Hémorragie massiveHémorragie massiveetet

TransfusionTransfusion

Sophie SusenSophie Susen

Pôle d’Hématologie-TransfusionPôle d’Hématologie-Transfusion

CHU de LilleCHU de Lille

Hémorragie massive

DéfinitionDéfinition 1 masse sanguine < 24 heures (#7% PC; 70ml/kg)1 masse sanguine < 24 heures (#7% PC; 70ml/kg) (10 Unités CGR < 24 heures)(10 Unités CGR < 24 heures)

Mais:Mais: Facteur temps essentielFacteur temps essentiel Hétérogénéité des situations cliniquesHétérogénéité des situations cliniques

Autres définitions : (tient compte des débits et volumes) Autres définitions : (tient compte des débits et volumes) CGR CGR

50% de la masse sanguine<3 heures50% de la masse sanguine<3 heures >150ml/min>150ml/min > 4 CGR en 1 heure alors que le saignement est encore> 4 CGR en 1 heure alors que le saignement est encore a a

ctifctif

Fakhry SM,Sheldon GF. Bethesda, American Association of Blood Bank, 1994Fakhry SM,Sheldon GF. Bethesda, American Association of Blood Bank, 1994

Conséquences de l’Hémorragie en fonction du volume sur la consommation d’O2

Gutierrez et al Critical Care October 2004 Vol 8 No 5.

VO2

TO2crit

CEO2

Transport d’O2

consommation d’O2

Besoins en O2

cœfficient d’extraction d’O2

Hypovolémie sévère

chez le chien perte de 50% masse sanguine sans modification de [Hb]

Isovolémie

Compensation des volumes par colloïdes chez le chien [Hb]=4g/dL

D’après Conseiller C, Ozier Y, Rosencher N, Encycl Méd Chir, 1999

Transport de l’oxygène (# débit cardiaque et Hb)

Hémorragie massive: objectifsHémorragie massive: objectifs

Volémie=permettre augmentation du DCCapacités de délivrance d’O2 aux tissus = déterminer l’objectif minimal d’Hb (6-10 g/dL)

Assurer et maintenir l’hémostase Traitement chirurgical Correction des troubles de l’hémostase

Hémorragie massive: produits Hémorragie massive: produits sanguinssanguins

Concentrés de globules rouges Concentrés de plaquettes Plasma frais congelé

Les problèmes:

•Conditions de préparation et de conservation

= non physiologique (température, solutions additives, citrate)

•Sélection immunologique

•Disponibilité

Apports de citrate par la transfusionApports de citrate par la transfusion

Sang total, CPDA-1Sang total, CPDA-1 6,56,5 mmol/unitémmol/unité

CGR, CPDA-1CGR, CPDA-1 1,51,5 mmol/unitémmol/unité

CGR, SAG-ManCGR, SAG-Man 0,20,2 mmol/unitémmol/unité

PFC, CPDPFC, CPD 2121 mmol/litremmol/litre

Sang total, CPDA-1Sang total, CPDA-1 6,56,5 mmol/unitémmol/unité

CGR, CPDA-1CGR, CPDA-1 1,51,5 mmol/unitémmol/unité

CGR, SAG-ManCGR, SAG-Man 0,20,2 mmol/unitémmol/unité

PFC, CPDPFC, CPD 2121 mmol/litremmol/litre

Hémorragies massives : Hémorragies massives : circonstancescirconstances

Chirurgie réglée connue à risque hémorragique

Anticipation possible

Chirurgie réglée en théorie non hémorragique

compliquée

Anticipation +/-

Autre: Urgence

Anticipation=disponibilité des produits Anticipation=disponibilité des produits sanguins appropriés? sanguins appropriés?

oror

Rapidité de prise en charge # pronosticRapidité de prise en charge # pronostic

Transfusion en urgence

+++organisation et coordination

Pour la transfusion en France:

définition de 3 niveaux d’urgence

Niveau d’urgence délai de transfusion attente ABORAI

Urgence vitale Immédiate 0 non nonUrgence vitale <30 min oui nonUrgence relative 2 à 3 heures oui oui

AFSSaPS en 2002; arrêté du 10 septembre 2003, bonnes pratiques de distribution

Complications des transfusions massives

Attendues et « prévisibles » Hypothermie Troubles de l’hémostase Troubles métaboliques liés au citrate : calcium, potassium

Autres complications plus fréquentes/massif: Erreurs transfusionnelles TRALI (?)

