoistochimica per markers endocrini generici: sinaptofisina, cromogranina

Genetica: talora in MEN I e Von Hippel Lindau

Prognosi: prevalentemente maligni, 70% infiltrazione peripancreatica, metastasi epatiche

e linfonodali, recidive, lenta progressione: sopravvivenza a 5 anni 65% a 10 anni 45%

MICROADENOMI

Tumori benigni non sintomatici, 1% autopsie, caratteristici MEN I, non evidenza progressione

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CARCINOMA ENDOCRINO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO

Tumori altamente maligni, costituiti da cellule a differenziazione endocrina

ad elevato indice cariocinetico, più di 10 mitosi per 10 HPF

Incidenza: rari 2-3% dei tumori endocrini Età: avanzata Sesso: prevalenza maschile Sede: testa Sintomatologia: tipo tumori esocrini, ittero ostruttivo, emorragia, metastasi diffuse

Macroscopica: masse mal delimitate, bianco grigiastre, dure, con aree di necrosi

ed emorragia, dimensioni medie cm.4

Microscopica: nidi e cordoni con necrosi centrale, costituiti da cellule di piccole

e medie dimensioni, nuclei ipercromatici rotondi o fusati, citoplasma scarso mal

definito, simili al carcinoma del polmone a piccole cellule, alto numero mitosi,

Ki 67 più del 10%, immunoistochmica: sinaptofisina+, cromogranina-, ormoni-_

Genetica: raramente MEN I

Prognosi: altamente aggressivi, stadio avanzato, infiltrazione peripancreatica,

duodenale, metastasi linfonodi, fegato, polmoni, mortalità 100% 1 mese-1 anno

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CARCINOMI MISTI ESOCRINI - ENDOCRINI

Tumori maligni con componente esocrina ed endocrina intimamente commiste,

ciascuna componente comprende almeno un terzo del tumore

Incidenza: rarissimi, duttale-endocrino 0.5% dei duttali, acinare-endocrino 15% degli acinari Età: 70-80 anni Sesso: lieve prevalenza maschile nel duttale, femminile nell’acinare Sede: testa nel duttale, distribuzione uniforme nell’acinare Sintomatologia: non specifica, ittero ostruttivo, dolore addominale, perdita di peso

Macroscopica: massa solida, cm.5-10, biancastra nel duttale, giallo bruna molle nell’acinare

Microscopica:

Duttale: componente esocrina strutture ghiandolari cellule PAS+, alcian blu+, citocheratina 7

e 19, CEA, CA19.9, componente endocrina struttura solida, trabecolare o acinare, cellule

Grimelius+, sinaptofisina, cromogranina, spesso somatostatina. Acinare: componente esocrina piccole ghiandole, cellule tripsina+, chimotripsina+, lipasi+,

componente endocrina cromogranina e vari ormoni

Genetica: non valutata Prognosi: simile ai carcinomi duttali ed acinari, pessima

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NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 1

Malattia ereditaria autosomica dominante ad alta penetranza, caratterizzata

da tumori endocrini multifocali interessanti: paratiroidi, pancreas endocrino,

ipofisi anteriore, corticosurrene, cellule endocrine del timo e dei bronchi ….

Incidenza: 1: 30.000, 10% mutazione germinale insorta de novo Età: rara prima di 20 anni, si manifesta con il progredire dell’età, 95% a 50 anni

Sesso: uguale distribuzione

Criteri diagnostici: uno o più

•Iperparatiroidismo primario con iperplasia plurighiandolare o adenoma

•Tumori endocrini duodenali o pancreatici o gastrici

•Adenoma ipofisario anteriore, funzionante o non funzionante

•Tumori corticosurrenalici

•Tumori endocrini timici o bronchiali

• Parenti di primo grado con MEN 1 secondo i precedenti criteri

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NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 1

1 Iperparatiroidismo

Incidenza: alta penetranza Età: 20-50 Sesso: uguale distribuzione

Macro: tutte le 4 ghiandole sono ingrandite, anche se disomogeneamente

Micro: ipercellularità, scarsità adipociti intraghiandolari, prevale il tipo cellule principali,

nuclei centrali rotondi uniformi, citoplasma eosinofilo, struttura a nidi solidi, ghiandolare,

follicolare. dd. Iperparatiroidismo primitivo non familiare: adenoma, dd. Sindrome

iperparatiroidismo- tumori mandibolari: carcinoma.

