Hipertensi Dengan Obesitas: Adakah Peran Endotelin-1? · Endotelin-1 (ET-1) sebuah peptida asam amino 21 yang ... peningkatan reabsorbsi natrium akan menyebabkan hipertensi. Selain

Jurnal

Kardiologi IndonesiaJ Kardiol Ind 2007; 28:460-475

ISSN 0126/3773

Jurnal Kardiologi Indonesia • Vol. 28, No. 6 • November 2007460

Tinjauan Pustaka

Hipertensi merupakan penyebab utama tingginyamorbiditas dan mortalitas kardiovaskular.1 Estimasiprevalensi hipertensi di seluruh dunia hampir 1 milyarorang, dan sekitar 7,1 juta kematian pertahundisebabkan oleh hipertensi.2,3 Hipertensi jugamerupakan masalah kesehatan yang utama dan seringdijumpai di Indonesia. Prevalensi hipertensi di Indonesiamasih tinggi. Studi berkesinambungan dari MonitoringTrends and Determinants of Cardiovascular Disease(MONICA) Jakarta melaporkan adanya peningkatanprevalensi hipertensi pada populasi Indonesia dari 16,9%(tahun 1993) menjadi 17,9% (tahun 2000).4

Sebagian besar subyek dengan tekanan darah (TD)tinggi adalah overweight, dan hipertensi lebih seringterjadi pada obesitas.5 Prevalensi hipertensi yangdisertai dengan obesitas semakin meningkat. Hal initidak saja terjadi di negara maju, tetapi juga menjadimasalah di negara berkembang. Hal ini berkaitan eratdengan arus globalisasi dan perubahan pola hidup, yangmenyebabkan peningkatan prevalensi overweightataupun obesitas. Perubahan pola hidup yang negatifberdampak negatif terhadap respon tubuh. Hal inimenyebabkan perubahan metabolik dan kejadianadipositopati.1

Estimasi risiko dari Framingham Heart Studymenunjukkan bahwa, 78% hipertensi pada laki-lakidan 65% hipertensi pada wanita secara langsung

Hipertensi Dengan Obesitas: Adakah Peran Endotelin-1?

Oktavia Lilyasari

berhubungan dengan obesitas. Risiko kejadianhipertensi meningkat sampai 2,6 kali pada subyek laki-laki obesitas dan meningkat 2,2 kali pada subyekwanita obesitas dibanding subyek dengan berat badannormal.6,7 Data dari The Third National HealthNutrition and Examination Survey (NHANES III)memperlihatkan hubungan linier yang bermaknaantara peningkatan body mass index (BMI) dan tekanandarah sistolik, diastolik dan tekanan nadi (pulse pressure)pada populasi Amerika.8,9 Stamler dkk. (1978) danDyer & Elliot (1989) menunjukkan hubungan linierpositif antara adiposa dengan tekanan darah.10 Faktalain juga membuktikan bahwa, setiap peningkatan 10kilogram (Kg) berat badan (BB) berhubungan denganpeningkatan TD sistolik sebesar 3,0 mmHg danpeningkatan TD diastolik 2-3 mmHg.5 Studi yangdilakukan oleh Inou dkk. (1997) menyebutkan bahwa,risiko hipertensi akan meningkat dua kali pada subyekyang mempunyai BMI > 25 kg/m2 dibandingkandengan subyek yang mempunyai BMI 22 kg/m2.10

Pada populasi MONICA - Jakarta ditemukan bahwa,persentase hipertensi pada individu yang overweightsebesar 24,5% dan obesitas (27,5%), jauh lebih tinggidibandingkan dengan individu BB normal (12,5%).4

Hipertensi dengan obesitas memberikan masalahbaru dalam tatalaksana hipertensi. Terapi medika-mentosa saja tidak cukup, harus ada intervensi untukmenurunkan berat badan dan perubahan polahidup.11 Beberapa studi menunjukkan bahwa, padasubyek hipertensi overweight, penurunan beratbadan merupakan suatu cara yang paling efektifuntuk menurunkan tekanan darah pada subyektersebut.9 Pada lebih dari 50% subyek terjadipenurunan TD sistolik sebesar 1 - 2 mmHg dan

Alamat korespondensi:

dr. Oktavia Lilyasari

Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular,

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Pusat Jantung Nasional, Harapan Kita, Jakarta.

Lilyasari O dkk. Hipertensi Dengan Obesitas : Adakah Peran Endotelin-1?

461Jurnal Kardiologi Indonesia • Vol. 28, No. 6 • November 2007

TD diastolik sebesar 1 - 4 mmHg setiap kilogrampenurunan BB.5

Hipertensi dan obesitas merupakan kelainan yangberkaitan erat, walaupun mekanisme pasti obesitas yangberhubungan dengan hipertensi masih belum jelas.Hipertensi yang berhubungan dengan obesitas umumnyamempunyai karakteristik adanya ekspansi volume plasmadan kenaikan curah jantung (cardiac output), hiper-insulinemia dan resistensi insulin, peningkatan aktivitassistim saraf simpatis, retensi natrium dan disregulasi saltregulating hormone.5 Hal ini menimbulkan suatupemikiran bahwa, perubahan aktivitas vasokonstriktorkemungkinan terjadi pada obesitas, dan berperan pentingdalam patofisiologi hipertensi serta komplikasinya.Endotelin-1 (ET-1) sebuah peptida asam amino 21 yangmerupakan vasokonstriktor poten diduga berperan dalampatogenesis hipertensi, maupun hipertensi yangberhubungan dengan obesitas.5,12

Mekanisme Hipertensi Yang DisebabkanObesitas.

Tekanan darah akan meningkat jika terjadi peningkat-an curah jantung dan tahanan perifer (peripheralresistance). Berbagai faktor yang terlibat dalampengaturan tekanan darah, yang dapat menyebabkanhipertensi diperlihatkan pada Gambar 1.13

Diagnosis hipertensi ditegakkan apabila TD sistolik>140 mmHg dan atau TD diastolik > 90 mmHg padadua kali pemeriksaan dalam waktu yang berbeda.Seventh Report of the Joint National Committee onPrevention, Detection, Evaluation and Treatment of HighBlood Pressure (JNC VII) (2003) membuat klasifikasipre hipertensi jika TD sistolik > 120-139 mmHg danatau TD diastolik > 80-89 mmHg.3

Hipertensi dibagi atas hipertensi esensial bila tidakdiketahui sebabnya, yang meliputi 90-95% penderitahipertensi, dan hipertensi sekunder bila diketahuisebabnya yang meliputi 5-10% penderita hipertensi.Patogenesis hipertensi esensial belum sepenuhnyadipahami, walaupun diketahui merupakan interaksiantara faktor genetik dan faktor lingkungan sepertiasupan garam dan konsumsi alkohol yang berlebihan,stres, obesitas, aktivitas fisik yang kurang serta dietlemak jenuh.13

Definisi operasional obesitas dan overweightdidasarkan atas body mass Index (BMI) yang mem-punyai korelasi kuat dengan lemak tubuh. Body MassIndex merupakan ekuasi antara berat badan (Kg) dibagidengan tinggi badan kuadrat (m2). Walaupun BMIsecara umum mempunyai korelasi kuat dengan lemaktubuh, tetapi kadang-kadang terjadi kesalahanklasifikasi dalam total body fat content. Selain jumlahlemak, distribusi lemak juga menentukan risiko yangberhubungan dengan obesitas. Lemak abdominal atau

Gambar 1. Beberapa faktor yang terlibat dalam kontrol tekanan darah. (Dikutip dari rujukan 13)

Jurnal Kardiologi Indonesia


viseral berhubungan dengan risiko kardiovaskular.Untuk pengukuran lemak abdominal dan viseraldigunakan pengukuran lingkar perut/pinggang danwaist to hip ratio (rasio lingkar pinggang-pinggul).14

Berdasarkan Third Report National CholesterolEducation Program expert panel on Detection, valuation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adult (adultTreatment Panel III) NCEP-ATP III, berat badandiklasifikasikan menjadi normal (BMI 18,5 – 24,9),overweight (BMI > 25), dan obesitas (BMI > 30).Kriteria obesitas viseral adalah lingkar perut ataupinggang > 94 cm (laki-laki) dan > 80 cm (perempuan),atau rasio lingkar perut/pinggul (waist-hip ratio) > 1,0(laki-laki) dan > 0,85 (perempuan).10,14 Pada populasiAsia ditemukan bahwa, morbiditas dan mortalitasterjadi pada populasi dengan BMI yang lebih rendahdan lingkar perut atau pinggang yang lebih kecil. Olehkarena itu, dibuatlah kriteria khusus obesitas untukpopulasi dewasa Asia, yaitu overweight bila BMI > 23dan obesitas bila BMI > 25. Kriteria obesitas sentraluntuk populasi dewasa Asia adalah lingkar perut ataupinggang > 90 cm (untuk laki-laki) dan > 80 cm (untukperempuan).10

