Hepatologie 2

Virushepatitis

Hauptvorlesung Innere Medizin

Sommersemester 2017

Hepatitis - Definitionen

Hepatitis = Leberentzündung sagt nichts über die Ursache Fulminante Hepatitis = Leberversagen innerh. 8 Wo. nach Beginn der Krankheit Akute Hepatitis = Dauer < 6 Monaten →resititutio ad integrum / Leberversagen Chronische Hepatitis = Dauer > 6 Monate →Leberfibrose / Leberzirrhose

Hepatitis Akut-chronisch

Viral? Alkohol?

Medikamentös -toxisch?

Metabolisch?

Autoimmun?

Fettleber (NASH)?

Differentialdiagnose der Hepatitis

Virale Hepatitiden

• Primär hepatotrope Viren

• Viren mit Begleithepatitis

Virus Nukleinsäure Übertragung Inkubationszeit Ikterus Chronizität HAV RNA fäkal-oral 15-50d 30-80% nein HBV DNA Blut 40-160d 20-50% ja sexuell HCV RNA Blut 14-180d 10% ja sexuell (selten) HDV RNA Blut 40-180d ? ja HEV RNA fäkal-oral 15-64d ? (nein)

Hepatitis Viren

Symptome der Virushepatitis

Asymptomatisch Erhöhte Leberwerte

Symptomatisch Übelkeit, Appetitlosigkeit Fieber, Abdominalschmerzen Alkohol- und Nikotinaversion

Ikterus

Fulminante Hepatitis

Akute Hepatitis

510

354

679 12

0

200

400

600

HAV HBV HCV HDV HEV

Inzi

de

nz

Verlauf der Hepatitis A Infektion

Tage nach Exposition

0

2

4

6

Stuhl

Log

HA

V

5 10 20 30 40 50

Virämie

0

100

200

300IgM anti-HAV

ALT

IgG anti-HAV

Symptome

Ikterus

Diagnostische Tests Anti-HAV-IgM: akute Hepatitis A Anti-HAV-IgG: St. nach akuter Hepatitis A

Hepatitis A

• Übertragung fäkal-oral durch verunreinigte Lebensmittel

bzw. bei niedrigem hygienischen Standard („Reisekrankheit“)

• heilt immer aus

• sehr selten akutes Leberversagen (Letalität <0,5%, v.a. >50 J.)

• Infektiös 2 Wochen vor Beginn des Ikterus bis 1 Woche danach

→ Stuhlisolation, selten stationäre Behandlung erforderlich

• Empfehlung: Aktive Impfung vor Reisen und für Risikogruppen

(v.a. medizinische Berufe, Leberpatienten, Klärwerkarbeiter)

Verlauf der Hepatitis E Infektion

Quelle: CDC

Hepatitis E – Geographische Verbreitung der endemischen Infektion

Quelle: CDC

Hepatitis E

• Übertragung fäkal-oral, über Speziesgrenzen hinweg (Schweine,

Wildscheine) - Cave: Genuss von rohem Fleisch

• Epidemiologie ähnlich HAV, in Industrieländern unterdiagnostiziert

• Selbstlimitierend, sehr selten akutes Leberversagen (Letalität

0,5-3%; ca. 15% in der Schwangerschaft)

- Ausnahme: Organtransplantierte (ca. 50% Chronifizierung)

• Diagnose: anti-HEV (IgM) aus Serum, PCR aus Serum und Stuhl

• Infektiös 2 Wochen vor Beginn des Ikterus bis 1 Woche danach

• Aktive Impfung in Entwicklung

• Therapie: Reduktion Immunsuppression; Ribavirin oder Peg-IFN

Chronische Lebererkrankungen in Deutschland

Fettleber (50-60% Alkohol, 30-40% metab. Syndrom) 2.000.000

Hepatitis C 400.000 - 800.000

Hepatitis B 400.000 - 500.000

Alkoholbedingte Leberzirrhose 300.000 - 500.000

Hämochromatose 200.000

Autoimmunhepatitis 4.000 - 12.000

Primär biliäre Zirrhose 4.000 - 12.000

Primär sklerosierende Cholangitis 2.000 - 4.000

Morbus Wilson 2.500

Quelle: RKI

Normale Leber Zirrhose

HBV

HCC

Chronische Virushepatitis

HCV

Ziel der Therapie

Chronische Virushepatitis: Entzündungaktivität

A1 A2

A3 A4

Chronische Virushepatitis: Fibrose-Stadium

F1 F2

F3 F4 (Zirrhose)

Inzidenz der Transfusions-Hepatitis

Alter HJ & Houghton M Nature Medicine 2000

Prevalence of HBV carriers

< 2% - Low 2-7% - Intermediate > 8% - High

(Margolis 1991)

