10
Koagulacioni put u akutnom infarktu miokarda U akutnom infarktu miokarda (AIM) uklju~eni su svi hemostazni sistemi. Kako je tromboza uzrok akutnog infarkta miokarda, to zna~i da je dinami~ka fiziolo{ka ravnote`a pomerena i da su aktivacija koag- ulacije i trombocita nadvladali antikoagulacioni i fibri- noliti~ki sistem. Spolja{nji put koagulacije aktivira se rupturom ili erozijom plaka kada se oslobo|aju velike koli~ine tkivnog faktora (TF) i fosfolipida koji zapo~inju proces koagulacije. Kod bolesnika s akutnim koronarnim sin- dromom na|ena je pove}ana koncentracija tkivnog faktora i VIIa faktora u plazmi (1 4), kao i pove}ana prokoagulantna aktivnost monocita usled sinteze TF (5). Apoptoti~ne glatkomi{i}ne, endotelne }elije i mo- nociti odvajaju delove membrana koji se mogu na}i u krvi i koji imaju jaka prokoagulantna svojstva (6). Blo- kadom tkivnog faktora, VIIa faktora i Xa faktora mo`e se spre~iti stvaranje tromba na eksperimentalno izaz- vanoj leziji intime (7). Hipoksemija vrlo brzo izaziva lokalno hipekoagulabilno stanje indukuju}i pove}anu sintezu TF i PAI-1 od strane endotela i monocita (8). Pokazano je i da su bolesnici koji nisu postigli reper- fuziju nakon primene fibrinoliti~ke terapije imali vi{i nivo faktora VII:Ag od bolesnika koji su postigli reper- fuziju (9), {to ukazuje da pove}ana aktivnost spolja{- njeg puta koagulacije mo`e biti uzrok rezistencije tromba na fibrinoliti~ku terapiju. Spolja{nji put koagulacije relativno neefikasno aktivira trombin. Me|utim u uslovima opstrukcije toka krvi na mestu o{te}enja intime gde se aktiviraju i trombociti koji sekrecijom svojih granula znatno pove- }avaju koncentracije ve}eg broja koagulacionih fakto- ra, dolazi do nesuprimirane aktivacije trombina koji zatim u pozitivnoj povratnoj sprezi aktivira druge efi- kasnije koagulacione procese kojima poja~ava sopstv- nu aktivaciju. Bolesnici s akutnim koronarnim sindro- mom imaju pove}anu trombinsku aktivnost koja se mo`e indirektno meriti preko odre|ivanja protrombin fragmenta 1+2 i TAT kompleksa. Trombin unutar tromba je vrlo aktivan i relativno nedostupan inhibi- torima. On aktivira trombocite ali i endotelne }elije vezuju}i se za GPIb i za svoje posebne receptore. Aktivirani endotel ispoljava prokoagulantni fenotip (10 13). Trombin aktivira XI faktor koagulacije, a Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2) 109 UC 577,1; 61 ISSN 0354-3447 Jugoslov Med Biohem 22: 109118, 2003 Pregledni ~lanak Review article* HEMOSTAZNI POREME]AJI U AKUTNOM INFARKTU MIOKARDA Slobodan Obradovi} 1 , Slavka Mandi}-Radi} 2 , Dragan Din~i} 1 , Vesna Subota 2 , Branko Gligi} 1 1 Klinika za urgentnu internu medicinu, 2 Institut za medicinsku biohemiju Vojnomedicinska akademija, 11 000 Beograd, Jugoslavija Kratak sadr`aj: Akutni infarkt miokarda uzrokovan je lokalizovanom arterijskom trombozom koja dovodi do ishemije i nekroze mi{i}nog tkiva. Ovaj doga|aj ima za posledicu reakciju samog sr~anog mi{i}a (akinezija i disk- inezija ishemi~nih delova srca, poreme}aji sr~anog ritma i hemodinamike), ali i vrlo izra`enu sistemsku reakciju (aktivacija neuroendokrinog sistema i pokretanje inflamatornog odgovora). Iz pomenutog je jasno da su pore- me}aji hemostaze koji se mogu na}i u akutnom infarktu miokarda delimi~no posledica lokalne aktivacije hemo- staze u tromboziranoj epikardnoj arteriji, delimi~no ih uzrokuje aktivacija hemostaznih procesa zbog poreme}enog toka krvi kroz sr~ane {upljine (aritmije i diskinezija) i zbog poreme}ene hemodinamike, a delimi~no su odraz sis- temske reakcije organizma (fibrinogen i von-Willebrand-ov faktor su proteini akutne faze). Brojni terapijski pos- tupci tako|e zna~ajno uti~u na hemostazu, od postavljanja poveske za va|enje krvi, venepunkcija, pa do primene lekova od kojih su u akutnom infarktu miokarda klju~ni ba{ oni koji deluju na procese hemostaze. Na koagula- cione parametre u trenutku akutnog infarkta uti~u zna~ajno i premorbidna stanja (pu{enje, hipertenzija, dijabetes, hiperlipoproteinemije, hroni~ni inflamatorni procesi) kao i pridru`ene bolesti. Klju~ne re~i: akutni infarkt miokarda, koagulacija, fibrinoliza, markeri aktivirane hemostaze Addresa autora e-mail: draganad¤yubc.net * Invited paper presented on 13 th Congress of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine, May 14 18, 2002, Ni{, Yugoslavia

Hemostazni poremećaji u AIM

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Hemostazni poremećaji u AIM

Citation preview

Page 1: Hemostazni poremećaji u AIM

Koagulacioni put u akutnom infarktu miokarda

U akutnom infarktu miokarda (AIM) uklju~eni susvi hemostazni sistemi. Kako je tromboza uzrokakutnog infarkta miokarda, to zna~i da je dinami~kafiziolo{ka ravnote`a pomerena i da su aktivacija koag-ulacije i trombocita nadvladali antikoagulacioni i fibri-noliti~ki sistem.

Spolja{nji put koagulacije aktivira se rupturom ilierozijom plaka kada se oslobo|aju velike koli~inetkivnog faktora (TF) i fosfolipida koji zapo~inju proceskoagulacije. Kod bolesnika s akutnim koronarnim sin-dromom na|ena je pove}ana koncentracija tkivnogfaktora i VIIa faktora u plazmi (1’ 4), kao i pove}anaprokoagulantna aktivnost monocita usled sinteze TF(5). Apoptoti~ne glatkomi{i}ne, endotelne }elije i mo-nociti odvajaju delove membrana koji se mogu na}i ukrvi i koji imaju jaka prokoagulantna svojstva (6). Blo-kadom tkivnog faktora, VIIa faktora i Xa faktora mo`ese spre~iti stvaranje tromba na eksperimentalno izaz-vanoj leziji intime (7). Hipoksemija vrlo brzo izazivalokalno hipekoagulabilno stanje indukuju}i pove}anu

sintezu TF i PAI-1 od strane endotela i monocita (8).Pokazano je i da su bolesnici koji nisu postigli reper-fuziju nakon primene fibrinoliti~ke terapije imali vi{inivo faktora VII:Ag od bolesnika koji su postigli reper-fuziju (9), {to ukazuje da pove}ana aktivnost spolja{-njeg puta koagulacije mo`e biti uzrok rezistencijetromba na fibrinoliti~ku terapiju.

Spolja{nji put koagulacije relativno neefikasnoaktivira trombin. Me|utim u uslovima opstrukcije tokakrvi na mestu o{te}enja intime gde se aktiviraju itrombociti koji sekrecijom svojih granula znatno pove-}avaju koncentracije ve}eg broja koagulacionih fakto-ra, dolazi do nesuprimirane aktivacije trombina kojizatim u pozitivnoj povratnoj sprezi aktivira druge efi-kasnije koagulacione procese kojima poja~ava sopstv-nu aktivaciju. Bolesnici s akutnim koronarnim sindro-mom imaju pove}anu trombinsku aktivnost koja semo`e indirektno meriti preko odre|ivanja protrombinfragmenta 1+2 i TAT kompleksa. Trombin unutartromba je vrlo aktivan i relativno nedostupan inhibi-torima. On aktivira trombocite ali i endotelne }elijevezuju}i se za GPIb i za svoje posebne receptore.Aktivirani endotel ispoljava prokoagulantni fenotip(10’13). Trombin aktivira XI faktor koagulacije, a

Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2) 109

UC 577,1; 61 ISSN 0354-3447

Jugoslov Med Biohem 22: 109–118, 2003 Pregledni ~lanak

Review article*

HEMOSTAZNI POREME]AJI U AKUTNOM INFARKTU MIOKARDA

Slobodan Obradovi}1, Slavka Mandi}-Radi}2, Dragan Din~i}1, Vesna Subota2, Branko Gligi}1