Obesitas adalah suatu akumulasi lemak dalamjaringan adiposa yang abnormal atau berlebihan hinggamencapai suatu taraf yang dapat menimbulkangangguan kesehatan. Obesitas dipengaruhi olehbeberapa faktor yaitu asupan makanan, mekanismeneuroendokrin, genetik, faktor sosial dan gaya hidup.Obesitas merupakan penyakit kronik yang bersifatmonogenik atau poligenik dan dapat menyebabkanbeberapa keadaan disfungsi serta gangguan patologis,seperti hiperinsulinemia, diabetes, penyakit kardio-vaskular, hipertensi, gangguan imunologis danbeberapa jenis kanker.15

Peningkatan akumulasi lemak viseral (abdominal)merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular,dislipidemia, hipertensi, stroke dan diabetes tipe II.16

Obesitas sentral menjadi topik yang menarik, karenabertambahnya ukuran dan jumlah sel adiposa dapatmenyebabkan obesitas dan menimbulkan gangguanmetabolisme. Selain sebagai tempat penyimpananlemak, sel adiposa merupakan organ yang mem-produksi molekul biologi aktif (adipokin) sepertisitokin proinflamasi, hormon antiinflamasi dansubstansi biologi lain. Obesitas menyebabkan ekspresisitokin proinflamasi meningkat di dalam sirkulasisehingga menyebabkan inflamasi dinding vasku-lar.17,18,19 Mekanisme inflamasi pada hipertensi didugamelalui peningkatan beberapa mediator, termasuk

molekul adhesi lekosit, kemokin, faktor pertumbuhanspesifik, heat shock protein, endotelin-1 dan angioten-sin.20

Selain itu, pada obesitas yang diikuti denganpeningkatan metabolisme lemak, akan menyebabkanpeningkatan produksi reactive oxygen species (ROS)di sirkulasi maupun di sel adiposa. Reactive OxygenSpecies (ROS) dapat merangsang inflamasi, meng-aktivasi matriks metaloproteinase, menginduksiapoptosis, menyebabkan agregrasi trombosit danmenstimulasi otot polos. ROS juga berperan dalammemodulasi tonus pertumbuhan dan remodelingvaskular. Peningkatan ROS dalam sel adiposa akanmenyebabkan terganggunya keseimbangan reaksireduksi oksidasi, sehingga terjadi penurunan enzimantioksidan dalam sirkulasi. Keadaan ini disebut stresoksidatif.21

Stres oksidatif diyakini memiliki peran pentingdalam patofisiologi terjadinya hipertensi, sindromametabolik, maupun aterosklesrosis. Stres oksidatifdapat menyebabkan disfungsi endotel dan hipertensi,melalui perangsangan inaktivasi Nictric oxide (NO)yang dimediasi oleh ROS.22 Nitric oxide merupakansenyawa endothelium derived relaxing factor yangberperan penting dalam pengaturan homeostasisvaskular. Penurunan NO berhubungan dengandisfungsi endotel.23

Pembuluh darah dikelilingi oleh jaringan adiposaadventisia. Soltis dan Casis memperlihatkan bahwa,lemak perivaskuler secara bermakna akan menurunkanrespon preparat cincin aorta terhadap norepinefrin.24

Studi lain menemukan bahwa sel adiposa akanmenghasilkan dan berespon terhadap substansivasoaktif meliputi Angiotensin II (Ag II), NO,antagonis reseptor adenosin, Tumor Necrotic Factoralpha (TNF-α), endotelin, prostanoid dan asam lemakyang tidak teresterasi.25

Beberapa faktor diduga berperan dalam mekanismeobesitas yang berhubungan dengan peningkatantekanan darah : a) efek langsung obesitas terhadaphemodinamik meliputi peningkatan volume darah,peningkatan curah jantung dan peningkatan isisekuncup (stroke volume); b) adanya mekanisme yangmenghubungkan obesitas dengan peningkatanresistensi perifer seperti disfungsi endotel, resistensiinsulin, aktivitas saraf simpatis, adanya subtansi yangdikeluarkan oleh adiposa seperti Interleukin-6 (IL-6)dan TNF-α.5

Gambar 2 menunjukkan beberapa mekanisme dansistim hormonal yang terlibat dalam hipertensi yang



berhubungan dengan obesitas. Adanya peningkatanFree Fatty Acid (FFA), peningkatan insulin, peningkat-an leptin, aldosteron dan peningkatan aktivitas renninangiotensin akan menstimulasi peningkatan aktivitassystem saraf simpatis. Peningkatan sistem sarafsimpatis, leptin, aldosteron, aktivitas Sistim ReninAngiotensin (RAS) kemudian akan menyebabkanretensi cairan dan natrium yang kemudian akanmenyebabkan hipertensi. Peningkatan aldosteron danaktivasi Renin Angiotensin (RA), serta peningkatanEndotelin-1 dan penurunan aktivitas NO akanmenimbulkan vasokontriksi yang kemudian akanmempredisposisi terjadinya hipertensi.

Subyek hipertensi dengan obesitas mempunyaikarakterisik peningkatan curah jantung, isi sekuncupdan volume intravaskular, yang mempunyai korelasierat dengan lemak bebas masa tubuh dibandingkandengan masa adiposa. Steven dkk. menyebutkanbahwa, akan terjadi penurunan isi sekuncup, curahjantung dan tekanan darah seiring dengan penurunanberat badan.

Mekanisme pasti yang bertanggung jawab terhadappeningkatan aktivasi sistem saraf simpatis pada obesitasmasih belum jelas. Beberapa mekanisme telahdisebutkan sebagai kemungkinan penyebab terjadinyaover-aktivitas adrenergik pada obesitas. Subyek denganobesitas mempunyai kandungan FFA yang tinggi,karena adiposa viseral mempunyai aktivitas lipolisis

yang tinggi sehingga meningkatkan pelepasanFFA.44,46 Kelebihan FFA selanjutnya akan dihantarkanke hati. Peristiwa ini akan mengaktivasi jaras aferenhati yang kemudian mengakibatkan aktivasi simpatisdan resistensi insulin. Pada subyek obesitas, aktivitasnervus aferen renalis akan distimulasi, yang kemudianmengakibatkan peningkatan tekanan intra renalmendahului aktivasi mekanoreseptor renal. Aktivasisimpatis jangka panjang dapat meningkatkan tekanandarah dengan cara vasokonstriksi perifer danpeningkatan reabsorbsi Natrium (Na) di tubulus ginjal.Grassi dkk. menyatakan bahwa, pada otot rangkasubyek obesitas terjadi peningkatan aktivitas sistemsaraf simpatis. 26

Sistem Renin Angiotensin (RAS) terdapat padavaskular dan organ seperti jantung, ginjal, dan juga dijaringan adiposa, yang secara fungsional diaktivasi dandiregulasi oleh asupan makanan.27 Aktivasi RASadiposa terlibat dalam peningkatan tekanan darah padamodel dengan obesitas viseral.28 Adiposa yangmempunyai komponen utama jaringan lemak tidakhanya terdiri dari RAS lokal fungsional, tetapi jugaterdiri dari komponen sistem endotelin seperti reseptorendotelin. Sehingga peningkatan masa lemak akanmenghasilkan peningkatan aktivitas ataupun ekspresisistem vasoaktif. Aktivitas dan atau ekspresi gen yangdikoding untuk protein vasoaktif renin-angiotensindiregulasi di adiposa. Aktivitas renin yang memediasipembentukan Ag I dari angiotensinogen meningkatpada subyek dengan obesitas. Hal ini menimbulkanpemikiran bahwa obesitas akan mengaktivasi RASsecara sistemik.27,29 Pada obesitas akan terjadi aktivasisistem Renin Angiotensin Aldosteron (RAAS). Hal inikemungkinan disebabkan oleh peningkatan asamlemak bebas (FFA) yang akan menginduksi pelepasanfaktor-faktor hepar dan kemudian meningkatkansintesa aldosteron.26

