Hepatitis autoinmune

HEPATITIS AUTOINMUNE

Dr. Guillén Vargas Andrés R2MI

CENTRO MEDICO NACIONAL DEL NOROESTE

Obregón Sonora; a 7 Octubre 2011.

DEFINICION

Hepatitis autoinmune

“ Hepatitis crónica que ocurre en niños y adultos de

todas las edades. Se caracteriza por hallazgos

inmunológicos, incluyendo autoanticuerpos y altas

concentraciones séricas de Igs”

Krawitt EL. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med 2006;354:54-66.

HISTORIA

1950: Jan Waldenstron “ una forma de hepatopatía crónica

que afectaba principalmente a mujeres jóvenes y se

manifestaba por ictericia, hipergammaglobulinemia,

amenorrea y -en los últimos estadios- ascitis ”.

Sherlock S. Hepatitis crónica. En: Bockus HL. Gastroenterología. Barcelona:Salvat,1981:291-311. Salas Roig J. Cirrosis hepática. En: Pedro Pons A. Patología y clínica médicas. La Habana:1967;t1:798

(EdiciónRevolucionaria).


HISTORIA

1957 Se nombra como cirrosis disproteinémica de

origen desconocido en la mujer a una entidad

observada en mujeres perimenopáusicas.

1955 y 1959: Se observa asociación con el síndrome de

lupus eritematoso y con la presencia de células LE.

1956: Se propone el término de hepatitis lupoide.

Sherlock S. Hepatitis crónica. En: Bockus HL. Gastroenterología. Barcelona:Salvat,1981:291-311. Salas Roig J. Cirrosis hepática. En: Pedro Pons A. Patología y clínica médicas. La Habana:1967;t1:798

(EdiciónRevolucionaria).

HISTORIA

Posteriormente, se nombró como cirrosis con síndrome

adrenogenital en mujeres jóvenes a cirrosis en mujeres

con edad promedio de 35 años, de etiología desconocida y con

síntomas de actividad adrenocortical, aumento de la

gammaglobulina en suero y células LE, sin otras evidencias de

lupus.

Sherlock S. Hepatitis crónica. En: Bockus HL. Gastroenterología. Barcelona:Salvat,1981:291-311. Salas Roig J. Cirrosis hepática. En: Pedro Pons A. Patología y clínica médicas. La Habana:1967;t1:798 (Edición Revolucionaria).


HISTORIA

Otra designación, -hepatitis plasmo-celular- surge al

constatarse un infiltrado inflamatorio prominente en el hígado

compuesto por células plasmáticas, fue entonces cuando la

enfermedad, se denominó cirrosis activa juvenil y señalaron

que en sus fases iniciales no siempre se diagnosticaba cirrosis

y no aparecía invariablemente en mujeres jóvenes.

Sherlock S. Hepatitis crónica. En: Bockus HL. Gastroenterología. Barcelona:Salvat,1981:291-311. Salas Roig J. Cirrosis hepática. En: Pedro Pons A. Patología y clínica médicas. La Habana:1967;t1:798 (Edición Revolucionaria).


HISTORIA

Posteriormente se introdujo la denominación de hepatitis

crónica autoinmune para unificar todos estos términos. Años

más tarde, la enfermedad comenzó a ser identificada en niños

y se describieron nuevos tipos de anticuerpos séricos.

1992 el Grupo Internacional para el estudio de esta

enfermedad recomendó el nombre de hepatitis autoinmune,

el cual es aceptado universalmente en la actualidad.

Johnson PJ, McFarlane IG, Álvarez F, Bianchi FB, Bianchi LB. Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18:998-1005.


PATOGENESIS

Virus: virus de hepatitis, VEB, CMV

Medicamentos: metildopa, diclofenaco, nitrofurantoina, minoclicina, atorvastatina.

Genético: Serotipos HLA-DR3, DR4, DRB1*0301, DRB3*0101 (Norteamerica) DRB1*1301 (Japón)

Inmunizaciones

Krawitt EL. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med 2006;354:54-66.

PREDISPOSICION INDIVIDUO

Inflamación-necrosis

Autoantígenos

•Receptor asialoglicoproteina.•Anti-CYP2D6•Ag páncreas-hígado•Ag hígado Soluble

TCR

EPIDEMIOLOGIA

Frecuencia mujer/hombre 3.6:1

Afecta a todos los grupos étnicos y edades

Incidencia 1-2/100,000 personas al año.

Prevalencia 11-17/100,000 personas al año.

Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 51:2193.

Desorden poligénico complejo

Poco probable su transmisión genética.

Cromosoma 21q22.3 (poliendocrinopatía

autoinmune-candidiasis-distrofia

ectodérmica) herencia mendeliana AR.

Autoantígeno citocromo P450 1A2, 2A6,

2D6.


EPIDEMIOLOGIA

HISTORIA NATURAL

INICIO

Años 0

Presentación aguda 30-40% (no cirrosis) Encefalopatía en 8

semanas

Presentación severa (5%)

Asintomático, fatiga, ictericia, nauseas, dolor abdominal, altralgias, altralgias.

Muerte (40%).

