Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

I Congreso Nacional de Anemias Rarasy Síndromes Relacionados

Barcelona, 21 de septiembre de 2013

Dra. Anna Gaya

Servicio de Hematología

Hospital Clínic

Barcelona

Epidemiología

• Incidencia: 5 x millón de habitantes

• Edad mediana: 35 a.

• ♂=♀

• Mortalidad: 24% a los 10 a.• Mortalidad: 24% a los 10 a.

• Supervivencia mediana: 22 a.

• Recuperación espontánea

de Latour R P et al. Blood 2008;112:3099-3106

Etiología

Alteración clonal adquirida causada por la

mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol

Glycan Class A) (Xp22.1)

Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol)

Membrana cel·lular

GPI

Proteïna lligada a GPI

( glycosylphosphotidylinositol)

CD24 CD55CD58* CD59 CD48 PrPC CD73 CDw108

CD55CD58*CD59

CD55CD58*CD59PrPCAChEJMH AgDombroch HG Ag CD55 CD58*

CD59 CD48CDw52 CD87 CDw108 PrPcADP-RT CD73

Célula progenitora hematopoyéticaHematíe

Célula B

Célula T

Proteínas deficientes en las células HPN

CD59, CD90, CD109

CD55CD58*CD59 CD48CDw52PrPcCD16*

CD59CD109PrPCGP500Gova/b

CD55 CD58*CD59 CD14CD16 CD24CD48 CD66bCD66c CD87CD109 CD157LAPNB1 PrPCp50-80 GPI-80ADP-RT NA1/NA2

CD14 CD55 CD58*CD59 CD48 CDw52CD87 CD109 CD157Group 8 PrPC GPI-80CD16*

ADP-RT CD73CD90 CD109CD16*

Plaqueta

PMN

Monocito

Célula NK

Rotoli et al. Princ Mol Med. 2006

Citometría de flujo

• Método diagnóstico de elección

• Diagnóstico, clasificación y monitorización

• Sangre periférica

• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)

y hematíes (CD59)

10 10 10 10 100 1 2 3 4

CD66b ->

CD

24 -

>10

1010

1010

01

23

4

Neutrófilos

NormalDéficit parcialDéficit total

y hematíes (CD59)

Diagnóstico

Demostración del defecto de expresión en al

menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,

al menos, dos marcadores (dos proteínasal menos, dos marcadores (dos proteínas

asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI

y FLAER) distintas

Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”

• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no

suficiente para explicar la HPN1,2

Ataque

• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI

• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta

inmune3,4

Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normalinmune

Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normal

Antígeno ligado a

GPIAtaque inmune vía

antígeno ligado a GPI(aplasia medular)

3. Luzzatto L. et al. Cell. 19974. Young & Maciejewski. J Clin Invest. 2000

1. Rosti et al. J Clin Invest. 19972. Ware et al. Blood. 1998

Fisiopatología: teoría de la movilidad

Ratajczak J. et al. Leukemia. 2012

Clasificación

CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA

Clásica +++Población grande de células GPI negativas

Hiperplasia eritroide con morfología normal

HPN en el contexto Diagnóstica de otra HPN en el contexto de otra patología hematológica

+/++Población de medida variable

Diagnóstica de otra patología hematológica

Subclínica -

Población pequeña, normalmente <0,1% de células GPI negativas

Diagnóstica de otra patología hematológica

Parker et al, Blood. 2005

Etiopatogenia

• CD55: regula la actividad de C3 y

C5 convertasas controlando la

primera parte de la cascada del

complemento

• CD59: regula la formación del

complejo terminal del

complemento, inhibiendo la

incorporación de C9 a C5b-8a

Déficit de proteínas de membrana

10

Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002. 2. Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. En: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005.

CD55CD59 GPI

Cascada del complemento

Rother RP et al. Nature Biotechnology 2007; 25:1256-1264

Hemólisis intravascular

↓↓↓↓ Óxido nítrico

Distonías

musculatura lisa

Rother et al, JAMA. 2005

musculatura lisa

Trombosis

Disfunción

endotelial

Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas

ANEMIA

Astenia, disnea, angor

CALIDAD DE VIDAFatiga

Capacidad funcional reducidaDolor abdominal

DisfagiaDisneaDAÑO MULTIORGÁNICO

Insuficiencia renalTransfusiones

Hemoglobinuria

TROMBOSISVenosa Arterial

TVP Ictus/AITCerebralCardiaca

Hepática/portalMesentérica

DISTONÍA MUSCULATURA LISA

Dolor abdominal

Disfagia

Disfunción eréctil

Insuficiencia renal

Hipertensión pulmonar

Disfunción cardiaca

Anemia

Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente

Ausencia de otras citopenias

↑ reticulocitos

↑ LDH

↓ plaquetas y/o neutrófilos

↓ reticulocitos

LDH normal↑ LDH

Haptoglobina ↓/indetectable

Déficit de hierro

Hemoglobinuria

LDH normal

Haptoglobina normal

↑ Eritropoyetina

• Elevados requerimientos transfusionales � hemosiderosis

secundaria

Trombosis

• Principal causa de mortalidad (40-60%)

• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente

• Asociación temporal entre aumento de la hemólisis y evento trombótico

• Localización:

– TVP es la manifestación más frecuente

– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)

– Arteriales (15%)

10

20

30

40

50

60

70

Rie

sgo

Rel

ativ

o

62

8 8 8 4

Trombosis: incidencia y riesgo relativo

HPN vs. Trombofilias Hereditarias

16

• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias

• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo quelos pacientes con trombofilias hereditarias

0

10

HPN4 Déficit AT 2 Déficit PS 2 Déficit PC 2 Mutación PT 2 Factor V 2

% Población general

0.00153 0.021 0.031 0.201 2.01 4.81

8 8 82 4

*Basado en población americana1. De Stefano V et al. Semin Thromb Hemost. 2006. 2. De Stefano V et al. Haematologica. 2002. 3. Hill A, et al. Blood. 2006. 4. Relative risk calculated based on 1/1,00 in general population as reported in De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10):1095-108.

Daño multiorgánico: nefropatía crónica

• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)

• Segunda causa de muerte (8-18%)

• Hemólisis:

–Acúmulo de hemosiderina (túbulo

proximal)proximal)

–Cilindros tubulares de proteína

heme

– Inflamación túbulointersticial por

grupo heme

–Vasoconstricción de la arteriola

aferente � disminución del filtrado

glomerularBallarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011

Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar

• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos

pulmonares

• Complicación frecuente pero infradiagnosticada

– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los

pacientes pacientes

– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía

HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave,

determinada mediante ecocardiografía Doppler

• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar

1.Hill A et al. Blood. 20082.Hill et al. Br J Haematol. 2006

Manifestaciones Clínicas

• Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años

Socie G. et al. Lancet. 1996

Disminución de la Calidad de Vida

• Disnea

• Astenia

• Fatiga

• Dolor abdominalCapacidad funcional reducida

• Dolor abdominal

• Disfagia

• Disfunción eréctil

• La gravedad de la fatiga puede ser independiente del

grado de anemia y requerimiento transfusional

Indicaciones de cribaje de HPN

• Hemoglobinuria

• Anemia hemolítica Coombs negativa

• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd-

Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis

• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no

aclarada con evidencia de hemólisis

• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)

• Síndrome mielodisplásico hipoplásico

• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto

Evolución del tratamiento de la HPN

Medidas de soporte

Trasplantemédula ósea

Inmunosupresión

Anticuerposanticomplemento

1980 1990 2003

Socie G. et al. Lancet. 1996

Objetivos del tratamiento de la HPN

• Control de los síntomas

• Anemia y fatiga

• Crisis hemolíticas

• Complicaciones

• Episodios trombóticos

• Profilaxis de las trombosis

• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas

(infecciones, hemorragia)

• Curativo

• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis

Tratamiento de soporte: Anemia

• Transfusiones

• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz

• Bajo riesgo de sobrecarga férrica

• Eritropoyetina recombinante

• Si secreción inadecuada

• Esteroides anabolizantes ( Andrógenos y Danazol ):

• Respuesta rápida

• Mecanismo de acción desconocido

• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización

• Uso controvertido

• Ácido fólico , vitamina B12 y sulfato ferroso

Tratamiento de soporte: Hemólisis

• Corticoesteroides

• Uso restringido a las crisis hemolíticas

• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)

• Efectos secundarios a largo plazo• Efectos secundarios a largo plazo

• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido

• Hiperhidratación y control de la función renal

Objetivos del tratamiento de la HPN

• Control de los síntomas

• Anemia y fatiga

• Crisis hemolíticas

• Complicaciones

• Episodios trombóticos

• Profilaxis de las trombosis

• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas

(infecciones, hemorragia)

• Curativo

• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis

Manejo de la Trombosis

• Enfermedad tromboembólica aguda

Intervención según la localización y heparina

• Profilaxis primaria

Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM

Riesgo de hemorragia

• Profilaxis secundaria

En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM

Riesgo de recurrencias

Riesgo de hemorragia

Objetivos del tratamiento de la HPN

• Control de los síntomas

• Anemia y fatiga

• Crisis hemolíticas

• Complicaciones

• Episodios trombóticos

• Profilaxis de las trombosis

• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas

(infecciones, hemorragia)

• Curativo

• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis

Tratamiento de la Insuficiencia Medular

• Inmunosupresión : protocolo aplasia medular grave (AMG)

(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)

100% P = 0,001

Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN

1. Sugimori C et al. Blood. 20062. Sugimori C et al. Exp Hematol. 2007

82%

36%46%

3%0%

20%

40%

60%

80%

100%

Respuesta global Respuesta completa

PNH+PNH-

P = 0,03

Objetivos del tratamiento de la HPN

• Control de los síntomas

• Anemia y fatiga

• Crisis hemolíticas

• Complicaciones

• Episodios trombóticos

• Profilaxis de las trombosis

• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas

(infecciones, hemorragia)

• Curativo

• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

• Indicaciones:

• Aplasia medular grave

• Complicaciones graves de la HPN:

– Tromboembolismos graves y/o recurrentes

– Anemia transfusión dependiente

• Evolución clonal (SMD, LAM)• Evolución clonal (SMD, LAM)

• Acondicionamiento mieloablativo:

CFM/ATG/Bu o ICT

• No complicaciones específicas

Peffault de Latour et al. Haematologica. 2012

Objetivos del tratamiento de la HPN

• Control de los síntomas

• Anemia y fatiga

• Crisis hemolíticas

• Complicaciones

• Episodios trombóticos

• Profilaxis de las trombosis

• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas

(infecciones, hemorragia)

• Curativo

• Tratamiento específico• Inhibir la hemólisis

Eculizumab (Soliris TM)

Eculizumab

• > 18 años

• > 10% clon de granulocitos HPN

• > 30 x 109/L plaquetas

• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad

Indicaciones de eculizumab (CatSalut)

• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad

• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a

hemólisis

o

• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación

debida a HPN hemolítica

Eculizumab

Pre

TratamientoFase de inducción Fase de mantenimiento

• Vacunación meningococo

• Posología

≥≥≥≥ 2 semanas

antes de la

inducción

semana 1 2 3 4 5 …. 7 ….

9

(y c/14

días)

Vacunación

Neisseria

meningitidis

Eculizumab

dosis, mg600 600 600 600 900 …. 900 …. 900

Reducción de la hemólisis

1500

2000

2500

LDH

(U

/L)

P < 0,001

Estudio SHEPHERD

0

500

1000

1500

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semanas

*

*** ** * * * * * * * * * * *

Brodsky RA et al., Blood 2008

Disminución de la anemia

98

100

102

104

106

Hem

oglo

bina

(g/

L)Estudio SHEPHERD

88

90

92

94

96

98

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

SemanasSemanas

Hem

oglo

bina

(g/

L)

P<0.001

Brodsky RA et al., Blood 2008

Reducción de las Transfusiones

17

33.5

20

25

30

35

40Mediana de UCH transfudidasPre-eculizumab (12 m)

Eculizumab (12 m)

P < 0,001

Estudio SHEPHERD

• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional

8

2

8

17

0 0 0

4

7.5

0

5

10

15

Global < 4 4 - 14 15 - 25 > 25

Mediana de UCH transfudidas

Global <4 4-14 5-25 >25UCH

Estratificación según requerimientos transfusionales pre-eculizumab (12 m)

Brodsky RA et al., Blood 2008

Trombosis: 12 meses pre-eculizumab

Estudio SHEPHERD

10

12

14

16

18

20

Índi

ce d

e ev

ento

s tr

ombó

ticos

(1

00 p

acie

ntes

-año

) P = 0,002

33 eventos

• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos

0

2

4

6

8

Pre-Tratamiento Tratamiento conEculizumab

Índi

ce d

e ev

ento

s tr

ombó

ticos

(1

00 p

acie

ntes

-año

)

(n=195)(n=195)

3 eventos

Pre-Tratamiento Tratamiento con eculizumab

Brodsky RA et al., Blood 2008

Trombosis: Pacientes anticoagulados

1012

141618

Epi

sodi

os tr

ombó

ticos

(/10

0 pa

cien

tes-

año)

54 eventosP < 0,001

• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)

024

68

10

Pre-Eculizumab Eculizumab

Epi

sodi

os tr

ombó

ticos

(/10

0 pa

cien

tes-

año)

1 evento

• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos

Brodsky RA et al., Blood 2008

60,2

30,1

71,4

34,3

67,1

30

40

50

60

70

80

Por

cent

age

de p

acie

ntes

(%

)

P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001

Mejoría función renal

Hillmen P et al., Am. J. Hematol. 2010

22,9

5,4 2,75,7

0

10

20

30

Por

cent

age

de p

acie

ntes

(%

)

Total(n = 166)

Estadio 1-2(n = 73)

Estadio 3-5(n = 35)

Sin cambio Mejoría Empeoramiento

P < 0,001Reducción del 50%

Aumento del 14%52,5

39,443,8

40

50

60

Por

cent

aje

de p

acie

ntes

con

indi

cios

de

hipe

rten

sión

pul

mon

ar

Reducción de la hipertensión pulmonar

• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2

Hill A et al. Br J Haematol. 2010

Basal BasalSemana 26 Semana 26

26,3

0

10

20

30

40

Placebo SOLIRIS ®

Grupo de tratamiento - TRIUMPH ( n = 73)

Por

cent

aje

de p

acie

ntes

con

indi

cios

de

hipe

rten

sión

pul

mon

ar

Influencia en la supervivencia global

Kelly RJ. et al. Blood. 2011

• Enfermedad grave, ultrarara y clínica heterogénea

• La hemoglobinuria es un signo poco frecuente (1/4 casos)

• No sólo es paroxística ni nocturna

• Es una enfermedad sistémica

• La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis

Resumen

• La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis

• El tratamiento va dirigido a mejorar los síntomas

• Eculizumab produce una reducción rápida y marcada de la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reduce significativamente el riesgo de trombosis

• El tratamiento a largo plazo con eculizumab parece mejorar la supervivencia de los pacientes con HPN