Gambar 3 menunjukkan mekanisme yangberperan dalam gagal ginjal pada hipertensi denganobesitas. Perubahan struktur dan fungsi ginjal akanberkolaborasi dan menghasilkan aktivasi sistemsimpatis dan sistem renin angiotensin aldosteron,yang kemudian menyebabkan terjadinya retensicairan. Adanya aktivasi sistim saraf simpatis, sistimrenin angiotensin aldosteron, retensi cairan danpeningkatan reabsorbsi natrium akan menyebabkanhipertensi. Selain itu, peningkatan reabsorbsinatrium dan progresifitas hiperfiltrasi akanmenyebabkan terjadinya gagal ginjal, yang juga dapatmenyebabkan hipertensi.8

Gambar 2. Berbagai mekanisme dan sistim hormonal yangterlibat dalam hipertensi yang berhubungan denganobesitas. (Dikutip dari rujukan 38)



Peningkatan jumlah adiposa pada subyek denganobesitas akan meningkatkan produksi substansi yangkemungkinan menimbulkan resistensi insulin.Adanya peningkatan asam lemak bebas juga akanmenimbulkan efek penurunan sensitivitas insulin,dengan cara inhibisi transpor glukosa pada otot dangangguan insulin mediated vasodilatation danproduksi NO. Gambar 4 menunjukkan bahwahipertensi dapat ditimbulkan sebagai salah satu efekdari hiperinsulinemia ataupun resistensi insulin padaobesitas.13

Leptin merupakan asam amino 167 yang secaraprimer dihasilkan oleh sel adiposa.8,30 Leptinmerupakan sebuah protein yang dikoding oleh genobesitas yang akan memodulasi metabolisme lipid,hemopoesis, fungsi sel b pankreas dan angiogenesis.31

Beberapa tahun terakhir ini leptin banyak dibicarakantentang perannya dalam hipertensi yang ber-hubungan dengan obesitas. Kadar leptin mempunyaikorelasi dengan cadangan jaringan lemak tubuh.8 Aksibiologi leptin dimediasi melalui aktivasi reseptorleptin yang diekspresi di hipotalamus.32 Ikatan leptindengan reseptornya akan memicu berbagai reaksi danjalur neuropeptida yang akan meregulasi kese-imbangan energi dan mengurangi napsu makan sertameningkatkan energi melalui stimulasi sistimadrenergik.30

Obesitas diketahui berhubungan dengan hiper-leptinemia sirkulasi. Leptin secara langsung akanmenurunkan distensibilitas arteri, mempengaruhitonus dan pertumbuhan pembuluh darah sertamenstimulasi proliferasi sel otot polos vasku-lar.9,32,33,34 Selain itu leptin juga akan meregulasiaktivitas saraf simpatis dan vasomotion termasukmekanisme dependen dan independen NO.35,36

Eikelis dkk. menunjukkan adanya korelasi kuat antarakonsentrasi plasma leptin dengan aktivasi sistem sarafsimpatis ginjal.36 Stimulasi simpatis renal jangkapanjang oleh leptin mengakibatkan peningkatantekanan darah, melalui aktivitas vasokonstriksi danpeningkatan reabsorbsi natrium di tubulus ginjal.34

Leptin akan menstimulasi sitokin profibriogenik diginjal yang akan diaugmentasi oleh faktor pertum-buhan lain seperti angiotensin II. Semua hal tersebutmempunyai peran dalam peningkatan tekanandarah.9,32,33,34 Stevinkel menyebutkan bahwa, leptinmempunyai efek stimulasi terhadap sistem reninangiotensin dan sistim saraf simpatis. Leptin jugamenstimulasi natriuresis. Hal-hal tersebut dapatmenyebabkan peningkatan resistensi perifer yangmempredisposisi terjadinya hipertensi. Pada pasiendengan hiperleptinemia, terdapat resistensi efekstimulasi leptin terhadap sekresi natrium, tetapi tidakterhadap sistim saraf simpatis. Hal inilah yangkemungkinan dapat menjelaskan mengapa hipertensisering terjadi pada obesitas.13,37

Gambar 4. Skema mekanisme obesitas melalui hiper-insulinemia dalam menginduksi terjadi DM tipe II,Dislipidemia dan Hipertensi. (Dikutip dari rujukan 13)

Gambar 3. Mekanisme yang berperan dalam gagal ginjalpada hipertensi dengan obesitas. (Dikutip dari rujukan 8)



Gambar 5 memperlihatkan interaksi leptin yangdihasilkan oleh sel adiposa pada hipertensi yangdisebabkan oleh obesitas. Leptin melalui rangsangan dihipotalamus akan menyebabkan peningkatan sistim sarafsimpatis, yang kemudin secara langsung atau tidaklangsung melalui peningkatan ekskresi natrium akanmenimbulkan hipertensi. Leptin sendiri juga akanmenyebabkan terjadinya gangguan tekanan natriuresisyang kemudian akan menimbulkan terjadinya hipertensi.

Penelitian pada gen adiposa tikus menemukanadanya protein yang disekresi spesifik oleh adiposa yangkemudian disebut resistin.29 Resistin merupakankeluarga resistin like mollecoule, yang mana mRNAresistin dikoding sebagai poplipetida asam amino 114yang terdiri dari 20 sinyal sekuen asam amino. Studibinatang menunjukkan bahwa, kadar resistinmeningkat secara bermakna pada tikus obesitas danmenurun dengan pemberian peroxisome proliferator –activated receptor y agonist seperti rosiglitazon.Antagonis Resistin akan meningkatkan sensitivitasinsulin dan menurunkan kadar gula darah.38

Kadar resistin yang bersirkulasi meningkat padaobesitas dan resistin mempunyai efek terhadaphomeostasis glukosa yang mempunyai peran terbalikterhadap insulin.23 Studi di Cina melaporkan bahwa genresistin polimorfisme merupakan faktor independen yangberhubungan dengan tekanan darah sistolik dan diastolik

pada DM tipe II. Penderita DM tipe II dengan genotifDD ditemukan mempunyai prevalensi hipertensi yangtinggi. Hal ini bertolak belakang dengan studi yangdilakukan pada populasi kaukasia maupun Jepang. Padastudi tersebut tidak ditemukan hubungan antara singlenucleotide polymorphisme (SNP) dengan Diabetes Melitus(DM) tipe II. Tetapi didapatkan bahwa SNP merupakanprediktor utama pada indeks sensitivitas insulin. Hal inimenimbulkan pemikiran bahwa non coding SNP padagen resistin kemungkinan berpengaruh terhadapsensitivitas insulin dan interaksi dengan obesitas.8

Endotelin

Yanasigawa dkk pada tahun 1988 memperkenalkansuatu asam amino 21 peptida vaskonstriktor endotelyang kemudian diberi nama endotelin (ET). Masing-masing jenis ET terdiri dari dua intra-chain disulphidebrigades linking paired cysteine amino acid residues.Terdapat 3 isoform ET pada manusia yaitu ET1, ET2dan ET3, yang bekerja sebagai modulator tonusvasomotor, proliferasi sel, produksi hormon danberinteraksi dengan 2 tipe reseptor ETA dan ETB.39,40,41,42

Terdapat 2 tipe sel endotel yaitu sel vaskularendotel yang mengelilingi pembuluh koroner, dansel endokardial endotel yang mengelilingi per-mukaan dalam ruang jantung. Kedua tipe sel endotelmempengaruhi fungsi jantung melalui pelepasanbeberapa substansi parakrin. Substansi kardioaktifyang dilepaskan oleh sel endotel meliputi oksidanitrat (NO), Endotelin-1 (ET-1), postanoid danlain-lain. Faktor endotelial seperti ET-1 dan NOdapat diekspresikan dalam miosit kardiak ataumelalui jalur parallel autokrin pada beberapa kondisipatologi.42,43

Produksi, regulasi, dan sekresi endotelin39,44,45

Masing-masing endotelin diproduksi oleh 3 gen yangberbeda dan disintesa sebagai bagian dari sebuahprekusor protein mRNA besar yang disebut Pre-proendotelin. Gen Endotelin-1 pada manusia berlokasipada kromosom 6. Hormon dan faktor-faktor vaskularmemodulasi sintesa preproendotelin-1 oleh gen ET-1dengan meregulasi ikatan faktor transkripsi sepertiGATA-2 dan AP-1 terhadap elemen spesifik daripromoter gen ET-1. mRNA diterjemahkan ke dalamprotein Preproendotelin-1 merupakan asam aminorantai panjang 203 yang kemudian akan dikonversi