1Klinika za urgentnu internu medicinu, 2Institut za medicinsku biohemiju

Vojnomedicinska akademija, 11 000 Beograd, Jugoslavija

Kratak sadr`aj: Akutni infarkt miokarda uzrokovan je lokalizovanom arterijskom trombozom koja dovodi doishemije i nekroze mi{i}nog tkiva. Ovaj doga|aj ima za posledicu reakciju samog sr~anog mi{i}a (akinezija i disk-inezija ishemi~nih delova srca, poreme}aji sr~anog ritma i hemodinamike), ali i vrlo izra`enu sistemsku reakciju(aktivacija neuroendokrinog sistema i pokretanje inflamatornog odgovora). Iz pomenutog je jasno da su pore-me}aji hemostaze koji se mogu na}i u akutnom infarktu miokarda delimi~no posledica lokalne aktivacije hemo-staze u tromboziranoj epikardnoj arteriji, delimi~no ih uzrokuje aktivacija hemostaznih procesa zbog poreme}enogtoka krvi kroz sr~ane {upljine (aritmije i diskinezija) i zbog poreme}ene hemodinamike, a delimi~no su odraz sis-temske reakcije organizma (fibrinogen i von-Willebrand-ov faktor su proteini akutne faze). Brojni terapijski pos-tupci tako|e zna~ajno uti~u na hemostazu, od postavljanja poveske za va|enje krvi, venepunkcija, pa do primenelekova od kojih su u akutnom infarktu miokarda klju~ni ba{ oni koji deluju na procese hemostaze. Na koagula-cione parametre u trenutku akutnog infarkta uti~u zna~ajno i premorbidna stanja (pu{enje, hipertenzija, dijabetes,hiperlipoproteinemije, hroni~ni inflamatorni procesi) kao i pridru`ene bolesti.

Klju~ne re~i: akutni infarkt miokarda, koagulacija, fibrinoliza, markeri aktivirane hemostaze

Addresa autora

e-mail: draganad¤yubc.net* Invited paper presented on 13th Congress of Medical Biochemistry

and Laboratory Medicine, May 14’18, 2002, Ni{, Yugoslavia

Page 2: Hemostazni poremećaji u AIM

kompleks TF-VIIa aktivira IX faktor koagulacije ~imese zna~ajno poja~ava pozitivna povratna sprega koa-gulacije jer se uklju~uje unutra{nji put koagulacijekojim se mnogo br`e od spolja{njeg puta, preko tena-za kompleksa (IXa, VIIIa, fosfolipidi, Ca) stvara pro-trombinazni kompleks (Xa, Va, fosfolipidi, Ca). U akut-nom infarktu miokarda nalazi se pove}ana aktivnost iXI i IX faktora koagulacije (14, 15).

Neki metaboli~ki poreme}aji koji ~esto prate bo-lesnike s akutnim koronarnim sindromima mogu zna-tno modifikovati hemostaznu aktivnost. Tako recimo,lipoproteini bogati trigliceridima za sebe vezuju faktoreVII, X i XII, koji se mogu lako aktivirati nakon hidrolizemasti u mikrocirkulaciji. Homocistein tako|e promovi-{e aktivaciju koagulacije inhibicijom antikoagulantnih iprofibrinoliti~kih osobina endotela i u pozitivnoj je ko-relaciji s aktivacijom trombina kod bolesnika s akutniminfarktom miokarda (16). Dijabetes je tako|e vrlo pro-koagulantno stanje. Hiperglikemija deluje izrazito pro-agregatorno na trombocite, a hiperinsulinemija pove-}ava sintezu i sekreciju pojedinih faktora koagulacije iPAI-1 od strane jetre i endotela. Pu{a~i imaju ve}ekoncentracije vi{e faktora koagulacije u krvi a naro~itofibrinogena i imaju povi{ene pokazatelje aktivacijetrombina. Uz to endotelna funkcija kod pu{a~a je po-reme}ena u pravcu prokoagulantnog fenotipa. Ovapremorbidna stanja mogu potpuno da odrede sudbi-nu aktivacije hemostaznog sistema i ona su i razlog danekad bolesnici sa veoma malim ateromatoznim lezi-jama dobiju masivnu koronarnu trombozu i akutni ko-ronarni sindrom.

Za ravnote`u izme|u koagulacionih i antikoagu-lacionih procesa kriti~na je aktivnost trombina, ako jeona prevelika onda dominiraju koagulacioni procesi, aukoliko je manja i vezana za endotel onda trombin is-poljava svoje antikoagulantno dejstvo aktivacijom pro-teina C na transmembranskom glikoproteinu, trom-bomodulinu.

Aktivacija trombocita u akutnom infarktumiokarda

O{te}enjem endotela trombociti dolaze u kon-takt sa kolagenom i von Willebrand-ovim faktorom {todovodi do adhezije trombocita na mestu o{te}enjaintime. Trombociti sadr`e veliku koli~inu prokoagu-lantnih faktora koje sekretuju tokom aktivacije. Vezi-vanjem fibrina za trombocitni glikoprotein IIbIIIa oni seireverzibilno aktiviraju, menjaju oblik i arhitekturu trom-ba, tako da on postaje ~vrst i otporan na fibrinolizu(17). Pokazano je da tromb s velikim sadr`ajem trom-bocita sadr`i veliku koli~inu aktiviranog faktora XIII iPAI-1 i da je vrlo otporan na fibrinolizu (18 ’20). Naaktivaciju trombocita tokom akutnog infarkta ukazuje ipove}anje srednjeg volumena trombocita {to je ve-zano i za lo{iji ishod le~enja (21). Naime ve}i trom-bociti su funkcionalno aktivniji i ukazuju na hiperkoa-gulabilno stanje (22).

Tokom AIM na vi{e na~ina se mo`e detektovatipove}ana aktivnost trombocita. U krvi se mogu na}ipove}ane koncentracije trombocitnog faktora 4, beta-tromboglobulina (23, 24), tromboksana, metabolitatrombocitnog aktiviraju}eg faktora (25, 26) i solu-bilnog P selektina (27). Funkcionalni testovi pokazujupove}anu agregabilnost trombocita bolesnika s AIMprema brojnim agonistima. Pove}ana agregabilnosttrombocita je bila va`niji prediktor reokluzije od TATkompleksa i PAI-1 u jednoj novijoj klini~koj studiji (28).Aktivnost trombocita uti~e negativno i na kolateralnucirkulaciju dovode}i do vazospazma i agregacije trom-bocita u ishemi~noj zoni mikrocirkulacije (32). Reper-fuzionom o{te}enju nakon otvaranja infarktne arterijezna~ajno doprinose i leukociti i trombociti, stvaraju}iagregate koji vr{e obstrukciju mikrocirkulacije. Leuko-citi i trombociti u me|usobnom kontaktu se aktiviraju{to dovodi do osloba|anja brojnih medijatora infla-macije i proteaza koji mogu veoma o{tetiti ishemi~notkivo miokarda (30’32).

Treba imati u vidu da ve}ina trombocita koji senalazi u trombu ima bar nekoliko sati gotovo netaknutadhezioni, agregatorni i sekretorni potencijal i da susamo delimi~no i reverzibilno aktivirani (33). Fibrino-liti~ka terapija i PTCA mogu razbiti tromb i osloboditiove delimi~no aktivirane trombocite koji se zatim lakoaktiviraju u ishemi~noj mikrocirkulaciji.

Floucitometrijom se mogu detektovati aktiviranitrombociti koji na svojim membranama eksprimirajuaktivirane receptore GPIb-V-IX kompleks, GP IIb-IIIa, Pselektin, PECAM-1 (CD-31 antigen) (34), lizozomalneproteine i aktivirane faktore koagulacije Va i VIII (35).Ovom metodom se u akutnom infarktu miokarda mo-gu registrovati i trombocitno-leukocitni agregati, kao istepen vezivanja fibrinogena za trombocite (36).

Trombociti i endotel sinteti{u NO, koji inhibiranjihovu agregaciju. Bolesnici s akutnim koronarnimsindromom imaju zna~ajno manju produkciju NO i odstrane trombocita i od strane endotela (37)

Na pove}anu agregabilnost trombocita u akut-nom infarktu pored koagulacionog i fibrinoliti~kog sis-tema uti~u i drugi faktori. Tako pove}ana koncentraci-ja kateholamina, hiperglikemija, stvaranje velikog brojaoksidacionih jedinjenja i pove}an nivo LDL u krvi do-vode do hiperagregabilnosti trombocita i drugih {tet-nih efekata. Kao posledica toga ula`e se poseban na-por da se smanji uticaj ovih metaboli~kih faktora uakutnom infarktu blokadom adrenergi~nih receptora(beta blokatori), dobrom regulacijom glikemije (kristal-ni insulin), smanjenjem oksidativnog potencijala (an-tioksidansi) i smanjenjem koncentracije holesterola(statini) (23, 38, 39).