2 Tumori ipofisari

Incidenza: Adenoma ipofisario nel 40% MEN 1 Età: media 40 anni Sesso: femminile 5: 3

Macro: singoli, microadenomi cm.1 macroadenomi – ipopituarismo da compressione

Micro: immuno prolattina 60% ormone crescita 10% secrezione mista 10% non secernenti 15%

F amenorrea, infertilità, galattorrea M ipogonadismo

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NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 1

3 Tumori endocrini duodenali e pancreatici Gastrinomi - Sindrome di Zollinger Ellison

Incidenza: nel 50% MEN 1, 90% duodenali piccoli multipli, 40% pancreatici

Insulinomi - Glucagonomi - VIPomi - Tumori non funzionanti nel 30% MEN 1

Prognosi: malignità gastrinomi 40% glucagonomi 80% non funzionanti 70% insulinomi 10%

Sopravvivenza a 10 anni 95%

4 Lesioni corticosurrenaliche

Incidenza: nel 30% MEN 1

Iperplasia bilaterale e Tumori non funzionanti, 15% maligni

5 Lesioni cutanee: angiofibromi, lipomi

6 Tumori endocrini Timici, Bronchiali: 5-10% delle MEN 1, 25% dei carcinoidi in MEN 1

7 Tumori endocrini gastrici: tumori ECL secondari a gastrinomi

8 Tumori del sistema nervoso centrale

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NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 2

Malattia ereditaria autosomica dominante, determinata da mutazione germinale attivata

del proto oncogene RET, caratterizzata dalla coesistenza di tumori della tiroide, surrene,

paratiroidi e lesioni di organi non endocrini, suddivisa in tre forme:

Carcinoma midollare della tiroide familiare, MEN 2 A, MEN 2 B

Incidenza: 1: 35.000 Sesso: non prevalenza

FMTC MEN 2 A MEN 2 B

Età diagnosi 50 anni 30 anni 15 anni

Carcinoma Midollare Tiroide 100% 100% 100%

Feocromocitoma - __ 50% 50%_

Iperparatiroidisme primitivo - 20% -

Ganglioneuromatosi - - +

Neuromi mucosi multipli - - +

Abito Marfanoide - - +

Fibre corneali ispessite - - +

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NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 2

1 Carcinoma Midollare della Tiroide

Macro: bilaterale, multicentrico ( sporadico unico) ben circoscritto, non capsulato,

rosa bruno, molle, localizzato tra terzo superiore e medio dei lobi

Micro: Struttura solida suddivisa da setti fibrosi, cellule rotonde, ovali, fusate, citoplasma

granulare eosinofilo, depositi di amiloide Immuno: cromogranina, sinaptofisina, calcitonina.

Associato ad Iperplasia delle cellule C, nodulare + di 6 cellule, diffuso + di 5 cellule7 LPF

Prognosi: migliore della forma sporadica, sopravvivenza a 5 anni 85% a 10 anni 65%

2 Feocromocitoma

Iperplasia diffusa o nodulare della midollare del surrene precede il Feocromocitoma

nella MEN 2 A e nella MEN 2 B

Macro: multicentrici, bilaterali, grigio bruni, molli, dimensioni +cm.1

Micro: non capsulati, crescita espansiva, maligni 3-4%

3 Iperparatiroidismo solo nella MEN 2 A

Macro: tutte le 4 ghiandole sono ingrandite, anche se disomogeneamente

Micro: ipercellularità, scarsità adipociti intraghiandolari, prevale il tipo cellule principali,

nuclei centrali rotondi uniformi, citoplasma eosinofilo, struttura a nidi solidi, ghiandolare