Gambar 5. Interaksi leptin dalam menimbulkan hipertensipada obesitas. (Dikutip dari rujukan 8)



menjadi menjadi prohormon asam amino 39 big ET-1, yang disekresi dan bersirkulasi dalam plasma.Endothelin Converting Enzym (ECE) akan mengkonversibigET-1 menjadi protein asam amino 21 ET-1.Endotelin-1 dan beberapa big ET-1 akan disekresiterutama menuju lapisan pembatas otot polos dindingpembuluh darah. Sejumlah kecil peptida akan disekresike dalam lumen pembuluh darah. (Gambar 6)

Biosintesa Endotelin

Pada endotelium, ET-1 secara dominan dilepaskansecara abluminal menuju otot polos vaskular yangdiduga merupakan sebuah cara parakrin. Endotelin-1juga diproduksi oleh sel-sel lain yang ikut serta dalampenyakit vaskular seperti lekosit, makrofag, sel ototpolos kardiomiosit dan sel mesangial, dan sintesa inidiregulasi dalam cara autokrin.42

Biologi sel Endotelin39,45

a). Endotelin-1 (ET1)Endotelin 1 (ET1) merupakan satu-satunya jenisendotelin yang diproduksi oleh sel endotel dan selotot polos vaskular. Endotelin-1 bekerja sebagaisebuah parakrin atau autokrin pada reseptor ETAdan ETB pada sel-sel endotel atau otot polos yangbersangkutan. Reseptor ETA dan ETB pada ototpolos akan merangsang kontraksi, menstimulasiproliferasi dan hipertrofi sel.

b). ET2 dan ET3Endotelin-2 diproduksi secara dominan di ginjal danusus dan dalam jumlah sedikit diproduksi dimiokardium, plasenta dan uterus. Endotelin-3bersirkulasi di plasma tetapi sumber produksinyatidak diketahui secara pasti. Konsentrasi yang tinggiditemukan di otak, yang diduga berperan dalamregulasi fungsi neuron dan astrosit. (Gambar 7)

Reseptor Endotelin

Endotelin bekerja melalui 2 reseptor yang merupakankelompok G protein coupled 7 transmembrane domainreceptor, yaitu ETA dan ETB. Reseptor ETA diekspresi padasel otot polos, dan merupakan reseptor mayor yangmenyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah arteri.Reseptor ETA terdiri dari asam amino 427 yangmempunyai afinitas kekuatan ikatan ET-1 > ET-2 > ET-3. Reseptor ETB terdapat pada permukaan lumen sel

endotel dan merupakan mediator pelepasan substansiendothelium dependent vasodilator. Reseptor ETB jugamemediasi clearance pulmoner dari ET-1 yang bersirkulasi,dan reuptake oleh sel endotel. Reseptor ETB terdiri dariasam amino 442 yang mempunyai afinitas kekuatanikatan sama terhadap ketiga jenis endotelin.39,42,44,46

Faktor-faktor yang menstimulasi danmenginhibisi ET-1

Regulasi produksi endotelin selalu paralel terhadapreseptor endotelin. Faktor-faktor ekstraseluler dapatmempengaruhi pembentukan ET-1, baik yang bersifatpositif maupun negatif melalui beberapa mediatorintraseluler yang memodifikasi transkripsi gen.Beberapa agen seperti insulin, low density lipoprotein,adrenalin, angiotensin II, arginin, vasopresin, zat-zatyang berasal dari trombosit yang beragregasi sepertibeta transforming growth factor, produk koagulasi sepertitrombin, sitokin seperti interleukin 1,2,6 dan TNF αmeningkatkan pembentukan ET-1 melalui aktivasiprotein kinase C.39,44,45,47,48,49,50

Aktivasi protein kinase C juga diperkirakan sebagaisuatu mekanisme regangan kecil yang meningkatkanpelepasan ET-1. Menariknya, penambahan regangankecil tersebut justru akan mengaktivasi mekanisme lainyang menghambat transkripsi mRNA ET-1.41 Efekyang terakhir ini dihalangi oleh inhibitor sintesa NO2dan metilin biru (suatu inhibitor guanylat cyclase). Selendotelial melepaskan NO sebagai respon terhadapregangan yang menghambat sintesis ET-1 melaluipembentukan cyclic GMP (cGMP). Cyclic GMP jugaterlibat dalam inhibisi pembentukan ET-1 olehheparin, atrial natriuretik peptide (ANP), Pro-staglandin-2 (PGE2), dan prostasiklin. Satu aksi daricGMP akan menurunkan ketersediaan Ca intrasel,suatu aksi yang mungkin relevan dalam menghambatsintesis ET-1.39,44,51,52 (Tabel 1)

Gambar 8 menunjukan efek vaskular ET-1.Endotelin-1 dihasilkan oleh jaringan endotelial dansel otot polos sebagai respon terhadap oxidasi LDL(oxLDL), Angiotensin II. Stimulasi melalui reseptorETB endotelial akan meningkatkan pelepasan NO,sedangkan stimulasi melalui reseptor ETA akanmemediasi kontraksi serta proliferasi dan migrasi sel.Endotelin-1 akan menstimulasi ekspresi Interleukin(IL) dan TNF-α di monosit dan lekosit, agregrasiplatelet dan ekspresi adhesi molekul. Endotelin-1 akanmenstimulasi produksi dan aksi DNA growth factor,sintesis protein dan progresi siklus sel. 42



Mekanisme kerja Endotelin 39,42,44,46

Pengikatan endotelin pada reseptornya akan me-nimbulkan beberapa efek. Ikatan antara ET-1 denganreseptor ETA melalui protein G akan menstimulasiphospolipase C, yang kemudian akan mendahuluipembentukan inositol 1,4,5 triphosphat dan dia-cylglycerol dari membran inositides. Bentuk inimeningkatkan mobilitas ion Calcium (Ca++)intraseluler dari tempat penyimpanannya disitoplasma dan aktivasi protein kinase C, yangselanjutnya menimbulkan vasokontriksi dan proli-ferasi sel. Vasokonstriksi tetap terjadi walaupun ET-

1 telah lepas dari reseptor ETA. Hal ini kemungkinandisebabkan oleh konsentrasi ion Ca++ yang masihmeningkat. Nitric Oxide (NO) memperpendek durasivasokontriksi dengan mempercepat kembalinya Caintra sel ke kondisi awal. (Gambar 9)

Efek dari aktivitas reseptor ETB hampir samadengan aktivasi reseptor ETA dalam menstimulasiaktivitas phospolipase C dan pembentukan 1,4,5inositol triphospat dan diacylglycerol dan mobilisasi Ca.Meskipun demikian, reseptor ETB yang berikatandengan protein C inhibitor akan menginhibisipembentukan cincin cyclic AMP dan aktivasi Na+ -H+ antiporter. Ikatan ET-1 dengan reseptor ETB

Tabel 1. Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi ET-1

Faktor-faktor yang menstimulasi Faktor-faktor yang menginhibisi

Vasokonstriktor VasodilatorAngiotensin II BradikinVasopresin Nitric oxideNorepinefin Prostaglandin E2 dan I2Isoprostan 8 epi prostaglandin F Adrenomedulin

Atrial dan Brain Natriuretic PeptideAgen trombogenik

Trombin AntikoagulanHeparinHirudin

Sitokin dan growth factors Tak adaInterleukin 1 dan 3TNF αGranulocyte-macrophage-colony-stimulatingfactor (GCSF)Interferon-GammaTransforming growth factor β1Endotoksin

Faktor fisik dan kimia Faktor fisik dan kimiaTegangan mekanik Stres regangan tingkat tinggi (> 6 dyne/cm2)Tekanan tanpa distorsi sel Tak adaHipoksia Tak adaStres regangan tingkat rendah (<2 dyne/cm2) Tak adaHemodynamic pressure overload Tak ada

UmurFaktor-faktor lain Faktor-faktor lain

Insulin NitratSerotonin ProgesteronKortikosteroid EstrogenEritropoetin PPAR-?Oxidized low-density lipoprotein Calcium ionophoresSiklosporin MontelukastAgregasi trombosit Tak adaInfiltrasi makrofag Tak adaPembentukan lesi aterosklerosis Tak ada

