Upload
buiminh
View
231
Download
6
Embed Size (px)
Citation preview
HISTAMIN
IN
NJEGOVI ANTAGONISTI
HISTAMIN
IN
NJEGOVI ANTAGONISTI
Š. L. 2011/2012Stanislav GobecŠ. L. 2011/2012Stanislav Gobec
14. 3. 201214. 3. 2012FK3
Histamin
• Histamin je biološko aktiven amin.
• Nastaja z dekarboksilacijo L-histidina.
• Ko nastane se bodisi skladišči ali inaktivira.
• Histamin je v naravi razširjen amin.
N NH
NH2
NH N
NH2
COOH
N NH
NH2
-CO2
Histamin:porazdelitev v telesu
• Histamin se nahaja v večini tkiv.
• Shranjen v tkivnih granulocitih in bazofilcih. Večina ga je v granulocitih (mast cells).
• Glavne zaloge histamina so na potencialnih mestih poškodb: nos, usta, pljuča, stene žil, mukoza v GIT.
• V želodcu odgovoren za nastajanje HCl.
• V CŽS ima vlogo mediatorja.
•• Histamin se nahaja v veHistamin se nahaja v veččini tkiv.ini tkiv.
•• Shranjen v tkivnih Shranjen v tkivnih granulocitihgranulocitih in in bazofilcihbazofilcih. Ve. Veččina ina ga je v ga je v granulocitihgranulocitih (mast (mast cellscells).).
•• Glavne zaloge histamina so na potencialnih mestih Glavne zaloge histamina so na potencialnih mestih popošškodb: nos, usta, pljukodb: nos, usta, pljučča, stene a, stene žžil, il, mukozamukoza v GIT.v GIT.
•• V V žželodcu odgovoren za nastajanje elodcu odgovoren za nastajanje HClHCl..
•• V CV CŽŽS ima vlogo S ima vlogo mediatorjamediatorja..
Metabolizem histamina
NH N
NH2
N NH
CHO
DAO
N NH
COOH
HMT
N N
NH2
CH3
MAO-B
ali DAON N
CH3
CHO
N NCH
3
COOH
Sproščanje histamina kot mediatorjavnetja
Sproščanje histamina kot mediatorjavnetja
•• Vzroki za sproVzroki za sproššččanje iz anje iz granulocitovgranulocitov::–– IMUNOLOIMUNOLOŠŠKIKI:: IgEIgE antiantitelesatelesa nnaa celceliiččnini
povrpovrššiniini vevežžejoejo antigen antigen iin ren rezzultultatat jejedegranuladegranulacciijaja. .
–– UUČČINKOVINEINKOVINE: : MorMorffin in iinn tubotubokkurarinurarin lahkolahkoizrineta izrineta histaminhistamin iziz heparinheparinskihskih vezavnihvezavnih mestmest vvgranulgranulahah..
–– KKemiemiččnene iin n mehanmehanskeske poškodbe granulocitovsproste vezani histamin.
Konformacije histamina
NH N
NH2
NH N
NH2
0,455 nm0,36 nm
ττττ IN ππππ TAVTOMERI
NH N
NH2
N NH
NH2
ττττ ππππ
Receptorji za histamin
• H1 receptorje so odkrili po naklučju
• H2 receptorji so rezultat dolgotrajnega načrtnega iskanja
Receptorji za histamin
•• HH11:: V gladkihV gladkih mmiiššicahicah, , endoteliendotelijuju iin n momožžganihganih
Posledica: ↑↑↑↑IP3, ↑↑↑↑ DAG
• H2: Želodčna mukoza, srčna mišica, granulociti, možgani.
Posledica: ↑↑↑↑cAMP, ↑↑↑↑ Ca2+
• H3: Presinaptični receptor, možgani.
Posledica: ↓↓↓↓ cAMP, ↓↓↓↓ Ca2+
• H4 : Krvne celice: modulacija tvorbe citokinov.
Učinki histamina -1UUččinkiinki hhistaministaminaa --11
• CŽS: učinkovit stimulant v senzornih končičih/bolečina, srbenje/
• Kardiovaskularni sistem– Dilatacija arteriol in prekapilarnih sfinktrov.
– Padec sistoličnega in diastoličnega tlaka.
– Porast srčne frekvence.
– Vazodilatacija: rdečica kože.
• CŽS: učinkovit stimulant v senzornih končičih/bolečina, srbenje/
• Kardiovaskularni sistem– Dilatacija arteriol in prekapilarnih sfinktrov.
– Padec sistoličnega in diastoličnega tlaka.
– Porast srčne frekvence.
– Vazodilatacija: rdečica kože.
Učinki histamina -2UUččinkiinki hhistaministaminaa --22
• KOŽA: Otekline (edemi), zaradi povečane prepustnost endotelijskih celic, premika tekočine in proteinov v medcelični prostor (urtikaria)
•• KOKOŽŽAA: Otekline : Otekline (edemi), zaradi povečane prepustnost endotelijskih celic, premika tekočine in proteinov v medcelični prostor (urtikaria)
UUččinkiinki hhistaministaminaa --33
• Bronhiji: (gladka muskulatura): bronhospazem
• GIT: (gladka muskulatura): kontrakcija
(žleze): stimulacija izločanja želodčnih sokov.
