55
HISTAMIN IN NJEGOVI ANTAGONISTI HISTAMIN IN NJEGOVI ANTAGONISTI Š. L. 2011/2012 Stanislav Gobec Š. L. 2011/2012 Stanislav Gobec 14. 3. 2012 14. 3. 2012 FK3

Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

  • Upload
    buiminh

  • View
    231

  • Download
    6

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

HISTAMIN

IN

NJEGOVI ANTAGONISTI

HISTAMIN

IN

NJEGOVI ANTAGONISTI

Š. L. 2011/2012Stanislav GobecŠ. L. 2011/2012Stanislav Gobec

14. 3. 201214. 3. 2012FK3

Page 2: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Histamin

• Histamin je biološko aktiven amin.

• Nastaja z dekarboksilacijo L-histidina.

• Ko nastane se bodisi skladišči ali inaktivira.

• Histamin je v naravi razširjen amin.

N NH

NH2

NH N

NH2

COOH

N NH

NH2

-CO2

Page 3: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Histamin:porazdelitev v telesu

• Histamin se nahaja v večini tkiv.

• Shranjen v tkivnih granulocitih in bazofilcih. Večina ga je v granulocitih (mast cells).

• Glavne zaloge histamina so na potencialnih mestih poškodb: nos, usta, pljuča, stene žil, mukoza v GIT.

• V želodcu odgovoren za nastajanje HCl.

• V CŽS ima vlogo mediatorja.

•• Histamin se nahaja v veHistamin se nahaja v veččini tkiv.ini tkiv.

•• Shranjen v tkivnih Shranjen v tkivnih granulocitihgranulocitih in in bazofilcihbazofilcih. Ve. Veččina ina ga je v ga je v granulocitihgranulocitih (mast (mast cellscells).).

•• Glavne zaloge histamina so na potencialnih mestih Glavne zaloge histamina so na potencialnih mestih popošškodb: nos, usta, pljukodb: nos, usta, pljučča, stene a, stene žžil, il, mukozamukoza v GIT.v GIT.

•• V V žželodcu odgovoren za nastajanje elodcu odgovoren za nastajanje HClHCl..

•• V CV CŽŽS ima vlogo S ima vlogo mediatorjamediatorja..

Page 4: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Metabolizem histamina

NH N

NH2

N NH

CHO

DAO

N NH

COOH

HMT

N N

NH2

CH3

MAO-B

ali DAON N

CH3

CHO

N NCH

3

COOH

Page 5: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Sproščanje histamina kot mediatorjavnetja

Sproščanje histamina kot mediatorjavnetja

•• Vzroki za sproVzroki za sproššččanje iz anje iz granulocitovgranulocitov::–– IMUNOLOIMUNOLOŠŠKIKI:: IgEIgE antiantitelesatelesa nnaa celceliiččnini

povrpovrššiniini vevežžejoejo antigen antigen iin ren rezzultultatat jejedegranuladegranulacciijaja. .

–– UUČČINKOVINEINKOVINE: : MorMorffin in iinn tubotubokkurarinurarin lahkolahkoizrineta izrineta histaminhistamin iziz heparinheparinskihskih vezavnihvezavnih mestmest vvgranulgranulahah..

–– KKemiemiččnene iin n mehanmehanskeske poškodbe granulocitovsproste vezani histamin.

Page 6: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Konformacije histamina

NH N

NH2

NH N

NH2

0,455 nm0,36 nm

Page 7: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

ττττ IN ππππ TAVTOMERI

NH N

NH2

N NH

NH2

ττττ ππππ

Page 8: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Receptorji za histamin

• H1 receptorje so odkrili po naklučju

• H2 receptorji so rezultat dolgotrajnega načrtnega iskanja

Page 9: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Receptorji za histamin

•• HH11:: V gladkihV gladkih mmiiššicahicah, , endoteliendotelijuju iin n momožžganihganih

Posledica: ↑↑↑↑IP3, ↑↑↑↑ DAG

• H2: Želodčna mukoza, srčna mišica, granulociti, možgani.

Posledica: ↑↑↑↑cAMP, ↑↑↑↑ Ca2+

• H3: Presinaptični receptor, možgani.