• 350 Millionen chronische Virusträger weltweit

• ~1 Million Todesfälle/Jahr als Folge der HBV Infektion

• 75% der Virusträger leben im asiatischen Raum

Hepatitis B ist ein globales Gesundheitsproblem

Baruch S. Blumberg (1925-2011)

Nobelpreis für Medizin 1976

„für die Entdeckungen von neuen Mechanismen bei der Entstehung und Verbreitung von Infektionskrankheiten“

Natürlicher Verlauf der Hepatitis B

HBV

Akute Hepatitis

Tod

In Asien weisen 90% der perinatal infizierten einen chronischen Verlauf auf.

Chronische Hepatitis

Zirrhose

1-6%/J.

HCC

2-4%/J.

~1%/J. Ausheilung

Im Westen: 95% der im Erwachsenenalter infizierten erholen sich.

1% FHF

Virusreplikation: Hepatitis B

HBV Diagnostische Tests

HBV-DNA Hybridization

PCR

HBV-DNA Polymerase

anti-HBs

HBsAg

HBcAg

anti-HBc - IgG/M

- IgM anti-HBe

HBeAg

Serologischer Verlauf der akuten Virushepatitis B

Transaminasen

HBeAg

Virämie

Hepatitis B - Diagnose

Test Akut Chronisch St. nach Impfung Hepatitis B HbsAg + + anti-Hbc-IgM + anti-Hbc-IgG + + Anti-HBs + +

Therapieindikation Therapieindikation

Lok et al. Arch Intern Med 2006

HBeAg

Anti-HBe HBV DNA

ALT

Immun-

toleranz

Immun-Clearance HBeAg pos. CHB

“Inaktive”

CHB

Reaktivierung HBeAg pos. CHB

Natürlicher Verlauf der HBV-Infektion

Pathogenese der Virushepatitis

Leberzelle

HBV HCV

Apoptose

Zytotoxische T-Lymphozyten

Nukleosid- Analoga (HBV)

DAAs (HCV)

Immunisierung (HBV)

Interferon alfa

Therapie der Hepatitis B

Akute Hepatitis B: keine spezifische Therapie (ausser bei Leberversagen)

Gesunder HBsAg Träger: keine spezifische Therapie (HBs-Ag pos, normale Transaminasen,

Viruslast<2’000IU/ml)

Chronische Hepatitis B: PEG-Interferon

Nukleosid/tid-Analoga

Prognostische Faktoren bei HBV

HBe-Antigen pos. Hepatitis B

HBe-Antigen neg. Hepatitis

Inaktive niedrig virämische

HBs-Antigen Träger

0

80

60

40

20

0 5 10 15 20 25 Zeit (Jahre)

Überlebe

n (

%)

100

<2000 HBV DNA

ALT normal

Fattovich et al. Gut 2008

HBsAg Trägerstatus hat eine gute Prognose bei unbehandelten

europäischen Patienten

REVEAL-HBV-Studien: HCC Risiko

Grauzone

N=3.653 (85% HBeAg negativ)

14

10

6

4

2

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Kum

ula

tive H

CC

-Inzid

enz (

%)

Jahre (Follow-Up)

16

12

8

14.89%

12.17%

3.57%

1.37% 1.30%

Baseline HBV-DNA (copies/mL)

≥106

105–<106 >20.000 IU/ml

104–<105 >2.000 IU/ml

300–<104

<300

Chen et al. JAMA 2006

Ein erhöhter HBV Spiegel im Serum ist ein starker Prädiktor für das

Auftreten von HCC

Hepatitis B Therapiestrategie

HBs-Ag positive chronische Hepatitis B

Deutliche Leberfibrose Leberzirhose

Kontrolle der HBV-DNA und Transaminasen alle 3-6 Monate

Therapie- indikation

HBV-DNA > 104 Kop/ml (2x103 IU/ml)

NEIN JA

Nachweisbare HBV-DNA (PCR)