•• Bronhiji:Bronhiji: (gladka (gladka muskulaturamuskulatura): ): bronhospazembronhospazem
•• GIT: (gladka GIT: (gladka muskulaturamuskulatura): ): kontrakcija
(žleze): stimulacija izločanja želodčnih sokov.
Vezava histamina na H1Vezava histamina na H1
H1 Receptor
Relativne učinkovitosti agonistovna H1, H2 in H3 receptorje 1
Relativne uRelativne uččinkovitosti inkovitosti agonistovagonistovna H1, H2 in H3 receptorje 1na H1, H2 in H3 receptorje 1
0,008390,23
-121,7
100100100
H3H3H2H2H1H1SpojinaSpojina
NH N
NH2
NH N
NH2
Cl
NH N
NH2
CH3
Relativne učinkovitosti agonistovna H1, H2 in H3 receptorje 2
Relativne uRelativne uččinkovitosti inkovitosti agonistovagonistovna H1, H2 in H3 receptorje 2na H1, H2 in H3 receptorje 2
-0,10,01
-13,712,7
150010,49
H3H3H2H2H1H1SpojinaSpojina
NH N
NH2
CH3
NH N
N
NH2
N S
NH2
Relativne učinkovitosti agonistovna H1, H2 in H3 receptorje 3
Relativne uRelativne uččinkovitosti inkovitosti agonistovagonistovna H1, H2 in H3 receptorje 3na H1, H2 in H3 receptorje 3
0,0080,326
00,10,01
H3H3H2H2H1H1SpojinaSpojina
N S
NH2
N
S
NH2
Relativne učinkovitosti agonistovna H1, H2 in H3 receptorje 4
Relativne uRelativne uččinkovitosti inkovitosti agonistovagonistovna H1, H2 in H3 receptorje 4na H1, H2 in H3 receptorje 4
000
0,062,55,6
H3H3H2H2H1H1SpojinaSpojina
NH2
N
NH2
N
Antagonisti H1 - antihistaminikiAntagonisti H1 - antihistaminiki
• Prva generacija (etanolamini, etilendiamini, propilamini, derivati piperidina, piperazina, fenotiazina) ima centralne (sedacija, antiemetični in antiholinergične učinke) in periferne (antihistaminski) učinke. Fenotiaziniblokirajo še adrenoreceptorje in serotoninskereceptorje.
• Druga generacija: pretežno periferni učinki, ker minimalno prehajajo v CŽS.
•• PrvaPrva generageneracijacija (etanolamini, etilendiamini, propilamini, derivati piperidina, piperazina, fenotiazina) ima centralneima centralne (sedacija, antiemetični in antiholinergične učinke) in periferne (antihistaminski) uuččinke.inke. Fenotiaziniblokirajo še adrenoreceptorje in serotoninskereceptorje.
•• Druga generacijaDruga generacija: pretežno periferni učinki, ker minimalno prehajajo v CŽS.
Uporaba H1 antagonistov
Zdravljenje alergij (seneni nahod, rinitis, urtikarija, alergije na hrano).
Stranski učinki prve generacije: antiholinergični (suha usta, zadrževanje urina, zaprtost), sedacija, somnolenca (uporaba kot “spalne tablete” in proti kinetozam).
SAR antagonistov H1-1SAR antagonistov H1-1
Lipofilnopodročje
Vmesna verigaKationski
center
SAR antagonistov H1 - 2SAR antagonistov H1 - 2
Lipofilnopodročje
Vmesna verigaKationski
center
Veriga 2 ali 3atomov ali heterociklični obroč ali delheterocikličnegaobroča
2 arilna ali heteroarilna obroča triciklični sistem,kompleksni hetero-cikel
Dimetilamino skupinaali terciarni amin kotdel hetero obroča.Možne tudi acilneSkupine.
Lipofilnopodročje -
razdalja
Prva generacija antagonistov H1
ON
RR1
Etanolamini
Difenhidramin (R1=R=H)
Antagonisti H1: etilendiamini
N
N
N
Piribenzamin
Antagonisti H1: alkilamini
R
Halogenirani derivati imajo podaljšano antihistaminično delovanje in zmanjšano sedativno delovanje.
IZOMERI!(S/R, E/Z)
PirobutaminFeniramin,
klorofeniramin itd.
Antagonisti H1: fenotiazini(triciklični antihistaminiki)
N
S
N
Prometazin
distančnik2-3 C, razvejan
Podobni antipsihotikom.
Tudi kot antiemetiki.
Druga generacija – nesedativni H1 antagonisti
• razviti v zadnjih 20 letih
• brez sedativnega delovanja
• različne strukture (večja ali manjša podobnost prvi generaciji)
Antagonisti H1: piperazini
N
NOCl COOH
Cetirizin
R1
R2
Ciklizin in derivati1. generacija (tudi antiemetiki)
amfoterna molekula
Antagonisti H1: piperidini
OHN
OH
-CH3: terfenadin-COOH: feksofenadin
Terfenadin povzroča aritmije, zato ga nadomešča metabolit feksofenadin.
