HEMOGLOBINOPATIAS

Se ha estimado que aprox. 7% de la poblacin mundial - 400 millones de personas- son portadores heterocigotas de estos desrdenes. Es decir que 300.000- 400.000 RN portadores de alguna hemoglobinopata severa nace cada ao. Se ha estimado que hay unos 100.000 pacientes con homocigosis para la beta talasemia vivos en el mundo.

EPIDEMIOLOGIA

Henri WAJCMAN, MD, Ph.D 2005

Si bien estas alteraciones se dan con alta frecuencia en regiones tropicales, las migraciones poblacionales han asegurado que en la actualidad se encuentren en todo el mundo.

EPIDEMIOLOGIA

HEMOGLOBINAHEMOGLOBINACLASIFICACIN

A) DEFECTOS ESTRUCTURALES DE LAS GLOBINAS.

B) DISMINUCIN EN LA SNTESIS DE GLOBINA.

C) AMBOS DEFECTOS SIMULTANEAMENTE.

DEFINICIN:

ALTERACIONES DE LA GLOBINA, SECUNDARIAS A MUTACIONES GENTICAS, CUYA CONSECUENCIA ES UNA MODIFICACIN ESTRUCTURAL DE LA MOLCULA DE GLOBINA

HEMOGLOBINOPATAS ESTRUCTURALES.

Aunque el sufijo patahace pensar en padecimiento para el enfermo, en su gran mayora son asintomticas.

De las que presentan expresividad clnica, aunque esta es variable, el denominador comn es la

anemia hemoltica

1910 Herrick describe la anemia falciforme, posteriormente en 1949 Pauling descubre la hemoglobina Scomo causante de dicha anemia.

NOMENCLATURA

http://globin.bx.psu.edu/hbvar/menu.html HbVar: A database of Human Hemoglobin

Variants: 983 May, 2008

NOMENCLATURA CIENTFICA: (A3)6 GLU VAL

HEMOGLOBINOPATIASHEMOGLOBINOPATIAS

INTERNATIONAL HEMOGLOBIN INFORMATION CENTER DE AUGUSTA, GEORGIA (EEUU), PUBLICA REGULARMENTE EN LA REVISTA HEMOGLOBIN,UN CATLOGO ACTUALIZADO DE TODAS LAS HEMOGLOBINOPATAS ESTRUCTURALES.

ClasificaciClasificacinn

Se pueden clasificar en unos pocos grupos:

El primer grupo son las Hbs que causan serios problemas de salud: Ejemplo la Hb S en poblaciones de origen africano o la Hb E en poblaciones del sudeste asitico. El propsito es doble: diagnstico clnico y asesoramiento gentico.

ClasificaciClasificacinn

El segundo grupo incluye las variantes menos comunes, pero que se encuentran en poblaciones donde hay una variante presente Por ejemplo la Hb C, Hb O Arab or Hb D Punjab se encuentran en las mismas poblaciones que la Hb S. En s mismas no tienen efecto patolgico, pero s combinadas, conducen a los sickle cell disease syndrome.

ClasificaciClasificacinn

Otro grupo son las variantes raras que causan desrdenes hematolgicos:

Incluye a las hemoglobinas inestablesque llevan anemia hemoltica crnica

Variantes con afinidad aumentada por el oxgeno que conducen a eritrocitosis

Variantes con afinidad disminuda por el oxgeno anemia y cianosis

HbM (metahemoglobinemia).

DistribuciDistribucin de la malaria en el n de la malaria en el mundo.mundo.

PREVALENCIA Y DISTRIBUCIN GEOGRFICA.

La HbS presenta una incidencia de entre un 40% y 50% en algunas regiones de frica, el 25% en Turqua, Arabia Saud, Israel y sur de la India, y el 32% en algunas zonas muy restringidas del sur de Europa (Sicilia, Chipre, Grecia).

La HbS y la HbC pueden afectar tambin la raza blanca y su incidencia es variable en diferentes regiones del rea mediterrnea como, por ejemplo, Grecia, Chipre, sur de Italia, Sicilia, Espaa y Portugal

En Rosario, 5/1500 cordones.( 0,33%)

ClasificaciClasificacinnHb S tambin se halla en todos los pases donde un importante fraccin de la poblacin es de origen africano: Amrica del norte, islas del Caribe. Con las recientes inmigraciones HbS es frecuente en pases industrializados, como sucede , por ejemplo, en la regin parisina donde aproximadamente un 0.1% de los RN tienen sickle cellsyndrome.