JA NEIN

ALT > 2xfach erhöht oder

Histologie >A1/F1

JA

JA

Kontrolle der HBV-DNA und Transaminasen

alle 3 (ALT erhöht) sonst alle 6 Monate

NEIN

Therapieoptionen Hepatitis B

1999 2003 2005 2006 2008 2009

Tenofovir Adefovir

Lamivudin

IFN 1992

PEG-IFN2a

Entecavir

Telbivudin

Interferone Nukleosid/tid-Analoga

Hohe Resistenzbarriere: Zirrhosepatienten

Interferon

kurze Therapiedauer

30-35% HBe-Ag Verlust

ca. 5% HBs-Ag Verlust

keine resistenten Mutanten

teuer

Zirrhose-Dekompensation

Nebenwirkungen

s.c.-Applikation

lange Therapiedauer (mehrere Jahre)

seltener HBe-Ag Verlust

seltener HBs-Ag Verlust

resistente Mutanten

günstiger

Effekt bei dekomp. Zirrhose

minimale Nebenwirkungen

orale Applikation

Therapieoptionen Hepatitis B im Vergleich

Nukleosid/tid-Analoga

Therapieziele (Surrogatmarker) bei einem dynamischen Verlauf der Erkrankung

29.06.2017 33

HBsAg-Clearance

Anti-HBe-Serokonversion

HBV-DNA Suppression REVEAL Daten

Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998

Niederau et al., NEJM 1996

Verbesserung der Fibrose unter Tenofovir

Rückbildung der Zirrhose bei chronischer Hepatitis B während der

Behandlung mit Tenofovir-Disoproxilfumarate

Marcellin et al. Lancet 2013

Ishak Score

p < 0.001

P < 0.001

Hepatitis B: Aktive Impfung

Wer ? Kinder im ersten Lebensjahr Partner von Hbs-Ag positiven Patienten Blutkontakt (kombiniert mit Passiv-Impfung)

Neugeborene von Hbs-Ag pos. Müttern Wie ? 3 i.m. Injektionen 0, 1 und 6 Monate Überprüfung der Response bei beruflich Exponierten → Non-/Low-Responder nachimpfen → Erfolgreiche Impfung bei anti-HBs > 100 (10) IU Mindestens 10 Jahre Impfschutz, wahrscheinlich sogar lebenslang

0

5

10

1984 1989 1994 1999

Start des Programms: Juli 1984

HB

sAG

po

siti

v (%

)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1981-86 1986-90 1990-94

pro

10

0.0

00

Kin

de

r (6

-14

Jah

re)

Inzidenz des HCC

Chang M-H et al. NEJM 1997

Effekt einer flächendeckenden HBV-Impfung bei Kindern in Taiwan

Hepatitis B: Passive Impfung

• Neugeborene von Hbs-Ag postiven Müttern

• Nadelstichverletzung (ohne frühere aktive Impfung)

• Nach Lebertransplantation wegen HBV

Immer zusammen mit einer aktiven Impfung (außer nach Lebertransplantation)

• durch inkomplettes Virus hervorgerufen, setzt Anwesenheit des HBV (HBs Ag) voraus

• Koinfektion (simultan), Superfinfektion (vorbestehende Hep.B)

• Übertragung parenteral: i.v., sexuell, vertikal (Mutter-Kind)

• HBV/HDV-Koinfektion: günstiger Verlauf

• Fulminante Verläufe bei Superinfektion (typischerweise „akuter Schub“ eines HBs-Ag-Trägers)

• Chronifizierung bei Superinfektion in >80%

• Therapie: PEG-IFN 48Wo., 28% HDV-Ansprechen, seltener Dekompensation & Transplant (Nukleosid-Analoga wirkungslos)

Hepatitis D

HDV

HDV

HBV

Monate Wochen Monate

IgG anti-HD

IgM anti-HBc

IgM anti-HD

ALT

Verlauf einer HBV/HDV-Koinfektion

HBV DNA oft niedrig oder supprimiert

„unklare“ Transaminasenerhöhung

trotz negativer oder niedriger HBV DNA

Hepatitis C

• Einzelstrang-RNA-Virus

• 1989 entdeckt

• Familie der Flaviviridae

• 6 Genotypen (1-6) und 50 Subtypen

• in Deutschland 70-75% Genotyp 1

• hohe Mutationsrate (Quasispezies)

• bisher keine Vakzine erhältlich

Fang et al. Clin Liver Dis 1997

Hepatitis C: Genotypen weltweit

Virusreplikation: Hepatitis C

Moradpour D et al. Nature Rev Microbiol 2007

NS3/4A Protease- / NS5A- / NS5B-Polymerase-Inhibitoren

core E1 E2/NS NS2 NS3 NS4 NS5

c22 c33 c-100 NS5

5’ 3’

Hepatitis C – Diagnostik (I)

Neg keine Bande + Unbestimmt 1 Bande + Pos ≥2 Banden +

RIBA-Test (Konfirmation)

Anti-HCV ELISA (Screening)

Neg

Pos

1 2

• HCV- RNA- PCR

- qualitativ

- quantitativ

• HCV – Genotyp

7 Genotypen (1-7) und >50 Subtypen

in Deutschland 70-75% Genotyp 1

Hepatitis C – Diagnostik (II)

Natürlicher Verlauf der HCV

Tod

HCC

2-4%/J.