(Dikutip dari 45)



menyebabkan vasodilatasi transien, yang ke-mungkinan disebabkan oleh pelepasan NO danprostasiklin. Aktivasi reseptor ETB juga akanmencegah apoptosis dan inhibisi ekspresi ECE1 disel endotel.44

Gambar 6. Regulasi, Proses dan sekresi protein yang berhu-bungan dengan ET-1 pada sel endotel. (dikutip dari 44)

Gambar 7. Struktur Endotelin-1, Endothelin-2, Endotelin-3 (dikutip dari39)

Gambar 8. Faktor-faktor yang menstimulasi dan menginhibisi sintesa ET-1. (Dikutip dari 42)



Clearance dan degradasi ET-1 39,42,44

Waktu paruh plasma ET-1 pada manusia berkisar 4-7menit. Endotelin-1 secara primer dieliminasi olehsirkulasi renal dan splanknik melalui beberapa proteasedegradasi ET-1 termasuk NEPS yang berhubungandengan membran plasma sel endotel arteri dan vena.Aktivasi polymorphonuclear lympochyte juga akanmengaktivasi ET melalui enzim Katepsin G selamamasa inflamasi pada endotel vaskular. Sekitar 80-90%plasma ET-1 dieliminasi di paru-paru. Eliminasi ET-1 melalui paru terjadi melalui ikatan ET-1 dengan ETByang kemudian akan mengalami internalisasi dandegradasi.

Endotelin-1 Pada Hipertensi Yang Ber-hubungan Dengan Obesitas

Patofisiologi endotelin pada hipertensi

Hipertensi mempunyai karakteristik adanya pening-katan resistensi perifer vaskular yang berkaitan denganpeningkatan tonus vaskular dan perubahan strukturdinding pembuluh darah. Endotelin-1 merupakansubstansi kontraktilitas dan proliferasi yang poten, dandiduga kuat mempunyai hubungan dalam patogenesishipertensi.53 Pada subyek hipertensi kemungkinanterjadi peningkatan tonus vasokontriktor yangtergantung reseptor ETA, yang berhubungan denganpeningkatan produksi ET-1.54

Menurut Yanasigawa dkk. gangguan kontrolterhadap produksi ET-1 kemungkinan mempunyaikontribusi terhadap patogenesis hipertensi. Hipotesisberkembang dengan adanya fakta bahwa ET-1merupakan comitogen, meningkatkan pembelahan seldan proliferasi, ekspresi gen, sintesa protein danmenyebabkan hipertrofi pada sel otot polos vaskular.Endotelin-1 secara tak langsung mempengaruhi tonusvaskular dengan penyesuaian terhadap agen vaso-konstriktor lain seperti angiotensin II, noradrealin,serotonin, peningkatan fungsi simpatis sentral danperifer, serta aktivasi sistim renin angiotensin. Hal inimemberikan dukungan penuh terhadap argumentasibahwa, ET-1 mempunyai kontribusi terhadappatogenesis hipertensi.39,44,45

Data tentang peran endotelin pada hipertensiesensial masih sedikit. Beberapa uji binatangmenunjukkan bahwa, sistem endotelin diaktivasi padabeberapa model hipertensi sensitif garam the

deoxcortocosterone (DOCA) salt hypertensive rat.Terdapat over-ekspresi preproendotelin-1 mRNA danrespon hipotensi terhadap ET antagonis. Aktivasiproduksi ET vaskular berhubungan dengan re-modeling hipertrofi arteri.12 Cardillo dkk. menye-butkan bahwa, terdapat peningkatan respon vaso-kontriktor oleh ET-1 pada aliran darah lengan atas padasubyek hipertensi. Konsentrasi plasma ET-1 dilaporkanmeningkat pada subyek hipertensi esensial yang sensitifgaram dibandingkan dengan subyek normal. Pe-ningkatan kadar plasma ET-1 atau peningkatanekspresi endotelial dari gen ET-1 ditemukan padabeberapa pasen dengan hipertensi esensial sedangsampai berat.52,56

Ergull dkk. melaporkan peningkatan kadar ET-17-8X pada subyek hipertensi kulit hitam dibandingkandengan subyek normotensi kulit hitam, dan peningkat-an kadar ET-1 sebesar 3-4X pada subyek hipertensikulit putih dibandingkan dengan subyek normotensikulit putih. Hal ini bertentangan dengan hasil studiMiyauchi dkk pada populasi Jepang, ia menyebutkanbahwa tidak terapat perbedaan bermakna antara kadarET-1 pada subyek hipertensi dibandingkan dengansubyek normotensi.53

Kurihara dkk. menyebutkan bahwa, ET-1 secaragenetik terlibat dalam regulasi tekanan darah. Kodingdari gen ET-1 polimorfisme dan reseptor ETAkemungkinan berhubungan dengan peningkatantekanan darah kronis. Pada uji binatang yang diinduksihipertensi, pemberian antagonis reseptor ETA akanmencegah hipertrofi vaskular dan menurunkanhipertrofi ventrikel kiri.28 Studi manusia denganmenggunakan antagonis reseptor ET tidak menunjuk-kan hasil yang memuaskan seperti pada studi binatang.Kebanyakan studi menunjukkan bahwa, kadar plasmaendotelin dan respon vaskular endotelin tidak berubahpada subyek dengan hipertensi.51,55

Studi-studi tersebut membuktikan ada peningkatankadar Endothelin-1 dependent vasoconstrictor tone (ET-1) dan over-ekspresi reseptor ETA pada pasen hipertensi.Tetapi abnormalitas ini kemungkinan tidak seragamterjadi pada semua bentuk hipertensi. Aktivitas ET-1akan meningkat terutama pada hipertensi yang sensitifgaram.57

Patofisiologi Endotelin-1 pada hipertensi yangberhubungan dengan obesitas

Data sebelumnya menduga bahwa jaringan adiposayang mengelilingi pembuluh darah akan memodulasi



dan mereaktivasi tonus vaskular. Jaringan lemak peri-adventisial akan melemahkan respon kontraksi arterimesenterika tikus terhadap beberapa agen sepertiserotonin, phenylephrine dan ET-1.58,59 Studi yangdilakukan oleh da Silva dkk. menunjukkan kontribusiET-1 dalam meningkatkan tekanan arteri pada tikusdengan obesitas viseral. Hasil studi ini menunjukkanbahwa, ET-1 berperan penting dalam regulasi tekanandarah arteri pada tikus baik yang mendapat diet tinggilemak maupun yang mendapat diet biasa.60

Beberapa fakta menunjukkan peran ET-1 dalampatogenesis hipertensi yang berhubungan denganobesitas. Gangguan endothelium dependen vasomotionterjadi pada subyek obesitas, dan kemungkinanmerupakan salah satu manifestasi penyakit vaskulardini.5 Suatu studi pada populasi kaukasia menyebutkanbahwa, pada subyek hipertensi, peningkatan BMIberhubungan dengan perubahan aktivitas ETAdependen vasoconstrictor.5

Mekanisme yang menghubungkan antara obesitasdengan disfungsi endotel belum sepenuhnya jelas.Beberapa faktor diduga berperan dalam abnormalitasini. Cardillo dkk menyebutkan bahwa, terjadipeningkatan produksi ET-1 pada pasen hipertensidengan peningkatan masa tubuh, yang didugamerupakan suatu mekanisme potensial terjadinyadisfungsi endotel. Hambatan pada reseptor endotelinETA menginduksi vasodilatasi secara bermakna padasubyek dengan overweight/obesitas, tetapi tidak padasubyek hipertensi dengan BB normal.12 Hal iniberbeda dengan yang dikemukakan oleh Silva dkk.yang menyebutkan bahwa, blokade pada reseptor ETAakan menurunkan tekanan arteri yang hampir samapada kelompok BB normal maupun kelompok denganobesitas sentral.55

Beberapa studi mempertanyakan apakah mutasigen preproendotelin-1 berhubungan dengan keren-tanan dalam terjadinya hipertensi. Lys198 Asnpolymorphisme dari gen preproendotelin-1 di-temukan mempunyai hubungan dengan hipertensiyang disebabkan oleh obesitas pada ras kaukasia.61

Hal ini serupa dengan yang ditemukan padapopulasi obesitas di Jepang oleh Asai dkk. Lys 198Asn polymorphisme ET-1 diduga menyebabkanpeningkatan tekanan darah pada subyek obesitas,tetapi tidak pada subyek BB normal. Dua studiepidemiologi ini menunjukkan pentingnya Lys 198Asn polymorphisme ET-1 dalam menentukan risikohipertensi pada populasi obesitas.29,62 Jing zimenyebutkan bahwa, ada interaksi bermakna antara