…

Décès par transfusion

En 2005 : 13 DC

4 TRALI, 3 surcharges, 3 inconnu,

1 ABO, 1 ITCB, 1 retard

2000-2005 : 15 DC/an

surcharge > I. immuno > inconnu

> ITCB > TRALI

MORTALITE PAR TRANSFUSIONFrance 2003

Transfus Apher Sci. 2004;31:145–153

RFNHn=1 (8%) INCOMP. IMMUNOL

n=2 (17%) TRALITRALIn=3 (25%)n=3 (25%)

ITCBn=3 (25%)

TACOn=3 (25%)

Mortalité 20%Mortalité 20%

Transfusion related acute lung injury (TRALI)

Individualisé HV 2001 1 / 100 000 PSL et 4 DC en 20051 à 4 hœdème pulmonaire lésionnel non

cardiogèniquefièvre, dyspnée, cyanose, hypoTAdesat O2, infiltrats pulm bil.bilan immunologique BLOCAGE EFS

2001-2003=2001-2003=34 cas34 cas

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

1994-2002=7 cas 1994-2002=7 cas

0

5

10

15

20

25

30

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

0

5

10

15

20

25

30

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Le TRALI en France en 2003

Le TRALI existe-t-il ?

Hétérogénéité du recueil & de l’expression des données

1/5000 ou 1/500 000/PS injecté ?

Sous estimation? difficultés Fréquence des ALI Difficulté du diagnostic étiologique des ALI 1/3 des patients présentant un ALI sont transfusés

Mauvaise connaissance médicale du TRALI (Eur J Anaesthesiol 2005;22:369-372)

Facteurs de risque receveur et TRALI

36 receveurs de PFC issus d’une donneuse dont un PFC a provoqué un TRALI mortel, antigranulocyte

n= 13 (39%) réactions sévères ou modérées

alors que fréquence de l’Ag =96%

Jama 2002; 287:1968-71

Facteurs de risque receveur et TRALI

Conditions chirurgicales Anesthésie généraleChirurgie

Transfusion massive

Conditions médicales Hémopathies malignesInjections de cytokinesSyndromes infectieux

Situations transfusionnelles particulières PFC et PTT

Transfus Clin Biol 2005;12:230-5

Tout PSL contenant du plasma même en faible volume

CPA

PFC sécurisé par quarantaine

CGR

CSH, IgIV

Variabilité des modalités de préparation des PSL = facteur de variation du risque par type de produit

PFC VA jamais de cas rapporté solutions additives de conservation?

Risque de TRALI et type de produit transfusé

surtout

Durée de conservation et activation des PNN lipides

Risque de TRALI et caractéristiques du produit transfusé

Blood 2003; 101:454-462, Transfusion 2003; 43:633-640

Plasma priming activity of control platelet concentrates vs platelet concentrates implicated in TRALI reactions as a function of storage time

control platelet concentrates

« TRALI » platelet concentrates

buffer

Pro

du

cti

on

d’a

nio

n s

up

ero

xyd

e

oedème pulmonaire inflammatoire + lésion de la membrane alvéolaire par activation des granulocytes au contact de l’endothélium des capillaires pulmonaires

Le TRALI physiopathologie

D’après Transf Clin Biol 2005; 12: 95–102

D’après Transf Clin Biol 2005; 12: 95–102

Anti HLA IAnti Granuleux

Anti HLA II Lipides activateurs

1« priming »

Le TRALI physiopathologie2 étapes 1-Priming des polynucléaires=pathologie sous jascente, stase et activation2-Transfusion = apport d’anticorps anti polynucléaires anti HLA ou de lipides activateurs (stockage)

Afssaps

des signes cliniques :En général 1 heure après et < 6 heures après la transfusion fièvre, quasi constante (élévation de 1°C ou plus de la

température centrale), dyspnée, tachypnée, cyanose, toux et expectoration

mousseuse, râles crépitants diffus dans les deux champs pulmonaires,

prédominant souvent dans les zones déclives, SpO2 inférieure à 90%, en air ambiant, hypotension artérielle inconstante, ne répondant pas au

remplissage vasculaire, tachycardie, plus rarement hypertension

Afssaps

des signes radiologiques: infiltrats pulmonaires bilatéraux formés d’opacités alvéolaires

cotonneuses plus ou moins confluentes, pouvant aller jusqu’à l’aspect de "poumon blanc"

bilatéral ; Il a été décrit quelques cas avérés de TRALI sans oedème pulmonaire

évident.

des signes biologiques : neutropénie transitoire, évocatrice mais inconstante, la gazométrie artérielle confirme le tableau d’hypoxie, - PaO2/FiO2 < à 300 mmHg = "Acute Lung Injury (ALI)", - PaO2/FiO2 < à 200 mmHg = Syndrome de Détresse Respiratoire

Aiguë (SDRA).Cette évaluation se fait sans tenir compte de la Pression Expiratoire

Positive(PEP) utilisée si on ventile le malade.