???

Akute Hepatitis

HCV

Chronische Hepatitis

60-80%

Praediktive Faktoren für Progression • Regelmässiger Alkohol- und Cannabiskonsum • Alter zum Infektionszeitpunkt (>40 J.?) • Ko-Infektionen (HIV, HBV) • Höherer Fibrosegrad • Männer

Zirrhose

20% in 20 (!) J.

Ausheilung

20-40%

HCV: Fortschreiten der Erkrankung zur Zirrhose

Poynard et al. Lancet 1997

Fib

rose

grad

Krankheitsdauer (Jahre)

Direct acting antivirals (DAAs)

1) Virus Entry

2) Uncoating

Schlütter Nature 2011

NS3 Protease- Inhibitoren:

NS5A Inhibitoren

NS5B Polymerase- Inhibitoren (Non-NUC)

NS5B Polymerase- Inhibitoren (NUC)

Pan-genotypic

Genotype-specific

Therapieoptionen Hepatitis C

• Interferone PEG- Interferon -2b (12 kD), PEG- Interferon -2a (40 kD)

• Ribavirin

• Direkt antivirale Substanzen (DAA) Sofosbuvir (alle Genotypen, seit 1.2014) Simeprevir (Genotyp 1,4, seit 2014) Daclatasvir (Genotyp 1-4, seit 2014) Ledipasvir / Sofosbuvir (Genotyp 1,3,4, seit 2014) Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir (Genotyp 1,4, seit 2015) Velpatasvir / Sofosbuvir (Genotyp 1-6, seit 2016) Grazoprevir / Elbasvir (Genotyp 1,4, seit 2016) – auch Dialyse!

obsolet

zu vermeiden

0

20

40

60

80

100

8-12

SV

R (

%)

15-20

38-43

25-30

50-60

Standard

interferon

(6 Mo.)

Standard

interferon

(12 Mo.)

Interferon/

ribavirin

(6-12 Mo.) PegIFN

monotherapy

(6-12 Mo.)

PegIFN/

ribavirin (PR)

(6-12 Mo.)

1991 2001 1995 1998 2011

63-75

BOC/

TPV

+ PR

(6-12 Mo.,

GT1)

Evolution der Hepatitis C Therapie

2014

>90

SOF + R

± PegIFN

(3-6 Mo.) >97

2015

2-3 DAA

Nebenwirkungen der HCV-Therapie PEG-IFN:

• Grippeähnliche Symptome (90%)

• Leuko- und/oder Thrombopenie (30%)

• Depression (20-50%), autoimmune Erkrankungen

Ribavirin:

• Hämolytische Anämie (Hb-Abfall ~3g/dl)

• Teratogenität (Kontrazeption!)

DAAs:

Sofosbuvir, Dasabuvir (Polymerase Inhibitoren)

Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Elbasvir,

Velpatasvir (NS5A Inhibitoren)

Simeprevir, Paritaprevir, Grazoprevir (NS3A Inh.)

keine (Interak-tionen!)

obsolet

zu vermeiden

HCV: Therapie-Indikation

• HCV-RNA Nachweis

• Biochemische und/oder

histologische Entzündungsaktivität

• Signifikante Fibrosierung (METAVIR >F2)

• Individuelle Faktoren

Hepatitis C: Therapie-Schemata

HCV-Genotyp 1

Dauer 8-12 Wochen Heilungsrate >97%

HCV-Genotyp 2

HCV-Genotyp 3

Dauer 12 Wochen Heilungsrate 90-99%

Dauer 12 Wochen Heilungsrate 94-96%

Ausnahme:

DAA-vorbehandelte Zirrhotiker

NS5A-Resistenzen (persistieren!) <<80%

24 Wochen Dauer nur im begründeten Einzelfall

HCV Therapie-Ansprechen

SVR ETR

8-12 Wo.

(Nullresponder)

12 Wo. 24 Wo.

historisch

historisch

historisch

ca. 100% ETR

ca. 97%

ca. 3%

Übertragungswege der Virushepatitis B und C

Hepatitis B

• Sperma: signifikante Ausscheidung, Ansteckung möglich

• Speichel: wird ausgeschieden; Bedeutung?

• Muttermilch: wird ausgeschieden; Bedeutung?

• Sexuell: Hohes Risiko, abhängig von der Viruslast, Impfung / Safer sex empfohlen

Hepatitis C

• Sperma: keine signifikante Ausscheidung

• Speichel: keine signifikante Ausscheidung

• Muttermilch: keine signifikante Ausscheidung

• Sexuell: sehr geringes Risiko, ca. 1-5% der Ehepartner, Safer sex nicht obligat

Fragen ?