Alteracin gentica

Alteracin molecular

Alteracin en la

funcinSust. en una base

Sust. de un AA

Hb S

Sust. en dos bases

Sust de dos AA

Hb C Harlem

Mut.Codnstop

Elongacin de cadena

Hb CSp

DelecionesAcortamiento de cadena

HbsInestables

Fusin de genes

Cadenas hbridas

Hb lepore, antilepore, Kenia

Casi todas afectan a los exones

HEMOGLOBINOPATIASHEMOGLOBINOPATIAS

Las mutaciones puntuales se dan en el 92% de las 982 variantes conocidas, y es el defecto gentico responsable ms frecuente de hemoglobinas anormales. Las pequeas deleciones o inserciones de uno a 5 residuos se observan en aproximadamente el 5% de los casos.

Herencia de las hemoglobinas Herencia de las hemoglobinas anormalesanormales

HERENCIA MENDELIANA.

50% HIJOS SON PORTADORES

50% HIJOS SON PORTAD, 25 SANOS Y 25 ENFERMOS

HEMOGLOBINOPATIASHEMOGLOBINOPATIASHERENCIA

CLNICO: AUTOSMICO DOMINANTE O RECESIVO.

LABORATORIO: CODOMINANTES

Las hemoglobinopatasestructurales se clasifican en

cuatro grandes grupos: 1. Hemoglobinas con disminucin de la

solubilidad (HbS y HbC). 2. Hemoglobinas con disminucin de la

estabilidad molecular (hemoglobinas inestables).

3. Hemoglobinas con alteracin de la afinidad por el oxgeno.

4. Metahemoglobinas (HbM).

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA SINCIDENCIA Y DISTRIBUCIN GEOGRFICA.

Corre paralela a las reas en las que existe o ha existido paludismo endmico.

La mayor incidencia corresponde al Africa tropical, un 45% de la poblacin es portadora de la mutacin.

En el Caribe 1/100 indiv. es portador y en EEUU la incidencia de anemia drepanoctica es de 1/700 nacimientos

Definiciones.Definiciones.

Sickle cell disease: conjuntos de desrdenes genticos autosmicos recesivos caracterizados por la presencia de hemoglobina S.

Sickle cell anemia, tienen dos copias de esta variante S/S, su componente hemoglobnico mayor es la Hb S

Los individuos afectados con otros tipos de Sickle cell anemia son dobles heterocigotas, poseen una copia del gen S y otra anormalidad en el otro gen de beta globina. Ej: S/C, S/Beta tal.

Los individuos portadores, tienen una sola copia del gen beta S y una copia del gen beta normal. A/S. Sickle cell trait

Cuando se desoxigena polimeriza

Cada polmero est formado por tetrmeros de desoxihemoglobina S que se disponen formando haces longitudinales que se unen entre s

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA SLa polimerizacin de la Hb S es el disparador de las alteraciones observadas en la enfermedad

Clnica

PolimerizaciPolimerizacin Sn S--fenfenmeno de meno de vasooclusivasooclusinn

Fenmeno del sickling: T, pH, interaccin con otras Hbsdistintas de la S

Un % de los drepanocitos se vuelven irreversibles.

La polimerizacin va acompaada de umento a la perm. al K y al Ca

Existe una mayor adherencia de los drepanocitos al endotelio vascular

Liberacin de trombospondinaplaquetaria ( f. de adhesin)

Adhiere reticulocitos (CD36)

FisiopatologFisiopatologaa

INTRAVASCULAR : Lisis por mayor sensibilidad al Complemento, y prdida de la deformabilidad de los drepanocitos

EXTRAVASCULAR: Mayor sensibilidad de los drepanocitos al efecto macrofgico de los monocitos.

PROCESO DE HEMOLISIS

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA SMANIFESTACIONES CLNICAS.

PORTADORES. ASINTOMTICO. A/S

Casi no tienen sintomatologa clnica.

Frecuentes: hematurias espordicas, en condiciones de hipoxia accidentes trombticoscomo infarto esplnico, altitud, infecciones.

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA SANEMIA DREPANOCTICA: HOMOCIGOTA. S/S

ANEMIA FALCIFORME.