Apparition d’un nouveau syndrome respiratoire aigu : fièvre dyspnée hypoxie crépitants + signes radio + s biologiques (hypoxie)

Absence avant la transfusion En général 1 heure après et < 6 heures

après la transfusion Absence de relation temporelle avec un

autre facteur d’ALI

TRALI en pratique = lien temporel évident avec la transfusion

Diagnostic différentiel

TACO (transfusion acute overload)

ECG, echo , BNP, PVC, radio

ALI d’autre origine

Réaction anahylactique transfusionnelle

Bronchospasme signes cutanés œdème laryngé…

Prise en charge (Afssaps)

Prise en charge thérapeutique =SDRA traitements à visées immunologiques, comme la corticothérapie, n’ont

pas fait la preuve de leur intérêt.

Prise en charge transfusionnelle Vis-à-vis des receveurs

Pas de protocoles particuliers mais des mesures sont à prendre

Pour toute nouvelle transfusion chez un receveur ayant présenté un TRALI, seront exclus les produits sanguins issus des donneurs potentiellement impliqués dans l'incident,

ces produits faisant l'objet d'une quarantaine permettant la réalisation des explorations biologiques.

En cas de nouvelle indication transfusionnelle, les PSL d’autres donneurs peuvent être transfusés sans mesure spéciale.

Prise en charge (Afssaps)

Vis-à-vis des PSL L'EFS réalise le blocage de tous les produits adjacents

du donneur potentiellement impliqué, et destinés à usage thérapeutique direct.

Vis-à-vis des donneurs Dès que l'incident est suffisamment documenté et que le

diagnostic de TRALI est retenu, les donneurs de sexe féminin sont ajournés, dans l'attente des résultats immunologiques.

= les problèmes commencent

Retrouver un anticorps et conclure TRALI?

Anti-HLA / Anti-granuleux Anti-HLA / Anti-granuleux

HLA Classe I, Classe II 10% des femmes après 1 grossesse 45% " 3 grossesses

Persistance 3 mois à 1 an et jusqu’à 20 ans Pas les hommes:CI don du sang transfusion et transplantation

Anti-granuleux 1 à 20% après grossesses

Retrouver un anticorps et conclure TRALI? non Spécificité Ac Groupe HLA; HNA Cross match

Anti-HLA / Anti-granuleux = Anti-HLA / Anti-granuleux = fréquence !fréquence !

Donneuse multipare = femme fatale en transfusion?

Royaume Uni: Utilisation de PFC issus de donneurs masculins

Résultats?

Risque de TRALI et multiparité des donneuses

DYSPNEEDYSPNEEDYSPNEEDYSPNEE

TRALITRALI

TACOTACOTACOTACO

ANAPHYLAXIEANAPHYLAXIE

ALIALIautreautre

??

…CONTAMINATION CONTAMINATION

BACTERIENNEBACTERIENNE

DYSPNEEDYSPNEEDYSPNEEDYSPNEE

TRALI suspicion

Anti-HLA I,IIAnti-HLA I,IIAnti-granuleuxAnti-granuleuxSpécificité Spécificité Cross matchCross match

TRALI confirmationTRALI confirmation DonneuseDonneuse

PSLPSL

DonneuseDonneuse

Prélever le patient !!!! Et acheminer rapidement prélevements

Durée de conservation et activation des PNN lipides

Risque de TRALI et caractéristiques du produit transfusé

Blood 2003; 101:454-462, Transfusion 2003; 43:633-640

Plasma priming activity of control platelet concentrates vs platelet concentrates implicated in TRALI reactions as a function of storage time

control platelet concentrates

« TRALI » platelet concentrates

buffer

Pro

du

cti

on

d’a

nio

n s

up

ero

xyd

e

Pourquoi?Quand traiter?Comment traiter?