Posledica: ↓↓↓↓ cAMP, ↓↓↓↓ Ca2+

• H4 : Krvne celice: modulacija tvorbe citokinov.

Page 10: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Učinki histamina -1UUččinkiinki hhistaministaminaa --11

• CŽS: učinkovit stimulant v senzornih končičih/bolečina, srbenje/

• Kardiovaskularni sistem– Dilatacija arteriol in prekapilarnih sfinktrov.

– Padec sistoličnega in diastoličnega tlaka.

– Porast srčne frekvence.

– Vazodilatacija: rdečica kože.

• CŽS: učinkovit stimulant v senzornih končičih/bolečina, srbenje/

• Kardiovaskularni sistem– Dilatacija arteriol in prekapilarnih sfinktrov.

– Padec sistoličnega in diastoličnega tlaka.

– Porast srčne frekvence.

– Vazodilatacija: rdečica kože.

Page 11: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Učinki histamina -2UUččinkiinki hhistaministaminaa --22

• KOŽA: Otekline (edemi), zaradi povečane prepustnost endotelijskih celic, premika tekočine in proteinov v medcelični prostor (urtikaria)

•• KOKOŽŽAA: Otekline : Otekline (edemi), zaradi povečane prepustnost endotelijskih celic, premika tekočine in proteinov v medcelični prostor (urtikaria)

Page 12: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

UUččinkiinki hhistaministaminaa --33

• Bronhiji: (gladka muskulatura): bronhospazem

• GIT: (gladka muskulatura): kontrakcija

(žleze): stimulacija izločanja želodčnih sokov.

•• Bronhiji:Bronhiji: (gladka (gladka muskulaturamuskulatura): ): bronhospazembronhospazem

•• GIT: (gladka GIT: (gladka muskulaturamuskulatura): ): kontrakcija

(žleze): stimulacija izločanja želodčnih sokov.

Page 13: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Vezava histamina na H1Vezava histamina na H1

H1 Receptor

Page 14: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Relativne učinkovitosti agonistovna H1, H2 in H3 receptorje 1

Relativne uRelativne uččinkovitosti inkovitosti agonistovagonistovna H1, H2 in H3 receptorje 1na H1, H2 in H3 receptorje 1

0,008390,23

-121,7

100100100

H3H3H2H2H1H1SpojinaSpojina

NH N

NH2

NH N

NH2

Cl

NH N

NH2

CH3

Page 15: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Relativne učinkovitosti agonistovna H1, H2 in H3 receptorje 2

Relativne uRelativne uččinkovitosti inkovitosti agonistovagonistovna H1, H2 in H3 receptorje 2na H1, H2 in H3 receptorje 2

-0,10,01

-13,712,7

150010,49

H3H3H2H2H1H1SpojinaSpojina

NH N

NH2

CH3

NH N

N

NH2

N S

NH2

Page 16: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Relativne učinkovitosti agonistovna H1, H2 in H3 receptorje 3

Relativne uRelativne uččinkovitosti inkovitosti agonistovagonistovna H1, H2 in H3 receptorje 3na H1, H2 in H3 receptorje 3

0,0080,326

00,10,01

H3H3H2H2H1H1SpojinaSpojina

N S

NH2

N

S

NH2

Page 17: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Relativne učinkovitosti agonistovna H1, H2 in H3 receptorje 4

Relativne uRelativne uččinkovitosti inkovitosti agonistovagonistovna H1, H2 in H3 receptorje 4na H1, H2 in H3 receptorje 4

000

0,062,55,6

H3H3H2H2H1H1SpojinaSpojina

NH2

N

NH2

N

Page 18: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Antagonisti H1 - antihistaminikiAntagonisti H1 - antihistaminiki

• Prva generacija (etanolamini, etilendiamini, propilamini, derivati piperidina, piperazina, fenotiazina) ima centralne (sedacija, antiemetični in antiholinergične učinke) in periferne (antihistaminski) učinke. Fenotiaziniblokirajo še adrenoreceptorje in serotoninskereceptorje.

• Druga generacija: pretežno periferni učinki, ker minimalno prehajajo v CŽS.