Loratidin
N
Cl
N
O O
Nima sedativnega in kardiotoksičnega delovanja.
Se odstrani pri metabolizmu in dobimo Desloratidin, ki je še bolj učinkovit.
Antagonisti H1 Antagonisti H1 --22
ON
N
N
N
OHN
OH
N
NOCl COOH
N
S
N
HISTAMIN
IN
H2 ANTAGONISTI
HISTAMIN
IN
H2 ANTAGONISTI
Š. L. 2011/2012Š. L. 2011/2012
15. 3. 201215. 3. 2012FK3
Povzročitelj ulkusaPovzroPovzroččitelj ulkusaitelj ulkusa
NN--gvanilgvanil--histamin: prvi H2 histamin: prvi H2 antagonist,* vendar kliniantagonist,* vendar kliniččno no
neuporaben zaradi neuporaben zaradi agonistiagonističčneganegauuččinka in polarne inka in polarne gvanidinskegvanidinske skupineskupine
NH N
NH
NH2
NH
BuriramidBuriramid: u: uččinkovit H2 inkovit H2 antagonist, vendar p/o neuporabenantagonist, vendar p/o neuporaben
NH N
NH
NH
S
CH3
MetiamidMetiamid: p/o aktiven H2 antagonist : p/o aktiven H2 antagonist in 10 krat aktivnejin 10 krat aktivnejšši kot i kot buriramidburiramid, , toksitoksiččen zaradi en zaradi tiosetioseččninskeganinskega dela.dela.
NH N
SNH
NH
S
CH3
CH3
MetiamidMetiamid: p/o aktiven H2 antagonist : p/o aktiven H2 antagonist in 10 krat aktivnejin 10 krat aktivnejšši kot i kot buriramidburiramid, , toksitoksiččen zaradi en zaradi tiosetioseččninskeganinskega dela.dela.
NH N
SNH
NH
S
CH3
CH3
CIMETIDIN: antagonist H2CIMETIDIN: antagonist H2
NH N
CH3
SNH
N
NH
CH3
CN
N-ciano gvanidinski substituent –(šibkejša bazičnost kot gvanidin)
Sinteza Sinteza cimetidinacimetidina
RANITIDIN: antagonist H2RANITIDIN: antagonist H2
O
N
CH3
CH3
SNH
NH
CH3
NO2
nitrometilen (nitrovinilen)
Sinteza Sinteza ranitidnaranitidna
NIZATIDIN: antagonist H2NIZATIDIN: antagonist H2
S
NNCH3
CH3
S
NH
NO2
NH
CH3
FAMOTIDIN: antagonist H2FAMOTIDIN: antagonist H2
Sulfonil sečnina (elektron privlačni efekt).
2-gvanidinotiazol
NH N
CH3
SNH
N
NH
CH3
CN
O
N
CH3
CH3
SNH
NH
CH3
NO2
S
NNCH3
CH3
S
NH
NO2
NH
CH3
cimetidincimetidin
ranitidinranitidin
nizatidinnizatidin
famotidinfamotidin
cimetidin
ranitidin
nizatidin
famotidin
SAR pri antagonistih H2SAR pri antagonistih H2
Bazičen heterocikel
Gibljiva vmesna veriga
Polarna skupina
Nastajanje Nastajanje HClHCl v v žželodcuelodcu
KRIKRI ParietalnaParietalnacelicacelica ŽŽelodecelodec
HCO3- HCO3
- + H+
CO2 + H2O
Cl- Cl- Cl-
K+ K+
K+Na+Na+
H2histamin
cAMP H+ H+
K+P. Č.
OMEPRAZOLOMEPRAZOL
NH
N
S
NCH
3
O CH3
CH3
OO
CH3
Šibka baza, kiralna molekula.
Razvoj omeprazola
INHIBITORJI PROTONSKE ČRPALKE
INHIBITORJI PROTONSKE INHIBITORJI PROTONSKE ČČRPALKERPALKE
NH
NR1
S
NR2
O R3
R4
O
OMEPRAZOL: R1=-OCH3, R2=R3=R4= -CH3
ESOMEPRAZOL (S-enantiomer)LANZOPRAZOL: R1=-H, R2= -CH3, R3= -CH2CF3, R4=-HRABERPRAZOL: R1=-H, R2= -CH3, R3= -(CH2)3OCH3, R4=-HPANTOPRAZOL: R1=-OCHF2, R2= -OCH3, R3= -CH3, R4=-H
Mehanizem delovanja
Aktivacija poteče v kislem!
N
H3C CH3
OCH3
SHN
NH
H3CO
O
N
H3C CH3
OCH3
SOHN
NH
H3CO
N
H3C CH3
OCH3
SOHN
NH
H3CO
N
H3C CH3
OCH3
N
S
N
H3CO
-H2O
N
H3C CH3
OCH3
N
S
N
H3CO
N
H3C CH3
OCH3
NHN
H3CO
SS
Cys-ENC
HS
Cys-ENC