Fibrinoliza u akutnom infarktu miokarda

Kod bolesnika s aterosklerozom, a naro~ito kodbolesnika sa AKS postoji izrazita insuficijencija fibrino-lize koja je prete`no indukovana pove}anom aktiv-no{}u inhibitora.

110 Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2)

Page 3: Hemostazni poremećaji u AIM

Iz ekstracelularnog matriksa, o{te}enih endotel-nih }elija i trombocita osloba|a se velika koli~ina PAI-1 (40) i vitronektina, glikoproteina koji olak{ava i stabi-lizuje aktivaciju PAI-1 (41). Fosfolipidne membraneaktiviranih trombocita, endotela i monocita su i ideal-na podloga za aktivaciju koagulacionih faktora i XIIIfaktora (42). Pored trombocita i aktivirani monocitisekretuju XIIIa faktor (43). Izra`ena aktivacija trom-bocita, koagulacionih faktora i pove}ana aktivnost XIIIfaktora, PAI-1 i trombinom aktiviranog inhibitora fibri-nolize, deluju veoma inhibitorno na fibrinoliti~ki sistemna mestu rupture plaka tokom AIM.

Glavni inhibitor plazmina u krvi (u te~noj fazi) jealfa2-antiplazmin i on ne pokazuje zna~ajnija odstu-panja kod bolesnika s AIM, sem {to mo`e do}i do krat-kotrajnog pada njegove koncentracije tokom primenefibrin nespecifi~nih fibrinolitika, {to se mo`e registro-vati i porastom plazminogen-antiplazmin kompleksa.Naime izrazita aktivacija plazmina dovodi do kratkotra-jne potro{nje alfa2-antiplazmina.

Glavni inhibitori plazmina u trombu su inhibitoraktivatora plazminogena PAI-1 i na povr{ini }elijatrombinom aktivirani fibrinoliti~ki inhibitor-karbok-sipeptidaza B (TAFI). In vitro studije su pokazale danivo vezanog PAI-1 za fibrin direktno uti~e na rezisten-ciju tromba na fibrinolizu (44). In vivo studije su po-kazale da genetski izmenjene `ivotinje bez PAI-1 genasu znatno osetljivije na fibrinolizu ve{ta~ki izazvanearterijske tromboze od `ivotinja koje imaju normalnuekspresiju gena za PAI-1 (45). Pored pomenutih unovije vreme se naro~ito isti~e va`nost trombinomaktiviranog inhibitora fibrinolize koji je u stvari karbok-sipeptidaza koja otkida C-terminalne lizinske i argi-ninske ostatke od fibrina, a time i mesta za vezivanje iaktivaciju plazminogena i t-PA (46). Aktivaciju TAFI vr{itrombin i to u kompleksu sa trombomodulinom napovr{ini }elija. Pokazano je da od koncentracije TAFInajvi{e zavisi brzina liziranja tromba u in vitro uslovima(57).

Kod bolesnika s AIM koncentracija i aktivnostPAI-1 prvo se neposredno nakon primene fibrinoliti~keterapije sni`ava, a zatim raste tokom prvog dana, da bidostigla maksimum u drugom danu od po~etka bo-lesti (48, 49). Ukoliko nije postignuta reperfuzija, po-vi{ene vrednosti PAI-1, von Willebrand-ovog faktora iPAI-1-tPA kompleksa odr`avaju se vi{e dana (50, 51).

Va`nost endogenog fibrinoliti~kog sistema ogle-da se i u predvi|anju negativnog razvoja doga|aja kodbolesnika s nestabilnom anginom koji }e razviti AIM, akoji imaju manju aktivnost t-PA uprkos njegove vi{eantigene koncentracije od bolesnika koji ne}e razvitiinfarkt (52).

Jedan od mogu}ih faktora rezistencije tromba nafibrinolizu je i nivo lipoproteina (a) [Lp(a)]. Naime apo-protein (a) koji ulazi u sastav Lp(a) ima sli~nu gra|uplazminogenu i kompetitivno ometa njegovo vezivanjeza fibrin, kao i aktivaciju t-PA, a op{te je prihva}en i

kao zna~ajan faktor rizika za razvoj koronarne bolesti(53). U jednoj koronarografskoj studiji na|eno je da subolesnici koji nisu postigli reperfuziju imali zna~ajnovi{e vrednosti Lp(a) u krvi od bolesnika koji su postiglireperfuziju, {to ukazuje na njegovu mogu}u ulogu urezistenciji na fibrinolizu (54).

Fibrinogen i fibrinogenoliza u akutnom infarktu miokarda

Bolesnici s AIM imaju povi{ene vrednosti fibrino-gena na po~etku bolesti a njegov nivo jo{ raste slede-}ih nekoliko dana. Pored brojnih patofiziolo{kih ulogafibrinogena u procesu ateroskleroze, pokazano je da iveli~ina tromba zavisi od koncentracije fibrinogena ukrvi (55).

Fibrinoliti~ka terapija dovodi i do fibrinogenolize,i ~esto do sni`enja koncentracije fibrinogena za oko40% neposredno nakon primene. Izrazito sni`enje fib-rinogena je u pozitivnoj korelaciji s prohodno{}u infar-ktne arterije. Malo sni`enje koncentracije fibrinogena je~e{}e kod bolesnika s okluzijom infarktne arterije, dokje njegovo veoma izra`eno sni`enje vezano za pojavukrvarenja (56, 57). Dakle potrebna je titracija koncen-tracije fibrinogena, tokom akutnih arterijskih trombo-za, najbolje u nivou izme|u 1’2 g/L. To se danas mo-`e posti}i direktnim fibrinogenoliticima, me|u kojimaje ankrod najvi{e kori{ten.

Russell P i sar. (59) su na{li da su bolesnici kojisu postigli bolju reperfuziju na nivou infarktne arterijeimali inicijalno vi{e koncentracije fibrinogena od bo-lesnika koji nisu postigli adekvatnu reperfuziju. Autorisu ovaj nalaz tuma~ili ve}im stvaranjem fibrinogen--degradacionih produkata kod ve}e koncentracije fib-rinogena koji deluju antiagregaciono i antikoagulan-tno. Mogu}e je i druga~ije obja{njenje, pove}ana kon-centracija fibrinogena je ve} marker ishemije, {to uka-zuje na aktivaciju kompletne hemostaze, tj. i na aktiva-ciju endogenog antikoagulacionog i profibrinoliti~kogsistema. Pomenuti nalaz je u skladu s ~injenicom dapu{a~i imaju zna~ajno vi{e koncentracije fibrinogena ukrvi od nepu{a~a i izgleda bolje reaguju na fibrinoliti-~ku terapiju (58, 59).

Jedan od razloga hiperkoagulabilnog stanja ireokluzije infarktne arterije nakon uspe{ne fibrinolize jei postepeno pove}anje koncentracije fibrinogena uprvim danima nakon infarkta, s maksimumom okopetog dana (60). Novostvoreni fibrinogen je ve}inomtakozvani visokomolekularni fibrinogen, koji ima ve}isadr`aj fosfora i ugljenohidratnih sekvenci i koji jesposoban za brzo stvaranje tromba ~vrste, rigidne stru-kture, s manjim porama, koji je otporan na fibrinolizu(61, 64). Glavni podsticaj za sintezu i sekreciju visoko-molekularnog fibrinogena u krvi je aktivacija proinfla-matornih citokina i direktno dejstvo fibrin(ogen) degra-dacionih produkata na sintezu fibrinogena u jetri (63).

Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2) 111

Page 4: Hemostazni poremećaji u AIM

112 Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2)

Von Willebrandov faktor i akutni infarkt miokarda

Von Willebrandov faktor je glikoprotein kojeg sin-teti{u endotelne }elije i megakariociti. Ima va`nu uloguu hemostazi kao trombocitni adhezioni molekul i kaonosa~ i modulator aktivnosti VIII faktora koagulacije. Uuslovima arterijskog toka krvi von Willebrandov faktorje glavni adhezioni molekul ~iji multimeri vezuju trom-bocite za otkrivena kolagena vlakna subendotelno. Uuslovima terapijske fibrinolize, von Willebrandov faktorje jedan od najva`nijih molekula koji odr`avaju agrega-ciju trombocita. Dejstvom plazmina na von Willebran-dov faktor dobijaju se jo{ uvek funkcionalni polimeri,dok se fibrin, fibronektin i trombospondin razla`u takoda ne mogu da u~estvuju u stvaranju ~vrste trombnemre`e (64).