Troubles de l’hémostase au cours des transfusions massives

Dilution volume/type de produits = dépourvus de facteurs de coagulation

Troubles de l’hémostase au cours des transfusions massives

Dilution volume/type de produits = dépourvus de facteurs de coagulation

Troubles de l’hémostase au cours des transfusions massives

HypothermieRéactions enzymatiques de la coagulationThrombopathiesFibrinolyse

Dilution volume/type de produits = dépourvus de facteurs de coagulation

Troubles de l’hémostase au cours des transfusions massives

HypothermieRéactions enzymatiques de la coagulation, tests labo.!ThrombopathiesFibrinolyse

AnémieRhéologieActivation de la coagulation: ADP, phospholipides…

Diminution des facteurs de Diminution des facteurs de l’hémostase au cours des hémorragies l’hémostase au cours des hémorragies massivesmassives **

ST Hiippala et al - Anesth Analg 1995

Facteur taux critique perte sanguine (% )*

Plaquettes 50 x 109/L 230 (169-294)=2 massesFibrinogèneFibrinogène 1.0 g/L1.0 g/L 142 (117-169)=142 (117-169)=1 masse sanguine1 masse sanguineProthrombine 20% 201 (160-244)=2 massesFacteur V 25% 229 (167-300)=2 massesFacteur VII 20% 236 (198-277)=2 masses

*du volume sanguin total calculé

*Pertes sanguines compensées par des CGR + colloïdes

Effects of hypothermia on bleeding time

0

5

10

15

20

25

30

37°C 32°C 28°C 22°C

Bleeding time

Effect of hypothermia on the coagulation cascade

10

12

14

16

18

Temperature (°C)

Se

con

ds

4240383634323028 424038363432302830

40

50

60

Temperature (°C)

Prothrombin Time Activated PartialThromboplastin Time

Flux sanguin dans un vaisseau:Flux sanguin dans un vaisseau:viscosité sanguine # nb GRviscosité sanguine # nb GR

Globules rouges

Plasma + plaquettes + willebrand

ζζ max max

Indications du PFC transfusion de PFC si association :

- hémorragie ou geste à risque hémorragiqueET

- anomalie profonde de l’hémostase

• Fibrinogène < 1g/L• TP<40%• TCA > 1,5 à 1, 8/témoin

10 à 15 ml/kg et évaluation clinico-biologique de l ’efficacité

Pas soluté de remplissage

Pas de transfusion prophylactique

Logistique = décongélation++++ (17 min pour 4 poches)

hémorragie massive:

1. disponibilité des produits/décongélation2. délai d’obtention des données biologiques long3. prévisible si 1,5 MS = anticipation?

Indications du PFC

Indications des transfusions de plaquettes

indication de transfusion plaquettaire en cas de thrombopénie périphérique si:

thrombopénie < 50 G/L et:

1- hémorragie grave ou

2- facteurs de risque hémorragique: geste invasif, thrombopathie associée hypothermie...

Pas de transfusion prophylactique

Indications des transfusions de plaquettes

Hémorragie massive:

1. Variabilité individuelle de la diminution des numérations plaquettaires

2. Pas d’efficacité démontrée des transfusions prophylactiques

3. Numération plaquettaire: examen rapide

4. Délai d’obtention des plaquettes : pb logistique

Volume sanguin remplacé

CGR

PFC

plaquettes

Autres dont rVIIa

0 0,5 1 1,5 2,0

Cristalloïdes colloïdes

Facteurs de coagulation 30%TQ/TCA 1,5xN

Plaquettes 100 x 10 9/LFibrinogène 1g/LTP/TCA 1,5xN Plaquettes 50 x 10 9/L

Facteurs de coagulation 15%TP/TCA 1,8 xND’après Erber WN, Transfus Apheresis Sci 2002

1

2

3

4

1. Déchocage

2.Prévention/correction de l’hypothermieActif = rechauffement des produits perfusés et transfusés

3.Apport de globules rouges

4.PFC, plaquettes?Clinique + déficit

5. Autres?

En conclusion

Facteur Tissulaire:données historiques

Morowitz 1905 : 4 facteurs

-Prothrombine-Calcium-Fibrinogène

et -"Thrombokinase", thromboplastine, apoprotéine III ou Facteur TissulaireCD142

Premier schéma de la coagulation

Facteur Tissulaire

Voie intrinsèque Voie extrinsèque

X+V

IX+VIII

II (prothrombine)

(facteurs contact)

(facteurs antihémophiliques)

XII XI VII+Facteur Tissulaire

I (fibrinogène)

Facteur TissulaireRôle dans la coagulation

La voie extrinsèque est maintenant considérée comme la voie d'activation physiologique principale

= voie du Facteur Tissulaire = « prima ballerina »

pourquoi l’hémophile saigne et pourquoi les déficits en facteur contact ne saignent pas??