ET-1 K198N (G/T) polymorphisme dengan BMIdalam hubungannya dengan hipertensi padapopulasi Jepang.28

Barton mengemukakan mekanisme yang men-cakup regulasi lokal dan interaksi sistem reninangiotensin dan ET-1 pada obesitas. Pada jaringanadiposa dan sistem kardiovaskular, aktivasi sistem reninangiotensin terjadi pada tingkat angiotensinogen, renindan angiotensin converting enzym (ACE), dan terjadipeningkatan angiotensin receptor mediated vasoreactivity.Angiotensin II menginduksi mRNA dan ekspresiprotein ET-1 baik secara in vitro maupun in vivo diginjal dan pembuluh darah. Angiotensin II akanmenginduksi ekspresi gen preproendotelin-1 yang akanmeningkatkan aktivitas Endothelin Converting Enzym(ECE). Peningkatan konversi Big ET-1 dan induksi genpreproendotelin-1 akan meningkatkan ekspresi ET-1pada vaskular dan ginjal. Endotelin-1 akan meregulasiaktivitas ACE melalui reseptor ETA, dimana aktivitasseluler ini akan meningkat pada obesitas.29 Endotelin-1 akan meningkatkan pembentukan Ag II dari Ag Imelalui modulasi aktivitas ACE. (Gambar 10)

Adiposa yang terdiri dari komponen utama jaringanlemak tidak hanya meliputi fungsional dari sistem reninangiotensin lokal; tetapi juga komponen dari sistemendotelin seperti reseptor endotelin. Peningkatan masatubuh menghasilkan peningkatan akivitas dan atauekspresi dari vasoaktif. Selanjutnya baik angiotensin IImaupun ET-1 akan mengaktivasi sintesis dan ekspresigen adiposa, termasuk leptin dan PAI I.29,63

Obesitas akan meningkatkan sirkulasi pro-inflamatori sitokin atau leptin.45 Studi yangdilakukan oleh Quenheberger dkk. menunjukkanadanya hubungan langsung adiposa dengan endo-telium yang kemungkinan berperan penting dalamterjadinya hipertensi yang berhubungan denganobesitas, melalui peningkatan produksi vaso-kontriktor dan mitogen ET-1. Stimulasi sel endotelialoleh leptin menghasilkan peningkatan aktivitaspromotor ET-1 dengan cara pembentukan ikatanpotensial AP-1.31 Leptin akan meningkatkan regulasiET-1, yang secara tidak langsung menyebabkanpeningkatan tekanan darah.26,29,31,33,64,65

Terdapat hubungan timbal balik antara leptindengan ET-1. Di satu sisi leptin akan menginduksiproduksi ET-1. Di sisi lain ET-1 akan menstimulasiproduksi leptin di adiposa, melalui 2 jaras sel adiposayang berbeda yaitu Ob-Luc dan 3T3-L1. Selanjutnyarangsangan aksi ET-1 meliputi sinyal terhadap reseptorETA.29,66



Gambar 11. Pengaruh substansi adiposa terhadap pembuluhdarah. Dikutip dari38

Gambar 10. Regulasi ET-1 terhadap sistem renin angiotensin(dikutip dari29)

Resistin dipikirkan memainkan peran penting dalamterjadinya resistensi insulin dan obesitas. Resistinmemberikan efek langsung terhadap aktivasi selendotelial dengan meningkatkan pelepasan ET-1 dengancara menginduksi peningkatan aktivitas promotor ET-1 melalui sisi AP-1. Resistin meningkatkan respon selendotel dan meningkatkan produksi ET-1 sertaaugmentasi ekspresi mRNA ET-1.38

Gambar 11 memperlihatkan interaksi adipokindan sistim endotelial. Jaringan adiposa menghasilkanbeberapa substansi adiposa seperti resistin, leptin, TNFα, PAI 1 dan adiponektin, yang diduga akanberinteraksi dengan sistem endotelial dan kemudianmengaktivasi sel endotel.

Studi epidemiologi Endotelin-1 pada hipertensiyang berhubungan dengan obesitas.

Studi-studi yang menilai perbedaaan kadar ET-1 padakelompok hipertensi yang berhubungan dengan obesitasmasih jarang, dan hasilnya masih kontroversi. Beberapastudi menilai kadar ET-1 pada kelompok hipertensi dannormotensi dengan obesitas. Parrinello dkk melakukanstudi yang membandingkan antara kelompok hiper-tensi-obesitas, normotensi-obesitas dan normotensi-BBnormal pada populasi kaukasia di Italia. Studi inimenunjukkan bahwa, terdapat perbedaan bermaknaantara kadar ET-1 kelompok hipertensi-obesitas(8,4+2,5 pg/mL), kelompok normotensi-obesitas (5+2,6pg/mL) dengan kontrol normal (3,5+1,3 pg/mL). Studiini juga memperlihatkan korelasi yang bermakna antaratekanan darah dengan kadar ET-1 pada kelompokhipertensi-obesitas (r=0,48 p<0,009). Hasil penelitianini menunjukkan bahwa, obesitas berhubungan denganhipertensi yang ditandai oleh adanya disfungsi endotel.67

Hasil studi yang dilakukan oleh Ferri dkk. terhadap15 laki-laki hipertensi-obesitas dan 15 orang laki-lakinormotensi-obesitas menunjukkan bahwa kadar plasmaET-1 hampir sama antara kedua kelompok (0,87+0,22pg/mL >< 0,91+0,30 pg/mL). Penurunan berat badanakan menurunkan kadar ET-1 pada kelompoknormotensi-obesitas, dan sebagian subyek kelompokhipertensi-obesitas. Kadar ET-1 juga mempunyaikorelasi dengan kadar insulin puasa pada kelompokhipertensi obesitas (r=0,18, p<0,05) dan kelompoknormotensi-obesitas (r=0,535, p<0,04).68

Studi pada kelompok wanita ras Afrika-Amerikaoleh Schutte dkk. tak berhasil menunjukkan adanyaperbedaan kadar ET-1 antara kelompok hipertensiobesitas, normotensi-obesitas dan kelompok normotensi

Gambar 9. Mekasnisme signaling yang diinduksi ET-1 me-lalui Reseptor ETA. (Dikutip dari 44)



– BB normal (47,9+10,3 >< 47,4+6,0 >< 47,4+7,0nmol/mL; p>0.05). Hasil ini menyimpulkan bahwa,kadar ET-1 pada subyek wanita Afrika Amerika tidakdipengaruhi oleh peningkatan adiposa maupun tekanandarah, jadi ET-1 tidak mempunyai implikasi padahipertensi yang berhubungan dengan obesitas padakelompok wanita Afrika-Amerika. Hal ini berbedadengan hasil studi sebelumnya pada kelompok raskaukasia.57 Hasil studi ini juga menimbulkan pemikiranlain, yakni adanya kemungkinan bahwa kadar ET-1bervariasi dengan adanya perbedaan ras.

Perbedaan ras terhadap konsentrasi ET-1pada kelompok hipertensi dan normotensi

Studi Ergull dkk. membandingkan kadar ET-1berdasarkan variasi rasial pada kelompok normotensimaupun hipertensi. Kelompok hipertensi kulit hitambaik laki-laki maupun perempuan mempunyai kadarET-1 yang lebih tinggi dibandingkan dengankelompok normotensi kulit hitam (11,3+1,0 dan12,3+1,3 nmol/L >< 1,5+0,2 dan 1,4+0,2 nmol/L,p<0,05). Kelompok hipertensi kulit putih laki-lakidan perempuan mempunyai kadar ET-1 yang lebihtinggi dibandingkan dengan kelompok normotensikulit putih (3,8 + 0,6 dan 3,8+0,6 >< 1,4+0,1 dan2,8+0,4 nmol/L, p<0,05). Studi ini juga mem-buktikan adanya perbedaan bermakna kadar ET-1antara kelompok kulit hitam dengan kulit putih.Kadar ET-1 pada kelompok kulit hitam laki-lakilebih tinggi 3X dibandingkan dengan kelompok kulitputih Kadar ET-1 pada kelompok kulit hitam wanitalebih tinggi 4X dibandingkan dengan kelompok kulitputih. (p<0,001).53,69