Von Willebrandov faktor je povi{en kod bolesnikas AIM, raste tokom prvih 24 h i dosti`e maksimumtokom prva tri dana, a nakon toga postepeno opadanjegova koncentracija u krvi, da bi naj~e{}e nakon 2nedelje dostigla normalne vrednosti (65). Pove}anjevon Willebrandovog faktora je najve}im delom posle-dica o{te}enja endotela i njegovog osloba|anja iz We-ibel-Paladovih granula u kojima je skladi{ten u ovim}elijama, a manjim delom je za to odgovorna aktivaci-je trombocita, iz ~ijih se alfa granula tako|e osloba|aodre|ena koli~ina von Willebrand-ovog faktora (66).Tokom AIM u plazmi bolesnika se mogu na}i vrlo fun-kcionalni visokomolekularni multimeri vWF, koji ve-oma efikasno aktiviraju trombocite i svojom specifi~-nom gra|om doprinose prokoagulantnom stanju (65).

Antikoagulantni sistem u akutnom infarktu miokarda

Kod bolesnika s AIM dolazi do aktivacije sistematrombin-tromboglobulin-protein C/S. Aktivnost protei-na C se naro~ito pove}ava nakon primene fibrinoliti~keterapije iako postoji i zna~ajna rezistencija na njegovodejstvo. Jedan od razloga za ovu pove}anu rezistencijuna aktivirani protein C (APC) je sigurno i osloba|anjeve}e koli~ine protein C inhibitora (PAI-3) iz aktiviranihtrombocita, {to se doga|a kod bolesnika s AIM (67).Dokaz za to je i pove}ana koncentracija kompleksaprotein C-protein C inhibitora kod bolesnika sa akut-nim infarktom (68). O{te}enje endotela dovodi i do po-rasta solubilnog protein C receptora, koji u krvi vezujeprotein C i inhibira ga (69). Tokom AIM na|ena je po-ve}ana koncentracija aktiviranog proteina C u plazmibolesnika (70) {to dodatno ukazuje na aktivaciju ovogsistema. Bolesnici kod kojih nije postignuta reperfuzijanakon fibrinoliti~ke terapije su imali ve}e koncentracijeaktiviranog proteina C i TAT kompleksa od bolesnikakoji su napravili reperfuziju (71). Me|utim, sama aktiv-nost proteina C kod bolesnika koji nisu postigli reper-fuziju mo`e biti smanjena, verovatno zbog zna~ajneaktivacije inhibitora ovog sistema (71). Fibrinoliti~katerapija dovodi do izrazite aktivacije proteina C tokom i

neposredno nakon primene (72, 73). Mogu}e je da jeovaj efekat fibrinoliti~ke terapije vrlo bitan za odr`anjeprolaznosti infarktne arterije. Nije poznato da li postojerazlike me|u fibrinoliticima u aktivaciji proteina C.

Koliko je bitna aktivnost proteina C pokazuje ieksperimentalni model, gde infuzija aktiviranog prote-ina C, kod eksperimentalno izazvanog akutnog infarktana `ivotinjama, pospe{uje fibrinolizu i funkciju leve ko-more nakon infarkta (74). Razlog za ovo je, pored an-tikoagulantnog dejstva proteina C (inaktivacija Va i VIIIafaktora) i njegovo profibrinoliti~ko dejstvo, jer je aktivi-rani protein C sna`an inhibitor PAI-1 (75, 76). Aktiviraniprotein C smanjuje i reperfuziono o{te}enje miokardadeluju}i inhibitorno na monocite i neutrofile (77, 78).Sli~an inhibitorni efekat na leukocite, najverovatnije po-sredstvom pove}anja sekrecije prostaciklina od straneendotela ima i antitrombin III ~ija aktivnost nije naro~itopromenjena tokom akutnog infarkta ali mo`e do}i donjegovog pada nakon nekoliko sati i dana, kao i dosmanjenja odnosa aktivnosti i koncentracije (78).

Na `ivotinjskim modelima se pokazalo da infuzijaproteina C mo`e da spre~i reokluziju infarktne arterije(79), a da je rezistencija na aktivirani protein C u pozi-tivnoj korelaciji s koncentracijama TAT kompleksa iprotrombin fragmenta 1+2 (80) i sa nastankon trom-ba u levoj komori (81).

Protein S, kako slobodni, tako i ukupni, je blagosni`en u AIM (85) {to zajedno sa porastom VIII faktorai PAI-3 doprinosi ste~enoj rezistenciji prema APC kodbolesnika s AIM. Tokom post-infarktne faze dolazi doporasta C4-vezuju}eg proteina u krvi, i to prete`no be-ta lanca, {to pove}ava procenat vezanog proteina S,me|utim ovaj porast ne prati pove}anje alfa subje-dinice C4-BP, tako da je pove}anje vezanog proteina Sznatno manje od o~ekivanog prema porastu betalanca C4-BP (83).

Jedan od pokazatelja o{te}enja endotela i akti-vacije koagulacionog sistema je i porast inhibitora pu-ta tkivnog faktora i aneksina (inhibira vezivanje koagu-lacionih faktora za fosfolipidne povr{ine i ima va`nuulogu kao receptor i koaktivator plazmina) tokomakutnog infarkta miokarda (84, 85).

Kontaktni sistem u akutnom infarktu miokarda

Poslednjih godina smo svedoci potpuno novogpoimanja uloge i puta aktivacije kontaktnog sistema,koga ~ine kalikrein, faktor XII i kininogen kao i njihoviinhibitori (86, 87). Prekalikrein i visokomolekularni kini-nogen ~ine neaktivni kompleks u krvi. Aktivacija i o{te-}enje endotela ili leukocita dovodi in vivo do aktivaci-je prekalikreina u kalikrein uz pomo} endotelnih mem-branskih cistein proteaza (88). Visoko-molekularni kini-nogen je podloga za brzu i efikasnu aktivaciju kalikreinai vezuje ga za brojne receptore na }elijama. Aktiviranikalikrein izdvaja molekul bradikinina iz kininogena iaktivira XII faktor koagulacije. Bradikinin je vazodilata-tor, ali je i sna`an induktor sekrecije prostaciklina, NO

Page 5: Hemostazni poremećaji u AIM

i t-PA od strane endotela (86, 87). Kalikrein se tako|evezuje i za membranski receptor za urokinazu pri ~emupretvara jednolan~ani, skoro neaktivan oblik prouroki-naze u dvolan~ani aktivan oblik, urokinazu (87, 88). Ki-ninogen omogu}ava vezivanje kalikreina, ali ne inhibi-tora fibrinolize vitronektina-PAI-1 kompleksa za uroki-nazni receptor na }elijama i tako doprinosi profibrinoli-ti~kom efektu kontaktnog sistema (87). Kalikrein, fak-tor XIIa i XIa mogu direktno da aktiviraju plazminogen,ali mnogo manje efikasno od njegovih aktivatora t-PA iu-PA (86, 87, 90). Kininogen se vezije za povr{ine bro-jnih }elija. Tako, jedna endotelna }elija ima oko 10 mi-liona mesta za vezivanje kininogena, dok trombocitima oko 1000, a neutrofil oko 50 hiljada mesta (86).Kininogen inhibira trombocitne proagregatorne funkci-je blokadom kalpaina, enzima koji ima va`nu ulogu uaktivaciji trombocitnih receptora. Kininogen se vezuje iza trombin i blokira njegove funkcije, a naro~ito njego-vo vezivanje za endotel i trombocite; on tako|e spre-~ava i plazminom indukovanu agregaciju trombocita(91). Kininogen deluje i antiadhezivno spre~avaju}i ad-heziju aktiviranih leukocita za endotel (86).

Kalikrein je aktivator neutrofila, a faktor XIIa mo-`e da aktivira klasi~ni put sistema komplementa (92),zatim monocite (93) i neutrofile (94). Uloga faktoraXIIa u aktivaciji XI (95) i VII faktora (96) in vivo je ve-rovatno zanemarljiva, tako da elementi ovog sistemavrlo malo u~estvuju u procesu koagulacije. Jedanaestifaktor koagulacije je uglavnom supstrat trombina i nataj na~in se uklju~uje u koagulaciju.

Iz svega navedenog se vidi da kontaktni sistemima profibrinoliti~ko, antikoagulantno i imunomodula-torno dejstvo dok je njegovo prokoagulantno dejstvo uin vivo uslovima vrlo malo zna~ajno, za {ta je i potvrdada su osobe sa nedostatkom nekog od faktora kontak-tnog sistema sklone trombozi a ne krvarenju. Sva ovadejstva mogu biti od velike va`nosti u patofiziolo{kimprocesima koja prate akutni infarkt miokarda. Zapa-`eno je da tokom akutnog infakta miokarda dolazi doizra`ene aktivacije kontaktnog sistema. Sni`ava se ak-tivnosti XIIa faktora i koncentracija HMWK, a rasteaktivnost kalikreina. Tako|e je na|eno da bolesnici sakutnim infarktom miokarda le~eni fibrinoliti~kom tera-pijom imaju smanjenu, od faktora XII zavisnu fibrinoli-ti~ku aktivnost nekoliko dana nakon infarkta (97). Po-jedini autori su skloni da »krive« aktivaciju kontaktnogputa tokom fibrinoliti~ke terapije, za izazivanje prokoag-ulantnog stanja iako je to malo verovatno u svetlu no-vootkrivenih funkcija ovog sistema (98, 99).