6 meses

Cronicidad (60-70%) 10 Años


10 Años 2.9%

HEPATOCARCINOMA

http://www.cancerologiaintegraldelsur.com.mx/www.cancerologiaintegraldelsur.com.mx

EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE

Elevación de ALTHipergammaglobulinemia

ANA, AML y/o ALKMNo colestasis, virus, ni alcohol

Asintomática15 %

ALT y GGT bajasPoco progresiva

Oligosintomática55 %

Astenia,artralgias

Ictérica25 %

Hepatitis aguda

Fulminante5 %

Necrosissubmasiva

Feld JJ et al, Hepatology,2005

Kessler WR et al, ClinGastroenterol Hepatol,

2004

Manifestaciones Clínicas

Hallazgos PorcentajesSíntomas %Fatiga 85Ictericia 77Malestar Abdominal Alto 48Prurito (leve) 36Anorexia 30Polimialgias 30Diarrea 28Rasgos cushingnoides 19Fiebre≤ 40°C 18Hallazgos Físicos % Hepatomegalia 78Ictericia 69Esplenomegalia 32Telanguiectasias ≥58Ascitis 20Encefalopatía 14Enfermedad inmune Concurrente ≤48

Manifestaciones Clínicas(cont)

Hallazgos PorcentajesHallazgos de laboratorio %Elevación del TGO (AST) 100Hipergammaglobulinemia 92Elevación de la Ig G 91Hiperbilirrubinemia 83Elevación de la Fos. Alc. >2 vn 33Marcadores Inmunoserológicos % SMA, ANA ó Anti LKM1 100Citoplasma perinuclear antineutrófilos 92Anti-receptor de Sialoglicoproteína 82Anti-Actina 74Anti-citosol1 hepático 32Anti ag soluble hepático/Higado-Páncreas11-17

SMA: Anticuerpo anti musculo liso, ANA: Anticuerpo anti nuclearAnti LKM1: Anticuerpo anti Hígado-riñon 1

Estudios complementarios

•Historial consumo alcohol, fármacos hepatotóxicos.

•Determinación de ALT, AST, FA, Albumina, y

globulinas, IgG, Bilirrubinas totales y fraccionadas.

•ANA, Acs Antimúsculo liso, Acs anti microsoma tipo 1

hígado/riñón (antiLKM1), anti citosol hepático tipo 1

(anti LC1).

•Biopsia hepática



Autoanticuerpos no convencionales

•Pueden ser usado cuando los marcadores

convencionales se encuentran ausentes: p

ANCA, SLA, LKM3, ASGPR, LKM2, LM.

Criterios Definitivo Probable

Histología hepática Hepatitis de interfase con o si hepatitis lobular o puentes necrosis portal.

Igual que en definitivo

Bioquímica sérica Anormalidad en aminotransferasas Igual que en definitivo, se puede incluir concentraciones anormales de ceruloplasmina y cobre hepático.

Igs séricas Globulinas séricas totales o y globulina o IgG mayor de 1.5X LSN

Sobre LSN

Autoanticuerpos séricos Acs ANA, SMA o anti LKM1 positivos en títulos mayores a 1:80. AMA negativo.

Igual que en definitivo pero con titulos 1:40 o mayores. Seronegativos para Acs definitivos, pero positivos para otros Acs.

Marcadores virales Seronegatividad para VHA, VHB, VHC Igual que en definitivo

Otros factores etiológicos

Consumo alcohol menor a 25g/día.No uso reciente de fármacos hepatotóxicos.

Menor de 50gr/día alcohol sin uso reciente hepatotóxicos. Indicios daño hepático continuo posterior a abstinencia.


CRITERIO DIAGNOSTICO CODIFICADO DEL GRUPO INTERNACIONAL DE HEPATITIS AUTOINMUNE

Criterio Diagnostico Codificado del grupo internacional de Hepatitis Autoinmune para casos atípicos

Categoría Factor Score Sexo Femenino +2 Relación FA/GOT (o GPT) >3

<1,5 -2 +2

Gammaglobulina o IgG (veces sobre el límite superior normal)

>2,0 1,5-2,0 1,0-1,5 <1,0

+3 +2 +1 0

Títulos de ANA, SMA, o anti-LKM1 >1:80 1:80 1:40 <1:40

+3 +2 +1 0

AMA Positivo -4 Marcadores virales de infección activa

Positivo Negativo

-3 +3

Drogas hepatotóxicas Si No

-4 +1

Alcohol <25 g/d >60 g/d

+2 -2

Enfermedad autoinmune concurrente

Cualquier enfermedad no-hepática de origen inmune

+2

Otros autoanticuerpos Anti-SLA/LP, actina, LC1, pANCA +2

Características histológicas Interfase de hepatitis Células plasmáticas Rosetas Ninguna de las de arriba Cambios biliares Características atípicas

+3 +1 +1 -5 -3 -3

HLA DR3 o DR4 +1 Respuesta al tratamiento Remisión completa

Remisión con recaída +2 +3

Score pretratamientoDiagnóstico definitivo Diagnóstico probable Score posttratamientoDiagnóstico definitivo Diagnóstico probable

>15

10-15

>17 12-17

SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI

0 1 2

ANA, AML negativo 1/40 – 1/80 > 1/80

IgG o G.globulina

normal > normal > 1,1 n

Histología - Compatible Típica

Marcadores de hepatitis

si -

no

6 puntos: diagnóstico probable, 7 o más: diagnóstico definitivo

Hennes EM et al, AASLD 2005

“ Los autoanticuerpos NO son específicos para HAI

y su expresión puede VARIAR durante el curso de

la enfermedad ”.