Perbedaan ini mungkin karena hipertensi padakulit hitam biasanya mempunyai presentasi sebagaihipertensi yang sensitif garam dan rendah renin, sertaadanya perbedaan fungsi dinding arteri pada kulithitam yang dibuktikan dengan adanya penurunan NO-mediated vasodilatation pada resistensi pembuluh darahlengan atas terhadap stres.14 Selain itu, diduga terdapatperbedaan ras pada fisiologi renal dan faktor sosialekonomi yang mendasari perbedaan ini.15

Pada hipertensi kulit hitam ditemukan dominasipada gen alele T235 yang merupakan gen aleleangiotensinogen. Hal ini menyebabkan peningkatankadar angiotensinogen ada subyek kulit hitam lebihtinggi. Endotelin-1 akan menstimulasi produksiangiotensin II (Ag II) melalui stimulasi AngiotensinConverting Enzyme (ACE), dan Ag II selanjutnya

menstimulasi pembentukan ET-1 melalui stimulasiterhadap mRNA ET-1 ataupun Endothelin ConvertingEnzyme (ECE). Adanya hubungan antara ET-1 denganAg II yang sinergis ini akan menginduksi vasokontriksidan sekresi aldosteron dari korteks adrenal.53

Tingginya kadar plasma ET-1 pada subyekhipertensi kulit hitam dibandingkan dengan raskaukasia kemungkinan dapat juga disebabkan oleh:1) adanya peningkatan availibitas ET-1 pada tingkatreseptor ETA atau peningkatan sensitivitas vaskularterhadap efek ET-1; 2). Adanya augmentasikemampuan biosintesa ET-1 yang menyebabkanpeningkatan ekspresi ECE-1a jaringan yang kemudianakan menstimulasi peningkatan ET-1 ; c). Adanyapeningkatan reaktivitas simpatis terhadap stimulus streslingkungan, penurunan sensitivitas NO dependent danadrenergik ; d). Adanya penurunan clereance ET-1 yangdisebabkan oleh penurunan ekspresi ETB.54

Kesimpulan

1. Hipertensi merupakan penyebab utama morbiditasdan mortalitas kardiovaskular.

2. Sebagian besar subyek dengan tekanan darah tinggiadalah overweight, dan hipertensi lebih seringdisertai dengan obesitas.

3. Mekanisme pasti hipertensi yang berhubungandengan obesitas masih belum jelas.

4. Terdapat beberapa faktor yang diduga berperandalam patogenesis hipertensi yang berhubungandengan obesitas.

5. Endotelin-1 sebagai vaskonstriktor poten, didugaberperan penting dalam hipertensi yang ber-hubungan dengan obesitas.

6. Studi epidemiologi tentang Endotelin-1, danhubungannya dengan hipertensi yang disertaiobesitas masih kontrovesial.

7. Terdapat perbedaan kadar ET-1 dengan adanyavariasi ras ataupun etnik.

Daftar Pustaka

1. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatmentand control of hypertension in United States, 1988-1000. JAMA2003;290:199-206

2. World Health Report 2002: Reducing Risk, promotinghealthy life. Geneva, Switzerland : World Health Organization,2002.



3. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., GreenL.A., Izzo J.L., Jones D.W., Materson B.J., Oparil S, Wright J.T.,Rocella E.J., and The National High Blood Pressure EducationProgram Coordinating Committee. Seventh Report of the JointNational Committee on Prevention, Detection, evaluation, andTreatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.

4. Sutedjo.Profil Hipertensi pada Populasi MONICA tahun 2000(Survey III). Kumpulan Makalah Seminar Sehari PresentasiHasil MONICA-Jakarta 2000, Indonesia Cardiovascular StudyJakarta, 29 Oktober 2002.

5. Poirir P, Giles T.D., Bray G.A, Hong Y, Stern J.S, Sunyer X.P,Eckel R.H. Obesity and cardiovascular disease : Pathophysiology,Evaluation, and effect of weight loss. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 2006;26:968-976.

6. Kannel WB, Garrison RJ, Dannenberg AL. Selular BloodPressure trends in normotensive persons. Am.Heart J1993;125:1154-58.

7. Wilson P.W.F, DÁgustino R.B., Sullivan L, Parise H, KannelW.B. Overweight and obesity as determinants of cardiovascularrisk. The Framingham Experience. Arc. Intern.Med. 2002;162:1867-72.

8. Ashish Aneja, Fadi Et-Atat, Samy I. McFarlane, James R.Sowers.Hypertension and obesity. Endo Jnls 2004;169-205

9. Kissebah AH, Krakower GR. Regional adiposity and morbidity.Physiol Rev 1994;74:761-811

10. Inoue S, Zimmet P, Caterson I, Chunming C, Ikeda Y, KhalidAK, Kim YS, Basset J. The Asia Pasific perspective : RedefiningObesity and its treatment 2000.

11. Deedwania PC. Metabolic syndrome and vascular Disease : isnature or nuture leading the new epidemic of cardiovasculardisease?. Circulation 2000;109:2-4

12. Cardillo C, Campia U, Iantorno M, Panza J.A. EnhancedVascular Activity of Endogenous Endothelin-1 in ObeseHypertensive Patients. Hypertension 2004;43:36-40.

13. Kaplan N.M. Primary Hypertension : Pathogenesis, inClinical Hypertension 8th ed. William & Wilkins, Maryland2002.

14. Grundy S.M, Becker D., Clark L.T., Cooper R.S., Denke M.A.,et all. Third Reprt of The National Cholesterol EducationProgram (NCEP) expert Panel on Detection, Evaluation, andTreatment of High Blood Cholesetrol in Adult (ATP III).National Cholesterol Education program, National Heart, Lungand Blood Institute, National institute of Health. NIHPublication No.01-3670 May 2001.

15. Marti A, Moreno AMJ., Hebebrand J, Martinez JA. Genes,lifestyles and obesity. Int J Obes 2004;28:S29-36.

16. Carr MC, Brunzell JD, Abdominal obesity and dislipidemia inthe Metabolic Syndrome : Importance of type 2 Diabees andfamilial Combined Hyperlipidemia in Coronary artery Disease

Risk. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2601-7.17. Grundy S. Metabolic Syndrome Scientific Statement by the

American Heart Association and the National Heart, Lungand Blood Institute. Arterioscler Thromb Vasc Biol2005;25:2243-4.

18. Sonneberg GE, Krakower GR, Kissebah AH. A Novel pathwayto the manifestion of Metabolic Syndrome. Obese Res2004;12:180-6.

19. Reilly MP, Rader DJ. The Metabolic Syndrome : More thanthe Sum of its part? Circulation 2003;108:1546-51.

20. Gantini L. Pera Stres Oksidatif dan Inflamasi Vaskular padaHipertensi Esensial. Forum Diagnosticum, Prodia DiagnosticEducational Services No.4/2005.

21. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M. Increased OxidativeStress in obesity and its Impact on Metabolic Syndrome. J ClinInvest 2004;114:1752-1761.

22. Florez H, Castilo FS, Mendez, et all. C-reactive Protein iselevated in obese patient with metabolic syndrome. DiabetesRes Clin Pract 2006;7:9-10.

23. Stern PM, William K, Gonzales VC, Hunt JK, Haffner SM.Does the Metabolic Syndrome improve Indetification ofIndividual Risk of Type 2 Diabetes and/or CardiovascularDisease? Diabetes Care 2004;27:2676-81.

24. Schiffrrin Ernesto.L. Role Endothelin-1 in Hypertension.Hypertension 1999;34[part 2]:876-81

25. Engeli S, Sharma AM. Emerging concepts in the pathophysiologyand treatment of obesity associated hypertension. Curr.Opin.Cardiol2002;17:355-359.

26. Aneja A, El-Atat F, Mcfarlane S, Sowers J.R. Hypertension andobesity. Endo Jnls 2004: 169-205.

27. Barton M, Carmona R, Morowietz H, dÚscio LV, GuettschW, Hillen H, Haudenschild C, Krieger J.E, Munter K,Lattmann T, Luscher TF, Shaw S. Obesity is associated withtissue specific activation of Angiotensin Converting Enzymein vivo: Evidence for a regulatory role of Endothelin.Hypertension 2000;35:29-336.

28. Jin J.J. Nakura J, Wu Z, Yamamoto M, Abe M, Tabara Y,Yamamoto Y, Igase M, Kohara K, Miki T. Association ofEndothelin-1 gene variant with hypertension. Hypertension2003;41:163-7.