Faktor XIII u akutnom infarktu miokarda

Faktor XIII stvara unakrsne veze unutar fibrinskihvlakana i stabilizuje tromb. Aktivirani trombociti uzpomo} enzima kalpaina aktiviraju XIII faktor i sekretu-ju ga nakon sopstvene aktivacije. Aktivirani trombinunutar ugru{ka vr{i aktivaciju XIII faktora iz krvi. Po-vr{ina aktiviranih trombocita je idealan katalizator zaaktivnost XIII faktora (42).

Faktor XIII stvara unakrsne veze izme|u fibrina ibrojnih drugih proteina. Me|u tim proteinima su in-hibitori fibrinolize PAI-1, PAI-2 (100), alfa2-antiplazmin(101), TAFI (102) i apoprotein (a) (103), zatim struk-turni molekuli koji imaju ulogu u gra|i tromba, kao {tosu trombospondin (104), fibronektin (105) i vitronek-tin, i na kraju faktor XIII poja~ava vezu izme|u trombai subendotelnog prostora stvaraju}i veze izme|u fibri-na i kolagena (106), i fibrina i von-Willebrandovog fak-tora (107). Dakle, aktivirani XIII faktor znatno uti~e nastrukturu i stabilnost tromba jer inhibira njegovu fibri-nolizu i oja~ava njegovu strukturu.

Veliki problem je verovatno i na~in odre|ivanjanivoa XIII faktora u krvi bolesnika s AIM. Fibrinoliti~katerapija, heparin i antiagregaciona terapija sigurnomnogo uti~u na nivo XIII faktora, ali i na sam postupakmerenja XIII faktora u krvi bolesnika s AIM. Osim toga,vrlo je slaba i korelacija izme|u nivoa antigena iaktivnosti XIII faktora, {to je posledica izra`enog po-limorfizma gena za alfa lanac i razli~ite aktivnosti raz-li~itih genotipova. Eksperimentalni modeli pokazuju dainhibicija XIII faktora olak{ava fibrinolizu, me|utim,ovaj potencijalni vid terapije jo{ nije ispitan kad je upitanju primena inhibitora XIII faktora kod ljudi. Mo`dabi odre|ivanje aktivnosti XIII faktora u koronarnom si-nusu, sli~no ispitivanjima drugih hemostaznih parame-tara, dalo pribli`niji odgovor na njegov zna~aj u proce-su rezistencije na fibrinolizu.

Ne treba smetnuti s uma ni ~injenicu da faktorXIII ima va`nu ulogu u reparaciji tkiva i stabilizaciji ba-zalnih membrana krvnih sudova, te da bi njegova in-hibicija mogla imati i sasvim neo~ekivan, ne`eljeniefekat. U prilog poslednjoj tvrdnji je i diskrepanca iz-me|u genetskog polimorfizma alfa lanca XIII faktorakoji indukuje njegovu pove}anu aktivnost, ali zna~ajnosmanjuje incidencu akutnog infarkta kod nosioca,naro~ito ako su prisutni dodatni faktori rizika.

U eksperimentalnim modelima na `ivotinjamapokazalo se da inhibicija XIII faktora olak{ava fibrino-lizu intravaskularno nastalog tromba (108’111).Aspirin modulira aktivnost XIII faktora tako {to vr{iacetilaciju lizinskih ostataka na fibrinu, {to onemogu-}ava vezivanje XIII faktora za fibrin i ~ini tromb poroz-nijim i podlo`nijim fibrinolizi (112’114).

U literaturi se mo`e na}i veoma malo radova oaktivnosti XIII faktora u AIM. Tako su Alkjaersig i sar.(115) objavili da bolesnici s AIM imaju znatno ni`e kon-centracije faktora XIII u krvi, da bi 16 godina kasnijeVaziri i sar. (15) objavio da nije na{ao razliku izme|uaktivnosti XIII faktora izme|u bolesnika sa AIM i zdrav-ih kontrola, iako su i ovde bolesnici imali ne{to ni`evrednosti. Me|utim, ista grupa autora je na{la da bo-lesnici sa nestabilnom anginom imaju zna~ajno vi{uaktivnost XIII faktora u krvi nego bolesnici s akutniminfarktom miokarda (15). Pored uloge u koagulacijifaktor XIII ima i antiinflamatorna svojstva (116), va`anje za reparaciju tkiva i stabilnost krvno-endotelne bari-jere (117).

Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2) 113

Page 6: Hemostazni poremećaji u AIM

Literatura

1. Suefuji H, Ogawa H, Yasue H, Kaikita K, Soejima H,Motoyama T et al. Increased plasma tissue factor lev-els in acute myocardial infarction. Am Heart J 1997;134: 253’ 9.

2. Soejima H, Ogawa H, Yasue H, Kaikita K, NishiyamaK, Misumi K et al. Heightened tissue factor associatedwith tissue factor pathway inhibitor and prognosis inpatients with unstable angina. Circulation 1999; 99:2908’13.

3. Giesen PL, Rauch U, Bohrmann B, Kling D, Roque M,Fallon JT, et al. Blood-borne tissue factor: anotherview of thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:2311’5.

4. Philippou H, Lane DA. Laboratory diagnosis of hyper-coagulable states: use od early coagulation activationmarker assays in mechanistic investigations. Meet theExpert Sessions of second European HematologyAssociation 1996: 5 ’11.

5. Freeburn JC, Wallace JM, Strain JJ, Sinnamon DG,Craig BM, Johnson D et al. Monocyte tissue factor-likeactivity in post myocardial infarction patients. Br J Ha-ematol 1998; 102: 605 ’8.

6. Rauch U, Osende JI, Fuster V, Badimon JJ, Fayad Z,Chesebro JH. Thrombus formation on atheroscleroticplaques: pathogenesis and clinical conquences. AnnIntern Med 2001; 134: 224’38.

7. Speidel CM, Thornton JD, Meng YY, Eisenberg PR,Edgington TS, Abendschein DR. Procoagulant activityon injured arteries and associated thrombi is mediatedprimarily by the complex of tissue factor and factorVIIa. Coron Artery Dis 1996 Jan; 7 (1): 57’ 62

8. Yan S-F, Mackman N, Kisiel W, Stern DM, Pinsky Dj.Hypoxia/hypoxemia-induced activation of the procoag-ulant pathways and pathogenesis of ischemia-associ-ated thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19: 2029’35.

9. Holm J, Tödt T, Berntorp E, Erhardt L. Failure ofthrombolytic therapy in patients with myocardial infarc-

tion is associated with high plasma levels of factor VIIantigen. Thromb Haemost 1998; 79: 928’31.

10. Colotta F, Sciacca FL, Sironi M, Luini W, Rabiet MJ,Mantovani A. Expression of monocyte chemotacticprotein-1 by monocytes and endothelial cells exposedto thrombin. Am J Pathol 1994; 144 (5): 975 ’85.

11. Kaplanski G, Marin V, Fabrigoule M, Boulay V, BenolielAM, Bongrand P, Kaplanski S, Farnarier C. Thrombin-activated human endothelial cells support monocyteadhesion in vitro following expression of intercellularadhesion molecule-1 (ICAM-1; CD54) and vascular celladhesion molecule-1 (VCAM-1; CD106). Blood 1998;92 (4): 1259’67.

12. Alm AK, Norström E, Sundelin J, Nystedt S. Stimula-tion of proteinase activated receptor-2 causes en-dothelial cells to promote blood coagulation in vitro.Thromb Haemost 1999; 81 (6): 984’ 8.

13. Langer F, Morys-Wortmann C, Küsters B, Storck J.Endothelial protease-activated receptor-2 induces tis-sue factor expression and von Willebrand factorrelease. Br J Haematol 1999; 105 (2): 542’50.

14. Minnema MC, Peters RJG, de Winter R, Lubbers YPT,Barzegar S, Bauer KA et al. Activation of clotting fac-tors XI and IX in patients with acute myocardial in-farction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:2489.

15. Vaziri ND, Kennedy SC, Kennedy D, Gonzales E. Coa-gulation, fibrinolytic and inhibitory proteins in acutemyocardial infarction and angina pectoris. Am J Med1992; 93: 651’7.