FASE ESTACIONARIA (1- 4 AOS)

Anemia hemoltica crnica moderada, hiperesplenismo, con complicaciones vasooclusivas de carcter local que llevan a la autoesplenectoma

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA SFASE DE EXPRESIVIDAD AGUDA ( a partir de los 4 aos)

ANEMIA GRAVE

SNDROME VASOOCLUSIVO GENERALIZADO (PULMN, RIN, HUESOS)

CRISIS DE DOLOR AGUDO, MANIFESTACIN CARACTERSTICA.

INFECCIONES RECIDIVANTES

OSTEOMIELITIS- OCLUSIONES DE VASOS CEREBRALES-SNDROMES TORCICOS AGUDOS DE ORIGEN VASCULAR.

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA SFASE DE EXPRESIVIDAD CRNICA (pacientes que han logrado sobrevivir la primera infancia) adolescencia y edad adulta.

RETRASO EN EL CRECIMIENTO

NECROSIS SEAS

COMPLICACIONES VISUALES.

COMPLICACIONES PULMONARES

COMPLICACIONES CARDACAS,RENALES,HEPATOBILIARES

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA S

HOMOCIGOTA:

ANEMIA NORMOCTICA O LIGERAMENTE MACROCTICA

Hb: 6-8 g/dl

reticulocitos altos

SR: macrocitos, megalocitos, drepanocitosreversibles y drepanocitos irreversibles, C de H. Jolly.

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA S

DIAGNSTICO DE LABORATORIO

PORTADOR. Hemograma,electroforesis

HOMOCIGOTA a pH alcalino, pbas de solubilidad y de falciformacin

ANEMIA FALCIFORME (Hb. S)

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA S

Test de solubilidadTest de solubilidadSol. de Hb en buffer

fosfato concentrado (2.8 M, pH 6.8), es desoxigenada por el agregado de sulfito de sodio. El nivel de Hb S y de Hb F, pueden interferir en el resultado. Este test no debe ser usado para HbS en RN donde la S es slo una mnima fraccin.

ElectroforesisElectroforesisAcetato de celulosa gelificado

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA S

Citrato agar

Acetato de celulosa gelificado

En agar citrato no cuenta la carga sino las interacciones de las modificaciones estructurales de las regiones cargadas positivamente conla agaropectina del gel.

(-)

(+)

HEMOGLOBINA SHEMOGLOBINA STEST DEL SICKLING

HEMOGLOBINA CHEMOGLOBINA C

ES LA SEGUNDA CON SOLUBILIDAD ALTERADA MS FRECUENTE DESPUS DE LA S.

6 GLU...LYS, ALTERACIN DE LA CARGA ELECTRICA Y DISMINUCIN DE LA SOLUBILIDAD.

HEMOGLOBINA CHEMOGLOBINA CHETEROCIGOTA: ASINTOMTICO CLNICO Y HEMATOLGICO.

ELECTROFORTICAMENTE ES MS LENTA QUE LA A,TIENE REDUCIDA SOLUBILIDAD EN CONDICIONES FISIOLGICAS, FAVORECECIENDO LA FORMACIN DE ESTRUCTURAS PARACRISTALINAS.

HOMOCIGOTA (C/C). LIGERA ANEMIA HEMOLTICA CRNICA Y ESPLENOMEGALIA. TARGET CELLS.

HEMOGLOBINA CHEMOGLOBINA C

ELECTROFORESIS EN MEDIO ALCALINO

Hb C=A2=E=OARAB. ELECTROFORESIS EN AGAR A pH CIDO.

La asociacin SC conduce a una forma de S C disease algo ms leve que la homocigosis S pero con frecuentes complicaciones.

36% pacientes desarrollan retinopata proliferativa, necrosis asptica de cabeza de fmur u Hmero, hematuria y tendencia a trombosis en embarazo y puerperio.

HEMOGLOBINA CHEMOGLOBINA C

HEMOGLOBINA DHEMOGLOBINA D HETEROCIGOTA A/D ASINTOMTICO.

HOMOCIGOTA D/D 95 % D, TRAZAS DE A, CON F Y A2 NORMALES, NO DA SICKLING, CORRE COMO LA S. CLNICAMENTE ANEMIA HEMOLITICA MODERADA CON ESPLENOMEGALIA.

HEMOGLOBINA EHEMOGLOBINA E 26 GLU...LYS, MUY FRECUENTE DISTRIBUIDAS POR MUCHAS REAS DE LA GEOGRAFA MUNDIAL, ESPECIALMENTE EN EL SUDESTE ASITICO.