•• PrvaPrva generageneracijacija (etanolamini, etilendiamini, propilamini, derivati piperidina, piperazina, fenotiazina) ima centralneima centralne (sedacija, antiemetični in antiholinergične učinke) in periferne (antihistaminski) uuččinke.inke. Fenotiaziniblokirajo še adrenoreceptorje in serotoninskereceptorje.

•• Druga generacijaDruga generacija: pretežno periferni učinki, ker minimalno prehajajo v CŽS.

Page 19: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Uporaba H1 antagonistov

Zdravljenje alergij (seneni nahod, rinitis, urtikarija, alergije na hrano).

Stranski učinki prve generacije: antiholinergični (suha usta, zadrževanje urina, zaprtost), sedacija, somnolenca (uporaba kot “spalne tablete” in proti kinetozam).

Page 20: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

SAR antagonistov H1-1SAR antagonistov H1-1

Lipofilnopodročje

Vmesna verigaKationski

center

Page 21: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

SAR antagonistov H1 - 2SAR antagonistov H1 - 2

Lipofilnopodročje

Vmesna verigaKationski

center

Veriga 2 ali 3atomov ali heterociklični obroč ali delheterocikličnegaobroča

2 arilna ali heteroarilna obroča triciklični sistem,kompleksni hetero-cikel

Dimetilamino skupinaali terciarni amin kotdel hetero obroča.Možne tudi acilneSkupine.

Page 22: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Lipofilnopodročje -

razdalja

Page 23: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Prva generacija antagonistov H1

ON

RR1

Etanolamini

Difenhidramin (R1=R=H)

Page 24: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Antagonisti H1: etilendiamini

N

N

N

Piribenzamin

Page 25: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Antagonisti H1: alkilamini

R

Halogenirani derivati imajo podaljšano antihistaminično delovanje in zmanjšano sedativno delovanje.

IZOMERI!(S/R, E/Z)

PirobutaminFeniramin,

klorofeniramin itd.

Page 26: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Antagonisti H1: fenotiazini(triciklični antihistaminiki)

N

S

N

Prometazin

distančnik2-3 C, razvejan

Podobni antipsihotikom.

Tudi kot antiemetiki.

Page 27: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Druga generacija – nesedativni H1 antagonisti

• razviti v zadnjih 20 letih

• brez sedativnega delovanja

• različne strukture (večja ali manjša podobnost prvi generaciji)

Page 28: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Antagonisti H1: piperazini

N

NOCl COOH

Cetirizin

R1

R2

Ciklizin in derivati1. generacija (tudi antiemetiki)

amfoterna molekula

Page 29: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Antagonisti H1: piperidini

OHN

OH

-CH3: terfenadin-COOH: feksofenadin

Terfenadin povzroča aritmije, zato ga nadomešča metabolit feksofenadin.

Page 30: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Loratidin

N

Cl

N

O O

Nima sedativnega in kardiotoksičnega delovanja.

Se odstrani pri metabolizmu in dobimo Desloratidin, ki je še bolj učinkovit.

Page 31: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Antagonisti H1 Antagonisti H1 --22

ON

N

N

N

OHN

OH

N

NOCl COOH

N

S

N

Page 32: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

HISTAMIN

IN

H2 ANTAGONISTI

HISTAMIN

IN

H2 ANTAGONISTI

Š. L. 2011/2012Š. L. 2011/2012

15. 3. 201215. 3. 2012FK3

Page 33: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Povzročitelj ulkusaPovzroPovzroččitelj ulkusaitelj ulkusa

Page 34: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin
Page 35: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

NN--gvanilgvanil--histamin: prvi H2 histamin: prvi H2 antagonist,* vendar kliniantagonist,* vendar kliniččno no

neuporaben zaradi neuporaben zaradi agonistiagonističčneganegauuččinka in polarne inka in polarne gvanidinskegvanidinske skupineskupine

NH N

NH

NH2

NH

Page 36: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

BuriramidBuriramid: u: uččinkovit H2 inkovit H2 antagonist, vendar p/o neuporabenantagonist, vendar p/o neuporaben

NH N

NH

NH

S

CH3

Page 37: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

MetiamidMetiamid: p/o aktiven H2 antagonist : p/o aktiven H2 antagonist in 10 krat aktivnejin 10 krat aktivnejšši kot i kot buriramidburiramid, , toksitoksiččen zaradi en zaradi tiosetioseččninskeganinskega dela.dela.