16. Al-Obaidi MK, Philippou H, Stubbs PJ, Adami A,Amersey R, Noble MM et al. Relationship between ho-mocysteine, factor VIIa, and thrombin generation inacute coronary syndromes. Circulation 2000; 101:372’7.

17. Kunitada S, Fitzgerald GA, Fitzgerald DJ. Inhibition ofclot lysis and decreased binding of tissue-type plas-

114 Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2)

HAEMOSTASIS IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION

Slobodan Obradovi}1, Slavka Mandi}-Radi}2, Dragan Din~i}1, Vesna Subota2, Branko Gligi}1

1Clinical of Emergency Medicine2Institute of Biochemistry, Military Medical Academy, Belgrade, Yugoslavia

Summary: Acute myocardial infarction (AMI) is caused by a localized arterial thrombosis which resultedwith myocardial ischemia and necrosis. This event causes the reaction of heart muscle (akinesis and dyskinesisof the ischemic parts of myocardial wall, arrhythmias, and haemodinamic disturbances) and severe systemic reac-tion (activation of neuroendocrine axis and inflammatory response). Haemostatis disturbances which can bedetected during the AMI and partly caused by the local coronary thrombosis, and partly by the mentioned heartand systemic reaction. A number of therapeutic procedures, like venepuncture and almost all drugs commonlyused, also influence the measurement of haemostatic parameters. Premorbid state, like smoking, diabetes,hyperchlosterolemia, hypertension and obesity and also strong modulators of haemostatis disturbances in AMIand to light on the main factors which modulate that comlicated process.

Key words: acute myocardial infarction, haemostatis, fibrinolysis, activated haemostatis markers

Page 7: Hemostazni poremećaji u AIM

minogen activator as a consequence of clot retraction.Blood 1992; 79 (6): 1420’7.

18. Francis CW, Marder VJ. Rapid formation of largemolecular weight alpha-polymers in cross-linked fibrininduced by high factor XIII concentrations. Role of pla-telet factor XIII. J Clin Invest 1987; 80: 1459 ’65.

19. Fay WP, Eitzman DT, Shapiro AD, Madison EL andGinsburg D Platelets inhibit fibrinolysis in vitro by bothplasminogen activator inhibitor-1 dependent and inde-pendent mechanisms. Blood 1994, 83: 351’ 6.

20. Jang I-K, Gold HK and Ziskind AA et al. Differentialsensitivity of erythrocyte-rich and platelet-rich arterialthrombi to lysis with recombinant tissue-type plasmi-nogen activator Circulation 1989, 79: 920 ’8.

21. Osuna PP, Ballestros NF, Munoz MJL, Fernandez SPL,Jimenez AA, Dominguez M et al. The effect of themean platelet volume on the short-term prognosis ofacute myocardial infarct. Rev Esp Cardiol 1998; 51:816’22.

22. Van der Loo, Martin JF. A role for changes in plateletproduction in the cause of acute coronary syndromes.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 672’9.

23. Seitz R, Leising H, Liebermann A, Rohner I, Gerdes H,Egbring R. Possible interaction of platelets and adre-naline in the early phase of myocardial infarction. ResExp Med 1987; 187: 385’93.

24. Frandsen NJ, Winther K, Pedersen F, Christiansen I,McNair P. Time and course of platelet alpha granulerealise in acute myocardial infarction terated withstreptokinase. Heart 1996; 75: 141’ 4.

25. Mueller HS, Rao PS, Greenberg MA, Buttrick PM, Su-ssman II, Levite HA et al. Systemic and transcardiacplatelet activity in acute myocardial infarction in man:resistance to prostacyclin. Circulation 1985; 72:1336’45.

26. Nidorf SM, Sturm M, Strophair J, Kendrew PJ, TaylorRR. Whole blood aggregation, thromboxane releaseand the lyso derivate of platelet activating factor inmyocardial infarction and unstable angina. CardiovascRes 1989; 23: 273 ’8.

27. Tomoda H, Aoki N. Plasma soluble P-selectin in acutemyocardial infarction: effects of coronary recanaliza-tion therapy. Angiology 1998; 49 (10): 807’13.

28. Nordt TK, Moser M, Kohler B, Ruef J, Peter K, KublerW et al. Augmented platelet aggregation as predictorof reocclusion after thrombolysis in acute myocardialinfarction. Thromb Haemost 1998; 80: 881’6.

29. Kinn JW, Bache RJ. Effect of platelet activation oncoronary collateral blood flow. Circulation 1998; 98:1431’7.

30. Lefer AM, Campbell B, Scalia R, Lefer Dj. Synergismbetween platelets and neutrophils in provoking cardiacdysfunction after ischemia and reperfusion: role ofselectins. Circulation 1998 Sep 29; 98 (13): 1322’ 8.

31. Neumann FJ, Marx N, Gawaz M, Brand K, Ott I, Ro-kitta C et al. Induction of cytokine expression in leuko-cytes by binding of thrombin-stimulated platelets.Circulation 1997; 95 (10): 2387’ 94.

32. Massberg S, Enders G, de Melo Matos FC, Domschke-Tomic L, Leiderer R, Eisenmenger S et al. Fibrinogendeposition at the postischemic vessel wall promotesplatelet adhesion during ischemia-reperfusion in vivo.Blood 1999; 94 (11): 3829’38.

33. McBane RDII, Ford MAP, Karnicki K, Stewart M, OwenWG. Fibrinogen, fibrin and crosslinking in aging arteri-al thrombi. Thromb Haemost 2000; 84: 83’7.

34. Serebruany VL, Gurbel PA. Effect of thrombolytic the-rapy on platelet expression and plasma concentrationof PECAM-1 (CD31) in patients with acute myocardialinfarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19 (1):153 ’8.

35. Michelson A.D. Flow cytometry: A clinical test of pla-telet function. Blood 1996, 87: 4925’ 36.

36. Moser M, Nordt T, Peter K, Ruef J, Kohler B, Schmitt-ner M, Smalling R, Kubler W, Bode C. Platelet functionduring and after thrombolytic therapy for acute myo-cardial infarction with reteplase, alteplase, or strepto-kinase. Circulation 1999; 100 (18): 1858 ’64.

37. Freedman JE, Ting B, Hankin B, Loscazlo J, Keany JFJr, Vita JA. Impaired platelet production of nitric oxidepredicts presence of acute coronary syndromes. Cir-culation 1998; 98: 1481’ 6.

38. Sakamoto T, Ogawa H, Kawano H, Hirai N, MiyamotoS, Takazoe K et al. Rapid change of plasma aggrega-bility in acute hyperglycemia. Thromb Haemost 2000;83: 475’ 9.

39. Hackeng CM, Relou IAM, Pladet MW, Gorter G, vanRijn HJM, Akkerman J-WN. Early platelet activation bylow density lipoprotein via p38MAP kinase. ThrombHaemost 1999; 82: 1749 ’56.

40. Hantgon RR, Jerome WG, Handt S. Platelet andendothelial cells act in concert to delay thrombolysisevidance from an in vitro model of human occlusivethrombus. Thromb Haemost 1998; 79: 602’ 8.

41. Naski MC, Lawrence DA, Mosher DF, Podor TJ, Gin-sburg D. Kinetics of inactivation of alfa-thrombin byplasminogen activator inhibitor-1: comparison of theeffects of native and urea-treated forms of vitronectin.J Biol Chem 1993; 268: 12367’72.

42. Francis CW, Marder VJ. Rapid formation of largemolecular weight alpha-polymers in cross-linked fibrininduced by high factor XIII concentrations. Role ofplatelet factor XIII. J Clin Invest 1987; 80: 1459 ’65.

43. Muszbek L, Adany R, Szegedi G, Polgar J, Kavai M.Factor XIII of blood coagulation in human monocytes.Thromb Res 1985; 37: 401’10.

44. Stringer HA, Pannekoek H. The significance of fibrinbinding by plasminogen inhibitor 1 for the mechanismof tissue-type plasminogen activator-mediated fibrinol-ysis. J Biol Chem 1995; 270: 11205 ’8.

45. Yanhong Zhu, Carmeliet P, Fay WP. Plasminogen acti-vator inhibitor-1 is a major determinant of arterialthrombolysis resistance. Circulation 1999; 99: 3050’’5.

46. Wang W, Boffa MB, Bajzar L, Walker JB, Neshein ME,.A study of the mechanism of inhibition of fibrinolysis

Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2) 115

Page 8: Hemostazni poremećaji u AIM

by activated thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. JBiol Chem 1998; 42: 27176’81.

47. Mosnier LO, van dem Borne RAK, Meijers JCM,Bouma BN. Plasma TAFI levels influence the clot lysistime in healthy individuals in the presence of an intactintrinsic pathway of coagulation. Thromb Haemost1998; 80: 829’35.