LA MUTACIN QUE DA ORIGEN A LA Hb E ACTIVA UNA REGIN CRPTICA DEL ADN QUE AL COMPETIR CON LA REGIN NORMAL DISMINUYE LA SNTESIS DE RNA m Y CON ELLO LA SNTESIS DE CADENA .

E/E: INTENSA MICROCITOSIS, HIPOCROMIA, ANEMIA LEVE, INDISTINGUIBLE DE UN SINDROME TALASMICO.

Heterocigota asintomtico, leve microcitosis e hipocromia.

HEMOGLOBINAS HEMOGLOBINAS INESTABLESINESTABLES

SON UN GRUPO DE VARIANTES DE Hb QUE EXPERIMENTAN DESNATURALIZACIN DENTRO DEL ERITROCITO Y PRECIPITAN DANDO CUERPOS DE HEINZ.

SE HAN DESCRIPTO MAS DE 200 VARIANTES (slo la mitad son responsables de trastornos clnicos.)

GRADO DE HEMOLISIS. DESDE LEVE A MODERADO, DEPENDIENDO DEL TIPO DE SUSTITUCIN QUE HAYA TENIDO LUGAR

Histricamente, estas variantes se llamaron inestables porque precipitaban cuando eran incubadas durante 1 hora a 50C en contraste con la Hb A que permanece estable a esa T.

Se han esayado otros test como la incubacin a altas T (65C), pero uno del los mejores test consisten en la incubacin del lisado a 37C en buffer conteniendo 17 % isopropanol .

HEMOGLOBINAS HEMOGLOBINAS INESTABLESINESTABLES

Desde el punto de vista biolgico y clnicolas Hemoglobinas inestables son muy heterogeneas.

Algunas son slo inestables in vitro y no hay anormalidades hematolgicas.

En contraste algunas son variantes tan severamentes inestablesson destrudas minutos u horas despus de haber sido sintetizadas y conducen biolgicamente a eritropoyesis inefectiva y clnicamente thalassemia-like syndromes. Su identificacin requiere biologa molecular.

HEMOGLOBINAS HEMOGLOBINAS INESTABLESINESTABLES

La presentacin ms clsica es intermedia entre estos dos situaciones anteriores: una cantidad significativa de la variante presente en los GR de sangre perifrica y precipita dentro de ellos cuando es sometida a stress oxidativo.

Hay mutaciones de novo con fenotipos dominantes.

HEMOGLOBINAS HEMOGLOBINAS INESTABLESINESTABLES

HERENCIA:

AUTOSMICA DOMINANTE.

EXPRESIN COMPLETA EN EL HETEROCIGOTA

FISIOPATOLOGA:

INESTABILIDAD DEPENDE DEL TIPO DE MUTACIN QUE HAYA TENIDO LUGAR

HEMOGLOBINAS HEMOGLOBINAS INESTABLESINESTABLES

Mecanismos moleculares de Mecanismos moleculares de inestabilidadinestabilidad

Una modificacin en la estructura que abra el camino a la entrada de agua al interior de la molcula destruye la estructura nativa de la protena causando desnaturalizacin y precipitacin.

SUSTITUCIONES EN EN EL ANILLO HIDROFBICO

SUSTITUCIONES DE AA EN LOS CONTACTOS 1 1DELECIN DE AA-ELONGACIN

SUSTITUCIONES POR PROLINA.

Mecanismo de formaciMecanismo de formacin de n de cuerpos de Heinz.cuerpos de Heinz.

Hb- O2

MetaHbDisociacion

Desheminacin

Inestabilidad

Hemicromos. R

Hemicromos. I

Precipitacin

Cuerpos de Heinz hemlisis

O2- H2O2

H2O

Catalasa

SOD

La presentacin lo sugiere:

Anemia hemoltica regenerativa (aumento de reticulocitos)

Hallazdo de Heinz bodies en los extendidos de sangre perifrica,estril, incubada 24hs, y luego teida con coloracin supravital sugiere el diagnstico. (Recordar que no son patognomnicos, aparecen en eritroenzimopatas, exposicin a varias clases de agentes qumicos, etc.)

HEMOGLOBINAS HEMOGLOBINAS INTESTABLESINTESTABLES

DIAGNSTICO DE UNA HEMOGLOBINA INESTABLE

HEMOGLOBINAS HEMOGLOBINAS INTESTABLESINTESTABLES

DIAGNSTICO DE UNA HEMOGLOBINA INESTABLE

LABORATORIO: HEMOGLOBINA VARIABLE 7-10 g/dl

SERIE ROJA: MACROCITOS, FORMAS HEMOLTICAS, HEMATIES POLICROMATFILOS.PRUEBA DE ESTABILIDAD HEMOGLOBINICA.