NH N

SNH

NH

S

CH3

CH3

Page 38: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

MetiamidMetiamid: p/o aktiven H2 antagonist : p/o aktiven H2 antagonist in 10 krat aktivnejin 10 krat aktivnejšši kot i kot buriramidburiramid, , toksitoksiččen zaradi en zaradi tiosetioseččninskeganinskega dela.dela.

NH N

SNH

NH

S

CH3

CH3

Page 39: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

CIMETIDIN: antagonist H2CIMETIDIN: antagonist H2

NH N

CH3

SNH

N

NH

CH3

CN

N-ciano gvanidinski substituent –(šibkejša bazičnost kot gvanidin)

Page 40: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Sinteza Sinteza cimetidinacimetidina

Page 41: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

RANITIDIN: antagonist H2RANITIDIN: antagonist H2

O

N

CH3

CH3

SNH

NH

CH3

NO2

nitrometilen (nitrovinilen)

Page 42: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Sinteza Sinteza ranitidnaranitidna

Page 43: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

NIZATIDIN: antagonist H2NIZATIDIN: antagonist H2

S

NNCH3

CH3

S

NH

NO2

NH

CH3

Page 44: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

FAMOTIDIN: antagonist H2FAMOTIDIN: antagonist H2

Sulfonil sečnina (elektron privlačni efekt).

2-gvanidinotiazol

Page 45: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

NH N

CH3

SNH

N

NH

CH3

CN

O

N

CH3

CH3

SNH

NH

CH3

NO2

S

NNCH3

CH3

S

NH

NO2

NH

CH3

cimetidincimetidin

ranitidinranitidin

nizatidinnizatidin

famotidinfamotidin

Page 46: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

cimetidin

ranitidin

nizatidin

famotidin

Page 47: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

SAR pri antagonistih H2SAR pri antagonistih H2

Bazičen heterocikel

Gibljiva vmesna veriga

Polarna skupina

Page 48: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Nastajanje Nastajanje HClHCl v v žželodcuelodcu

KRIKRI ParietalnaParietalnacelicacelica ŽŽelodecelodec

HCO3- HCO3

- + H+

CO2 + H2O

Cl- Cl- Cl-

K+ K+

K+Na+Na+

H2histamin

cAMP H+ H+

K+P. Č.

Page 49: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

OMEPRAZOLOMEPRAZOL

NH

N

S

NCH

3

O CH3

CH3

OO

CH3

Šibka baza, kiralna molekula.

Page 50: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Razvoj omeprazola

Page 51: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

INHIBITORJI PROTONSKE ČRPALKE

INHIBITORJI PROTONSKE INHIBITORJI PROTONSKE ČČRPALKERPALKE

NH

NR1

S

NR2

O R3

R4

O

OMEPRAZOL: R1=-OCH3, R2=R3=R4= -CH3

ESOMEPRAZOL (S-enantiomer)LANZOPRAZOL: R1=-H, R2= -CH3, R3= -CH2CF3, R4=-HRABERPRAZOL: R1=-H, R2= -CH3, R3= -(CH2)3OCH3, R4=-HPANTOPRAZOL: R1=-OCHF2, R2= -OCH3, R3= -CH3, R4=-H

Page 52: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

Mehanizem delovanja

Aktivacija poteče v kislem!

Page 53: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

N

H3C CH3

OCH3

SHN

NH

H3CO

O

N

H3C CH3

OCH3

SOHN

NH

H3CO

Page 54: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

N

H3C CH3

OCH3

SOHN

NH

H3CO

N

H3C CH3

OCH3

N

S

N

H3CO

-H2O

Page 55: Histamin in antagonisti 2012 - ffa.uni-lj.si · PDF file– IMUNOLO ŠKI : IgE anti telesa na cel i ... – UČINKOVINE : Mor fin in tubo kurarin lahko izrineta histamin iz heparin

N

H3C CH3

OCH3

N

S

N

H3CO

N

H3C CH3

OCH3

NHN

H3CO

SS

Cys-ENC

HS

Cys-ENC