Criterios Tipo I Tipo 2

Autoanticuerpos ANA, SMA Anti LKM1 y/o anti LC1 y/o anti LKM-3

Porcentaje en EUA 80% casos en EUA

Grupo edad Adultos niños

Género 70% mujeres

Incidencia edad 16-30 años

Asociación con otras enfermedades autoinmunes

15-34% (sinovitis, tiroiditis, enf. Celiaca, CUCI)


CLASIFICACION DE HAI

Criterios HAI +CBP HAI +CEP Colangitis autoinmune

Hepatitis Criptogénica

Clínica Cuadro de HAI AMA presente

Cuadro de HAI Colangiografía anormalAMA negativo

ANA y/o SMA presentesAMA negativoNo CUCIColangiografía normal

Cuadro de HAI No autoanticuerposHLA B8 o DR3

Histológica

Colangitis colestasis

Colangitiscolestasis

Colangitiscolestasis

Hepatitis interfase


VARIANTES DE HAI

CBP Cirrosis biliar primaria, CEP colangitis esclerosante primaria.

Hepatitis interfase

Infiltración células plasmáticas

Hepatitis Lobular

Absolutas Relativas No

AST≥ 10X LSN Síntomas (fatiga, ictericia, artralgias) Asintomáticos con normal o casi normal nivel AST sérico y ע globulina.

AST≥ 5X LSN y nivel de ע globulina ≥ 2X LSN

AST sérica y/o ע globulina menor a criterio absoluto Cirrosis inactiva o leve inflamación portal (hepatitis portal)

Necrosis o necrosis multiacinar en examinación histológica

Hepatitis interfase Citopenia severa previa uso de azatioprina.

Síntomas incapacitantes Osteopenia, inestabilidad emocional, hipertensión, diabetes o citopenias (leucocitos ≤2.5x10 9/L o trombocitopenia menor a 50x10 9/L

Compresion vertebral, psicosis, diabetes, hipertension no controlada, intolerancia


TRATAMIENTO

TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI

Semanas Prednisona (mg/día)

Pred + aza (mg/día) 2

1ª 60 30 + 502ª 40 20 + 503ª 30 15 + 504ª 20 7.5 – 10 +

50mantenimiento 7.5 - 10

1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja,Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007)

2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos,

o hipertensos

Absolutas Relativas No

AST≥ 10X LSN Síntomas (fatiga, ictericia, artralgias) Asintomáticos con normal o casi normal nivel AST sérico y ע globulina.

AST≥ 5X LSN y nivel de ע globulina ≥ 2X LSN

AST sérica y/o ע globulina menor a criterio absoluto Cirrosis inactiva o leve inflamación portal (hepatitis portal)

Necrosis o necrosis multiacinar en examinación histológica

Hepatitis interfase Citopenia severa previa uso de azatioprina.

Síntomas incapacitantes Osteopenia, inestabilidad emocional, hipertensión, diabetes o citopenias (leucocitos ≤2.5x10 9/L o trombocitopenia menor a 50x10 9/L

Compresion vertebral, psicosis, diabetes, hipertension no controlada, intolerancia


TRATAMIENTO

Resultados Criterio Acción

Remisión Desaparición síntomas, normalidad transaminasas, bilirrubinas, nivel globulinas, cirrosis inactiva o tejido hepático normal.

Suspensión gradual PDN con seguimiento laboratorial cada 3 semanas por 3 meses, luego cada 6 meses por 1 año y posteriormente cada año.

Falla Empeoramiento clínico, laboratorial, histológico con tratamiento

PDN 60mg/dia, o PDN AZT 30/150mg/dia por 1 mes.

Respuesta incompleta

Posterior a un periodo de 2-3 años de tx. Reducción dosis PDN 2.5mg/mes hasta el nivel minimo posible ≤10mg/dia.

Toxicidad Cambios cosméticos, osteopenia, hipertensión dificil control, diabetes o citopenias progresivas.

Suspender o reducir hasta dosis tolerable.


RESULTADOS TRATAMIENTO

EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

Remisión

70 – 80 %

Efectos adversos 5 – 10 %

Cambiar de fármaco

No respuesta5 - 8 %

¿Diagnóstico correcto?¿Mal cumplimiento?

Cambiar de fármaco

Respuesta subóptima10 – 15 %

TRASPLANTE HEPATICO

1. Falla hepática aguda2. Cirrosis descompenzada con MELD mayor a

15.3. Carcinoma hepatocelular

Sobrevida a 10 años de paciente no tratados es de

menos 30%


GRACIAS…..

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