IDENTIFICACIN: HPLC, espectroscopia de masa, biologia molecular.

Name Mutation Mechanism Clinical expression Occurrence

Hb Koln

98 (FG5)Val->Met

heme contact, heme loss, increased oxygen affinity

moderately severe chronic hemolytic anemia frequent worldwide

Hb Hammersmith

42 (CD1) Phe->Ser

heme contact, push heme towards the deoxyconformation, decreased oxygen affinity, forms hemichromes

very severe Heinz body hemolytic anemia extremely rare

Hb Genova

28 (B10) Leu>Pro internal, disrupt an helix,

very severe Heinz body hemolytic anemia rare, found in a few families

Hb Medicine Lake

98 (FG5)Val->Met + 32 (B14) Leu->Gln

Associates in the same gene two mutations leading each to instability, hyperunstable chain variant destroyed in the erythroid precursors thalassemia major like syndrome a single case described

Hb Aghia Sophia

62 (E11) Val->0 (1)

In frame deletion of a residue in the middle of an helix disturbing the structure of the heme pocket + thalassemic determinant

was found in interaction with a -- MED deletion in a patient presenting with HbH disease

Hb Constant Spring

142 Term->Gln (+31 residues) ( 2)

unstable C-terminal elongated chain

+ thalassemic determinant, severe hemolytic anemia and Hb H disease when associated to an 1 thal ( - - deletion) frequent in SE-Asia

Algunos modelos de hemoglobinas inestables

HEMOGLOBINAS CON AFINIDAD HEMOGLOBINAS CON AFINIDAD ALTERADA POR EL OALTERADA POR EL O22

HERENCIA

AUTOSMICA DOMINANTE. AFECTADOS SON HETEROCIGOTAS.

AUMENTO DE AFINIDAD: ERITROCITOSIS (FAMILIAR) NO SON HEMOLTICAS.

La curva se deplaza hacia la izquierda alejndose el P50 st de sus valores normales: 272mm Hg,

Hay mas de 200 variantes descriptas. En 1/3 de ellas el aumento de la afinidad es el responsable de la eritrocitosis compensatoria.

HEMOGLOBINAS CON HEMOGLOBINAS CON AFINIDAD ALTERADA POR EL AFINIDAD ALTERADA POR EL

O2O2

SUSTITUCIONES:SUPERFICIES DE CONTACTO ALFA1-BETA2, ZONAS DE UNIN CON EL 2-3DPG

DIAGNSTICO: ESTUDIO DE LA AFINIDAD. P50 A PARTIR DE SANGRE ENTERA:

UNA DESVIACIN EN +/-3 mmHg DEBE CONSIDERARSE PATOLGICA.

HEMOGLOBINAS CON AFINIDAD HEMOGLOBINAS CON AFINIDAD ALTERADA POR EL O2ALTERADA POR EL O2

Mtodos automatizados para medir la afinidad de la Hb por el oxgeno , se basan en la determinacin de la fraccin de Hb saturada con O2, se mide espectrofotomticamente a varias presiones parciales.

DISMINUCIN DE AFINIDAD: RARAS, ASINTOMTICAS, CON LIGERO GRADO DE CIANOSIS POR LA DISMINUCIN DE OXIHEMOGLOBINA. HAY SLO 16 DESCRIPTAS

Son variantes encontradas en pacientes con cianosis inexplicables, sin enfermedad cardiopulmonar ni meta o sulfohemoglobinemia. Otro caso raro es el diagnstico diferencial con la deficiencia de piruvato kinasa que acumula 2,3-DPG en el GR

La disminucin de afinidad se ve en variantes donde las sustitucin crea un enlace adicional que estabilza la forma deoxi de la Hb. El p50 de la sangre est alrededor de 40 mm Hg en el paciente heterocigota-

La Metamoglobinemia es el estado en el cual el nivel de metamoglobina excede el 1%.

Normalmente, aproximadamente un 3% del total de hemoglobina es diariamente oxidada, pero es reducida por el sistema de la citocromo b5 reductasa.(NADH-diaforasa)

HEMOGLOBINAS MHEMOGLOBINAS M

HEMOGLOBINAS MHEMOGLOBINAS M

Se deben distinguir dos tipos de metahemoglobinemias.