1- coagulation via l’activation des facteurs antihémophiliques par le FT/FVIIa

Facteur TissulaireDonnées Historiques: les années 1990

Plaquette activée

Thrombine

Fibrine

Xa

VIIaFT XIa

IXa

XIIIa

IX

XIII

X

Va

VIIIa

X

VII

PAR

Plaquette

TAFI

XI

Activation de la coagulation par le FT-VIIet inhibition par le TFPI

TFPI

Tissue factor pathway inhibitorCa++

TFPI

VIIa Xa

FT Ca++

++++Limite la diffusion du Xa

Ca++

VIIa Xa

FT Ca++

TFPI

Internalisation

2-le TFPI

Facteur TissulaireConception actuelle du schéma de la coagulation

IX

IXa

XVII

VIIa

FT

Xa Génération de thrombine

+ Va

+ VIIIa

XIa

TFPI

cellule

plaquette

Modèle cellulaire de la coagulation = l’an 2000

Current Concepts of HemostasisRoberts HR, Anesthesiology 2004

Traces de

1- L ’INITIATION

2-AMPLIFICATION

3-PROPAGATION

1-INITIATION

FibrineXIIIaTAFIPAR

IIa

Current Concepts of HemostasisRoberts HR, Anesthesiology 2004

Dépendance en FT de la coagulation?

rVIIa (supra physiologique) Augmentation de la génération thrombine à la surface des plaquettes via

Mécanisme dépendant du FT: augmentation des complexes FT/VIIa Mécanisme indépendant du FT:

rFVIIa se lie aux plaquettes activées et active directement le X en Xa (Hoffman M, Semin Hematol 2001)

Activation directe du FIX sur les plaquettes activées (Gabriel DA, J Thromb Haemost, 2004)

Sans doute association des deux voies Rôle de la GPIb?

Orfeo T, J Biol Chem 2005In vitro sang total, plasma synthétiqueElimination du FT à des temps différents : Dépendance en FT absolue 10 premières secondes >240 secondes la coagulation est totalement indépendante du FT Croissance du thrombus dépend de l’apport de nouveaux facteurs et est

indépendante du FT

TFTFTFTF

TFTF TFTF

TFTF TFTF

VIIIVIII

TF-VIIaTF-VIIaTF-VIIaTF-VIIa

Xa-VaXa-Va

IXa-IXa-VIIIaVIIIa

FibrinogenFibrinogen FibrinFibrin

VVPlateletsPlatelets

ThrombinThrombin

Traumatisme = FT

Physiopathologie du saignement

Lésion tissulaire

chirurgicale traumatique de stress,

inflammatoire

Trouble complexe de l ’hémostase

coagulation hémostase primaire fibrinolyse

+

Déficit complexe de la coagulationproduction (foie de choc)consommation (CIVL ± CIVD)distribution (dilution, fuite)hypothermie, hypocalcémie

Déficit complexe de l ’hémostase primaire

hématocrite bas

thrombopénie (consommation, dilution)

thrombopathie (concentrés plaquettaires)

colloïdes

Fibrinolyse réactionnelle

rVIIa

AMM Mode d’action en dehors de l’hémophilie? Doses?

Cinétique d’administration Utilisation de sauvetage Études cliniques prospectives et extension d’utilisation =

utilisation prophylactique

Rapport coût efficacité (1 euro/µg- doses moyennes 90µg/kg)

Analyser différemment études prospectives et registres Recommandations = crit care 2006 pas recommandé

dans les traumatismes ouverts. Schéma d’utilisation

Vincent JL, Rossaint R, Riou B, Ozier Y, Zideman D, Spahn DR. Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding

--a European perspective. Crit Care. 2006;10(4):R120.

Envisager rFVIIa

Administrer rFVIIa

Tenter de corriger:

-Ht >24%

-Fibrinogène : 0,5 à 1 g/l

-Plaquettes >50 000/mm3

-pH≥7,2

Evaluer après 1 heure

Saignement massif persistant

Arrêt du saignement

Pas de nouvelle injection Réadministration de rFVIIa

Saignement massifpersistant

Arrêt traitement

Arrêt du saignement

Saignement massifContrôle de l’origine du saignement : chirurgie, embolisationTransfusionNeutralisation anticoagulation

Contrôle de l’origine du saignement Chirurgie, embolisationTransfusionTenter de corriger:-Ht >24%-Fibrinogène : 0,5 à 1 g/l-Plaquettes >50 000/mm3

-pH≥7,2