29. Barton M, Carmona R, Ortmann J, Krieger J.E, Traupe T.Obesity associated activation of Angiotensin and Endothelinin Cardiovascular system. The International Journal ofBiochemistry & Cell Biology 2003:826-837.

30. Rahmouni K, Morgan DA, Morgan GM, Mark AL, HaynesWG. Role of selective Leptin Resistance in Diet- induced obesityhypertension. Diabetes 2003;54:2012-8.

31. Quehenberger, Exner M, Plassmann R.S, Ruzicka K. Leptininduce Endothelin-1 in Endothelial cell in vitro. Cir.Res2002;90:711-718.



32. Alzawa A.M, Ogawa Y, Maruzaki H, Ebihara K, Satoh N, IwaiH, Matsuoka N, Hayashi T, Hasada K, Inoue G, Yashimasa Y,Nakao K. Pathophysiological Role of leptin in obesity relatedhypertension. J Clin Invest 2000;105:1243-1252.

33. Safar M.E. Czernichow S, Blacher J. Obesity, aterial stiffnessand cardiovascular risk. J. Am Soc Nephrol 2006;17:S109-111.

34. Rahmouni K. Hayner W.G. Leptin and the cardiovascularsystem. Endo journal org 2004:225-44

35. Kimura K, Tsuda K, Baba A, Kawabe T, Boh-oka A, Ibata M,Moriwaki C, Hano T, Nishio I. Involvement of nitric oxide inendothelium-dependent arterial relaxation by leptin. BiochemBiophys Res Commun 2000;273:745-9.

36. Eikelis N, Schlaich M, Aggarwal A, Kaye D, Esler M. Interactionbetween leptin and the human sympathetic nervous system.Hypertension 2003;41:1072-79.

37. Stevinkel P. Leptin and Blood Pressure. Is There a link? NephrolDial Transplant 2000;15:1342-49.

38. Verma S, Li SH, Wang CH, Fedok PWM, Li RK, Weisel RD,Mickle DAG. Resistin promotes endothelial cell activationfurther evidence of adipokine-endothelial interaction.Circulation 2003;108:736-40.

39. Webb D.J., Ray G.A. Vascular Biology of the Endothelin System.Endothelial Function in Hypertension 1997, Springer-VerlagBerlin Heidelberg New York.

40. Yanasigawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, KobayashiM, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T. A Novel potentvasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cell.Nature 1988;332:441-5

41. Kedzierski RM, Yanasigawa M. Endothelin System : The doubleEdged sword in helath and disease. Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2001;41:851-76

42. Luscher T.F. Barton M. Endothelin and Endothelin Receptorantagonist: Therapeutic consideration for novel classcardiovascular drugs. Circulation 2000;102:2434-2440.

43. A.M.Shah. Endothelial factor and myocardial function.Endothelial function in Hypertension 1997, Springer-VerlagBerlin Heidelberg New York.

44. Ellis Robert L. Endothelin , Mechanism of Disease. The NewEng J Med 1995;10:356-63.

45. Perez C, Alonso C.J.G, Feldtein C.A, Juncos L.A, Romero J.C.Role of Endothelinin pathogenesis of hypertension . Mayo ClinProc . 2005;80:84-96.

46. Schiffrin E.L. Endothelin in hypertension and vascularhypertrophy : Experimental studies.The endothelium incardiovascular disease, 1995. Springer-Verlag Berlin HeidelbergNew York

47. Kohno M, Yasunari K, Murakawa K, Yokokawa K, Horio TFukui dkk. Release of immunoreactive endothelin from porcineaortic atrips. Hypertension 1990;15:718-23.

48. Marsden PA, Brenner BM. Transcriptional regulation oEndothelin-1 gene by TNFalpha. Am H Physiol 1992;262:C854-861.

49. Kanse SM, Takahashi K, Lam HC dkk. Ytokine stimulatedendothelin release from endothelial cell. Life Sci 1991;48:1379-1384.

50. Kuchan MJ, Frangos JA.Shear stress regulate endothelin-1 releasevia protein kinase C and cGMP in cultured endothelial cells.Am J.Physiol 264:H150-6.

51. Boulanger CM, Vanhoutte PM. The endothelium a pivotalrole in health and cardiovascular disease. Groupe de RechercheServier France 1994.

52. Luscher TF, Boulanger CM Dohi, Yang Z. Endothelium derivedconstricting factors. Hypertension 1992;19:117-130.

53. Ergull S, Parish D.C., Puett D., Ergul A. Racial Differences inPlasma Endotelin-1 concentration in Individual with EssentialHypertension. Hypertension.1996;28:652-55.

54. Campia U, Cardillo C, Panza J.A. Ethnic Differences in theVasoconstrictor activity of endogenous Endothelin-1Hypertensive patients. Circulation.2004;109:3191-5.

55. Stuart Rich, Valleri V, McLaughlin. Endothelin ReceporBlockers in Cardiovascular Disease. Circulation 2003;108:2184-2190

56. Schiffrin E.L Role of Endothelin-1 in Hypertension.Hypertension 1999;34[part 2]:876-881

57. Schutte R, Huisman H.W, Schutte A.E., Malan N.T. PlasmaEndothelin-1 is not increased in overweight/obese hypertensiveAfrican Women. Blood Pressure, 2005;14:279-283.

58. Rahmouni K, Correia M.L.G, Haynes W.G, Mark A.L. Obesity-associated hypertension : New insight into mechanisms.Hypertension 2005;45:9-14.

59. Verlohren S, Dubrovska G, Tsang SY, Essi K, Luft FC, Huang Y,Gollasch M. Visceral periadvintial adipose tissue regulates arterialtone o mesenteric arteries. Hypertension, 2004;44: 271-6.

60. Da Silva A.A., Kuo .J.J., Tallam L.S., Hall J.E. Role ofEndothelin-1 in Blood Pressure Regulation in a Rat Model ofVisceral obesity and Hypertension. Hypertension.2004;43[part2]:383-87

61. Tiret L, Pirier O, Hallet V, McDonagh TA, Morrison C,McMurray J.J.V, Dargie H.J., arveiler D, Ruidavets J.B., LucG, Evans A, Cambien F. The Lys198Asn polymorphism in theEndothelin-1 gene is associated with blood pressure inoverweight people. Hypertension 1999;33:1169-1174.

62. Asai T, Ohkubo T, Katsuya T, Higaki J, Fu Y, Fukuda M, HozawaA, Matsubara M, Hirofumi K, Tsuji I, Araki T, Satoh H,Hisamichi S, Imai Y, Oihara T. Endothelin-1 Gene variantassociate with bloog pressure in obese Japanese subjects:Ohasama study. Hypertension 2001;38:1321-4.

63. Engeli S, Negrel R, Sharma AM. Physiologi and pathophysiologyof adipose tissue renin angiotensin system. Hypertension



2000;35:1270-1277.64. Lau D, Dhillon B, Yan H, Szmitko Pe, Verma S. Adipokine :

molecular link between obesity and atherosklerosis. Am J PhysiolHeart Cir Physiol 2005;288:H2031-2041

65. Barba G, Russo O, Siani A, Lacone R, Farinaro E, Gerardi M.C,Russo P, Valle E.D, Strazzullo P. Plasma Leptin and Blood Pessurein men : Graded association independen of Body mass and fatpattern. Obesity research 2003;11:160-6.

66. Xiong Y, Tanak H, Richardson J, Williams C, Slaughter C.A,Nakamura M, Chen J.L, Yanasigawa M. Endothelin-1 stimulateleptin production in adipocytes. Journal of Biological Chemistry

2001;276:28471-7.67. Parrinello G, Scaglione R, Pinto A, Carao S, Cecala M, Di

Silvestre G, Amato P, Licata A, Licata G. Central obesity andhypertension, The role of Plasma Endothelin. Am.J.Hypertens1996;9:1186-91.

68. Ferri C, Bellini C, Desideri G, Di Francesco L, Baldoncini R,Santucci A, De Matia G. Plasma Endothelin-1 level in ObeseHypertensive and Normotensive men. Diabetes.1995;44 [issue4]:431-6

69. Johnson Roban. Endothelin and Hypertension, Making theConnection. Mercer University Discoveries 1998.

Documents

Hipertensi Dengan Obesitas: Adakah Peran Endotelin-1? · Endotelin-1 (ET-1) sebuah peptida asam amino 21 yang ... peningkatan reabsorbsi natrium akan menyebabkan hipertensi. Selain