1. La hemoglobina normal es oxidada a metahemoglobina.

1. Agentes txicos: nitritos. Medicamentos: sulfonas2. Dficit enzimtico (diaforasa I)3. Variante con aumento de autooxidacin

2.-Metahemoglobinemia se debe a la presencia de una variante con propiedades espectrales anormales llamadas Hb M

Siete anormalidades estructurales conducen a Hb M

HEMOGLOBINAS MHEMOGLOBINAS M

Name Mutation Clinical presentation

Hb M-Boston

58 (E7) His->Tyr ( 1 or 2)

cyanosis starts at birth and remains at a constant level. Well tolerated

Hb M-Iwate

87 (F8) His->Tyr ( 1 or 2)

cyanosis starts at birth and remains at a constant level. Well tolerated

Hb M-Saskatoon

63 (E7) His ->Tyr

cyanosis develops after birth and reach its final level at 6 months. Well tolerated

Hb M-Hyde Park

92 (F8) His->Tyr

cyanosis develops after birth and reach its final level at 6 months. This Hb is also unstable and leads to some degree of hemolytic anemia

Hb M Milwaukee

67 (E11) Val -> Glu

cyanosis develops after birth and reach its final level at 6 months. Well tolerated

Hb F-M-Osaka

G 63 (E7) His->Tyr

Cyanosis is maximum at birth and deceases progressively with the switch from HbF to Hb A

Hb F-M-Fort Ripley

G 92 (F8) His->Tyr

Cyanosis is maximum at birth and deceases progressively with the switch from HbF to Hb A

Hb M deben ser consideradas en todos los pacientes con cianosis crnica, especialmente cuando la funcin cardaca y pulmonar es normal.

El mayor riesgo para los portadores de Hb M consiste en la bsqueda errnea de enfermedad cardiovascular, algunos estudios son riesgosos y caros, sobre todo en RN

SE ESTABLECE UN ENLACE COVALENTE ENTRE EL GRUPO FENLICO DE LA TIROSINA Y EL HIERRO DEL HEMO QUE QUEDA ESTABILIZADO AL ESTADO DE HIERRO FRRICO.

Hb M Milwaukee [ 67 (E11) Val -> Glu],el residuo modificado estlocalizado cerca de la histidina distal.

HEMOGLOBINAS MHEMOGLOBINAS M

MANIFESTACIONES CLNICAS

CIANOSIS IRREVERSIBLE, SI HAY INESTABILIDAD MOLECULAR, ANEMIA HEMOLTICA, a veces ligera eritrocitosis como consecuencia de la hipoxia hstica.

DIAGNSTICO:ESPECTROSCOPA

HbM NORMAL: PICO A 630 nm CON UNA ABSORBANCIA MNIMA A 600nm Y OTRA MXIMA A 500 nm.

HbM ANORMAL: MNIMO 580-600 Y EL SEGUNDO PICO EST 485-500nm.

Para la caracterizacin de una variante estructural:

Debemos usar los mtodos qumicos para protenas biologa molecular?

Respuesta: debera ser lo mismo.

Algunos casos: Modificaciones post traduccionales, el resultado es diferente-Hb Bristol donde el anlisis de la protena mostro que un aspartato reemplaz a una valina en posicion 67 (E11), y la secuenciacin del DNA que el codn mutado codificaba para metionina. La explicacin fue la oxidacin de la metionina.- Otro ejemplo es la desaminacin de la asparagina en aspartato.

La pregunta es qu hacer?

Cuando el inters primario es explicar el fenotipo , la respuesta es la qumica proteica. Si el inters es por ej, el diagnstico prenatal de una doble heterocigosis severa, la respuesta es que el DNA debe ser investigado.

La biologa molecular es el nico enfoque que debe ser considerado seriamente cuando se trata de variantes expresadas a muy bajo nivel.

ASOCIACIONESASOCIACIONESS/BETA TALAS.

Beta-Talasemia

ASOCIACIN 0 39 TAL/Hb S

GR

(1012/l)

Hb

(g/dl)

Hto

(%)

VCM

(fl)

HCM

(pg)

CHCM

(g/dl)

3,34 7,8 24 80 26 32

Reticulocitos: 17,8 %

Hb A2: 6 %, Hb F: 14 %, Hb S: 80%

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA Aspectos generales:

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Sans Sabrafen- Hematologa Clnica. 2006- Quinta edicin. Editorial Elsevier.

Muchas gracias!!!!