48. Rapold HJ, Grimuado V, Declerck PJ, Kruithof EK,Bachmann F. Plasma levels of plasminogen activatorinhibitor type 1, beta-thromboglobulin, and fibrino-peptide A before, during, and after treatment of acutemyocardial infarction with alteplase. Blood 1991; 78:1490’5.

49. Genser N, Lechleitner P, Maier J, Dienstl F, Artner-Dworzak E, Puschendorf B et al. Rebound increase ofplasminogen activator inhibitor type I after cessation ofthrombolytic treatment for acute myocardial infarctionis independent of type of plasminogen activator used.Clin Chem 1998; 44 (2): 209’14.

50. Andreotti F, Roncaglioni MC, Hackett DR, Khan MI,Regan T, Haider AW et al. Early coronary reperfusionblunts the proaculant response of plasminogen activa-tor inhibitor and von Willebrand factor. J Am Coll Car-diol 1990; 16 (7): 1553’ 60.

51. Soeki T, Tamura Y, Fukuda N, Ito S. Plasma andplatelet plasminogen activator inhibitor in patients withacute myocardial infarction. Jpn Circ J 2000; 64 (8):547’53.

52. Munkvad S, Gram J, Jespersen J. A depression ofactive tissue plasminogen activator in plasma patientswith unstable angina who develop myocardial infarc-tion. Eur Heart J 1990; 11(6): 535’ 8.

53. Din~i} D. Povezanost te`ine ishemijske bolesti srcasa genetskim polimorfizmom i koncentracijom Lp(a).Doktorska disertacija. Vojnomedicinska akademija,2001.

54. Moliterno Dj, Lange RA, Meidel RS, Willard JE, LeffertCC, Gerard RD et al. Relation of plasma lipoprotein (a)to infarct artery patency in survivors of myocardialinfarction. Circulation 1993; 88: 935’ 40.

55. Chooi CC, Gallus AS. Acute phase reaction, fibrinogenlevel and thrombus size. Thromb Res 1989; 53 (5):492’501.

56. Russell PT, Bovill EG, Mann KG, Kleiman NS,Thompson B, Cannon CP et al. Relation of coagula-tion parameters to patency and recurrent ischemia inthe thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) phaseII trial. Am Heart J 1998; 135: 29’37.

57. Ostermann H, Schmitz-Heubner U, Windeler J, Bar F,Meyer J, van de Loo J. Rate of fibrinogen breakdownrelated to coronary patency and bleeding complica-tions in patients with thrombolysis in acute myocardialinfarction results from the PRIMI trial. Eur Heart J1992; 13: 1225 ’32.

58. Barbash GI, Reiner J, White HD, Wilcox RG, Arm-strong PW, Sadowski Z et al. Evaluation of paradoxicbeneficial effects of smoking in patients receivingthrombolytic therapy for acute myocardial infarction:mechanism of the »smoker's paradox« from the

GUSTO-I trial, with angiographic insights. Global Utili-zation of Streptokinase and Tissue-Plasminogen Acti-vator for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Car-diol 1995; 26 (5): 1222’9.

59. Gomez MA, Karagounis LA, Allen A, Anderson JL.Effect of cigarette smoking on coronary patency afterthrombolytic therapy for myocardial infarction. TEAM-2 Investigators. Second Multicenter ThrombolyticTrials of Eminase in Acute Myocardial Infarction. Am JCardiol 1993; 72 (5): 373’8.

60. Vila V Reganon E, Aznar J, Lacueva V, Rauno M, LaizB. Hypercoagulabile state after thrombolytic therapy inpatients with acute myocardial infarction (AMI) treatedwith streptokinase. Thromb Res 1990; 57 (5): 783’94.

61. Reganon E, Vila V, Ferrando F, Martinez-Sales V,Fayos L, Ruano M et al. Elevated high molecular wightfibrinogen in plasma is predictive of coronary ischemicevents after acute myocardial infarction. Thromb Hae-most 1999; 82: 1403’5.

62. Reganon E, Vila V, Aznar J, Lacueva V, Martinez V,Ruano M. Studies on the functionality of newly synthe-sized fibrinogen after treatment of acute myocardialinfarction with streptokinase, increase in the rate of fi-brinopeptide release. Thromb Haemost 1993; 70:978’ 83.

63. Princen HM, Moshage HJ, Emeis JJ, de Haard HJ,Nieuwenhuizen W, Yap SH. Fibrinogen fragments X, Y,D and E increase levels of fibrinogen and liver mRNAscoding fibrinogen peptides in rats. Thromb Haemost1985; 53: 212’5.

64. Rabhi-Sabile S, de Romeuf C, Pidard D. On the mec-hanism of plasmin-induced aggregation of humanplatelets implication of secreted von-Willebrand factor.Thromb Haemost 1998; 79: 1191’ 8.

65. Shinya G, Jae-Young K, Naoto A, Abe S, Ichikawa N,Minoko J et al. Plasma concentration of von Wille-brand factor in acute myocardial infarction. ThrombHaemost 2000; 84: 204 ’9.

66. Lip GYH, Blann A. Von Willebrand factor: a marker ofendothelial dysfunction in vascular disorders? Cardio-vascular Res 1997; 34 (2): 255’ 65.

67. Carroll VA, Griffiths MR, Geiger M, Merlo C, Furlan M,Lammle B et al. Plasma protein C inhibitor is elevatedin survivors of myocardial infarction. ArteriosclerThromb Vasc Biol 1997; 17: 114 ’8.

68. Watanabe R, Wada H, Sakakura M, Mori Y, NakasakiT, Okugawa Y et al. Plasma levels of activated proteinC-protein C inhibitor complex in patients with hyper-coagulable states. Am J Hematol 2000; 65 (1): 35’ 40.

69. Liaw PC, Neuenschwander PF, Smirnov MD, EsmonCT. Mechanism by wich soluble endothelial cell proteinC receptor modulates protein C and activated proteinC function. J Biol Chem 2000; 275: 5447’52.

70. Takazoe K, Ogawa H, Yasue H, Sakamoto T, OshimaS, Arai H et al. Association of plasma levels of activat-ed protein C with recanalization of the infarct-relatedcoronary artery after thrombolytic therapy in acutemyocardial infarction. Thromb Res 1999; 95: 37’ 47.

116 Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2)

Page 9: Hemostazni poremećaji u AIM

71. Holm J, Tödt T, Berntorp E, Erhardt L. Failure ofthrombolytic therapy in patients with myocardial in-farction is associatd with high plasma levels of factorVII antigen. Thromb Haemost 1998; 79: 928’31.

72. Goto S, Handa S. Kawai Y, Watanabe K, Abe S,Takahashi E et al. Augmented plasma protein C acti-vity after coronary thrombolysis with urokinase inpatients with acute myocardial infarction. Cardiology1992; 80: 252’6.

73. Gruber A, Pal A, Kiss RG, Sas G, Griffin JH. Generationof activated protein C during thrombolysis. Lancet1993; 342 (8882): 1275’ 6.

74. Snow TR, Deal Mt, Dickey DT, Esmon CT. Protein Cactivation following coronary artery occlusion in the insitu porcine heart. Circulation 1991; 84: 293’9.

75. Sakata Y, Loskutoff Dj, Gladson CL, Hekman CM,Griffin JH Mechanism of protein C-dependent clotlysis: role of plasminogen activator inhibitor. Blood1986; 68 (6):1218’23.

76. Grey ST, Hancock WW. A physiologic anti-inflamma-tory pathway based on thrombomodulin expressionand generation of activated protein C by human mo-nonuclear phagocytes. J Immunol 1996; 156 (6):2256’63.

77. Grey ST, Tsuchida A, Hau H, Orthner CL, Salem HH,Hancock WW. Selective inhibitory effects of the anti-coagulant activated protein C on the responses of hu-man mononuclear phagocytes to LPS, IFN-gamma, orphorbol ester. J Immunol 1994; 153 (8): 3664’72.

78. Okajima K, Uchiba M. The anti-inflammatory proper-ties of antithrombin III: new therapeutic implications.Semin Thromb Hemost 1998; 24 (1): 27’32.

79. Sakamoto T, OgawaH, Yasue H, Oda Y, Kitajima S,Tsamoto K, Mizokami H. Prevention of arterial reoc-clusion after thrombolysis with activated protein C.Comparison with heparin in canine model of coronarythrombosis. Circulation 1994; 90: 427’32.

80. Pedersen OD, Gram J, Jespersen J. Plasma resistanceto activated protein C regulates the activation of coa-gulation induced by thrombolysis in patients with isc-hemic heart disease. Heart 1997; 77 (2): 122’7.

81. Yetkin E, Erbay AR, Ayaz S, Ileri M, Yanik A, Yetkin Get al. Predictors of left thrombus formation in patientswith anterior myocardial infarction: role of activatedprotein C resistance. Coron Artery Dis 2000; 11: 269’72.

82. Callas PW, Tracy RP, Bovill EG, Cannon C, ThompsonB, Mann KG. The association of anticoagulant proteinconcentrations with acute myocardial infarction in thethrombolysis in myocardial infarction Phase II (TIMI II)Trial. J Thromb Thrombolysis 1998; 5: 53’ 60.

83. De Frutos G, Alim RI, Hardig Y, Zoller B, Dahlback B.Differential regulation of alpha and beta chains of C4b-binding protein during acute-phase response resultingin stable plasma levels of anticoagulant protein S.Blood 1994; 84: 815’22.

84. Kamikura Y,Wada H, Yamada A, Shimura M, Hiyo-yama K, Shiku H et al. Increased tissue factor pathway

inhibitor in patients with acute myocardial infarction.Am J Hematol 1997; 55 (4): 183’7.

85. Kaneko N, Matsuda R, Hosoda S, Kajita T, Ohta Y.Measurement of plasma annexin V by ELISA in theearly detection of acute myocardial infarction. ClinChim Acta 1996; 251(1): 65’ 80.

86. Colman R, Schmaier AH. Contact system: a vascularbiology modulator with anticoagulant, profibrinolytic,antiadhesive and proinflammatory attributes. Blood1997; 90: 3819’43.

87. Colman RW. Biologic acivities of contact factors invivo. Thromb Haemost 1999; 82: 1568’11.

88. Motta Rojkjaer R, Hasan AAK, Cines DB, SchmaierAH. High molecular weight kininogen regulates pre-kallikrein assembly and activation on endothelial cells’ a novel mechanism for contact activation. Blood1998; 91: 516’28.

89. Smith D, Gilbert M, Owen WG. Tissue plasminogenactivator release in vivo response to vasoactive agents.Blood 1983; 66: 835’9.

90. Goldsmith G, Saito H, Ratnoff OD: The activation ofplasminogen by Hageman FXII (factor XII) andHageman factor fragments. J Clin Invest 1978; 62: 54.

91. Selim TE, Ghoneim HR, Uknis AB, Colman RW, DeLaCadena RA. High-molecular-mass and low-molecular-mass kininogens block plasmin-induced plateletaggregation by forming a complex with kringle 5 ofplasminogen/plasmin. Eur J Biochem 1997; 250 (2):532’ 8.

92. Ghebrehiwet B, Randazzo BP, Dunn JT, Silverberg M,Kaplan AP. Mechanisms of activation of the classicalpathway of complement by Hageman factor fragment.J Clin Invest 1983; 71: 1450’ 6.

93. Toossi Z, Sedor JR, Mettler MA, Everson B, Young T,Ratnoff OD. Induction of expression of monocyteinterleukin 1 by Hageman factor. Proc Natl Acad SciUSA 1992; 89: 11969’72.

94. Wachtfogel YT, Pixley RA, Kucich U, Abrams W,Weinbaum G, Schapira M et al. Purified plasma factorXIIa aggregates human neutrophils and causes degra-nulation. Blood 1986; 67: 1731’7.

95. Kurachi K, Fujikawa K, Davie EW. Mechanism of acti-vation of bovine factor XI by factor XII and factor XIIa.Biochemistry 1980; 19: 1330’ 8.

96. Radcliffe R, Bagdasarian A, Colman R, Nemerson Y.Activation of bovine factor VII by Hageman factor frag-ments. Blood 1977; 50: 611’7.

97. Munkvad S, Jespersen J, Gram J, Kluft C. Long-last-ing depression of the factor XII-dependent fibrinolyticsystem in patients with myocardial infarction under-goung thrombolytic therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator: a randomized placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 957’ 62.

98. Hoffmeister HM, Kastner C, Szabo S, Beyer ME,Helber U, Kazmaier S et al. Fibrin specificity and pro-coagulant effect related to the kallikrein-contact phasesystem and to plasmin generation with doublereteplase and front-loaded alteplase thrombolysis in

Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2) 117

Page 10: Hemostazni poremećaji u AIM

acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2000; 86:263’ 8.

99. Hoffmeister HM, Szabo S, Kastner C, Beyer ME,Helber U, Kazmaier S et al. Thrombolytic therapy inacute myocardial infarction: comparison of procoagu-lant effects of streptokinase and alteplase regimenswith focus on the kalikrein system and plasmin.Circulation 1998; 98: 2527’33.

100. Jensen PH, Lorand L, Ebbesen P, Gliemann J. Type-2plasminogen-activator inhibitor is a substrate for tro-phoblast transglutaminase and factor XIIIa. Transgluta-minase-catalyzed cross-linking to cellular and extrace-llular structures. Eur J Biochem 1993; 214 (1): 141’ 6.

101. van Giezen JJ, Minkema J, Bouma BN, Jansen JW.Cross-linking of alpha 2-antiplasmin to fibrin is a keyfactor in regulating blood clot lysis: species differences.Blood Coagul Fibrinolysis 1993; 4 (6): 869’75.

102. Valnickova Z, Enghild JJ. Human procarboxypeptidaseU, or thrombin-activable fibrinolysis inhibitor, is a sub-strate for transglutaminases. Evidence for transgluta-minase-catalyzed cross-linking to fibrin. J Biol Chem1998; 273 (42): 27220’ 4.

103. Borth W, Chang V, Bishop P, Harpel PC. Lipoprotein(a) is substrate for factor XIIIa and tissue transglutami-nase. J Biol Chem 1991; 266: 18149 ’53.

104. Lynch GW, Slayter HS, Miller BE, McDonagh J. Cha-racterization of thrombospondin as a substrate for fac-tor XIII transglutaminase. J Biol Chem 1987; 262 (4):1772’ 8.

105. Barry EL, Mosher DF. Factor XIIIa-mediated cross-link-ing of fibronectin in fibroblast cell layers. Cross-linkingof cellular and plasma fibronectin and amino-terminalfibronectin fragments. J Biol Chem 1989; 264: 4179’’ 85.

106. Duckert F, Nyman D Factor XIII, fibrin and collagen.Suppl Thromb Haemost 1978; 63: 391’ 6.

107. Hada M, Kaminski M, Bockenstedt P, McDonagh J.Covalent crosslinking of von Willebrand factor to fibrin.Blood 1986; 68 (1): 95 ’101.

108. Leidy EM, Stern AM, Friedman PA, Bush LR. Enhanced

thrombolysis by a factor XIIIa inhibitor in a rabbit modelof femoral artery thrombosis. Thromb Res 1990; 59(1): 15’26.

109. Reed GL, Houng AK The contribution of activated fac-tor XIII to fibrinolytic resistance in experimental pulmo-nary embolism. Circulation 1999; 99 (2): 299’304.

110. Shebuski RJ, Sitko GR, Claremon DA, Baldwin JJ,Remy DC, Stern AM. Inhibition of factor XIIIa in acanine model of coronary thrombosis: effect on reper-fusion and acute reocclusion after recombinant tissue-type plasminogen activator. Blood 1990; 75 (7): 1455’’ 9.

111. Seale L, Finney S, Sawyer RT, Wallis RB. Tridegin, anovel peptidic inhibitor of factor XIIIa from the leech,Haementeria ghilianii, enhances fibrinolysis in vitro.Thromb Haemost 1997; 77 (5): 959 ’ 63.

112. Princkarda RN, Hawkins D, Farr RS. In vitro acteylationof plasma proteins, enzymes and DNA by aspirin.Nature 1968l 219: 68 ’9.

113. Fatah K, Beving H, Albage A, Ivert T, Blombak M.Acetylsalicylic acid may protect the patient by increas-ing fibrin gel porosity. Is witdrawing of treatment harm-ful to the patient? Eur Heart J 1996; 17.

114. Williams S, Fatah K, Ivert T, Blombäck M. The effect ofacetylsalicylic acid on fibrin gel lysis by tissue plasmi-nogen activator. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6 (8):718 ’25.

115. Alkjaersig N, Fletcher AP, Lewis M, Ittyerah R. Reduc-tion of coagulation factor XIII concentration in patientswith myocardial infarction, cerebral infarction, andother thromboembolic disorders. Thromb Haemost1977; 38: 863’73.

116. Stief TW, Kurz J, Doss MO, Fareed J. Singlet oxygeninactivates fibrinogen, factor V, factor VIII, factor X andplatelet aggregation of human blood. Thromb Res2000; 97 (6): 473’ 80.

117. Noll T, Wozniak G, McCarson K, Hajimohammad A,Metzner HJ, Inserte J et al. Effects of factor XIII onendothelial barrier function. J Exp Med 1999; 189:1373 ’82.

118 Jugoslov Med Biohem 2003; 22 (2)

Rad primljen: 25. 11. 2002

Prihva}en za {tampu: 20. 01. 2003