8. ALKALOIDI

• kemijski vrloheterogena grupa prirodnih spojeva;nemaju zajedničke strukturne karakteristike

• strukturno najraznolikija grupa prirodnih organskih spojeva• do danas poznato preko 5000 spojeva• naziv: ljekarnik W.Meissner1819. god. – “alkalijama slični”

prirodni spojevi

• pobuñuju interes ljudi od pradavnih vremena

koriste se kao:

lijekovi (u humanoj i veterinarskoj medicini)

otrovi (lov, ubojstvo, eutanazija)

opojna sredstva za uživanje (droge)

8.1. DEFINICIJA

• ne postoji općenita, jednostavna i precizna definicija• teško je povući oštru granicu izmeñu alkaloida i drugih prirodnih

spojeva koji sadrže N

Opća, vrlo pojednostavljenadefinicija:

♦ bazični dušikoviorganski spojevi heterocikličkestrukture♦ pretežno biljnog porijekla (znatno rjeñe životinjskog)♦ izrazite fiziološke aktivnosti♦ biosintetski potječu od aminokiselina

PRAVI ALKALOIDI

PRAVI ALKALOIDI PSEUDO

ALKALOIDIPROTO

ALKALOIDI

sadrže N u heterocikličkoj

strukturi

odvode se od aminokiselina

sadrže N u heterocikličkoj

strukturi

ne odvode se od aminokiselina

nemaju heterociklički

prsten s N

odvode se od aminokiselina

Biološka rasprostranjenost i lokalizacija

• do danas poznato oko5000spojeva; od toga većina u biljkama

• sadrži ih oko 15% biljaka iz preko 150 biljnih porodica

• odreñene biljna porodica ili vrsta sadrži veći broj strukturno

sličnih alkaloida; jedan spoj je uvijek “glavni” - kvantitativno

najznačajniji

• obično vrijedi:

jednostavni alkaloidi - različite biljne vrste

složeni alkaloidi - karakteristika jedne biljne vrste ili roda unutar

biljne porodice

• lokalizacija:

- sjeme, listovi, kora, korijenje

- ukupan sadržaj alkaloida i njihov omjer varira u ovisnosti o:

dijelu biljkestupnju razvoja biljke i lokalitetu

• u biljkama se nalaze:u slobodnom stanju(npr. nikotin, anabazin)u oblikusoli organskih kiselina (npr. octene, oksalne, limunske,jabučne, vinske...)kaoesteriorganskih kiselina (npr. kokain, rezerpin)kaoglikozidi (npr. solanin)

• neki alkaloidi suneutralni spojevi (npr. amidi piperin i kolhicin)

Opća fizikalna svojstva

• najčešćegorkogokusa

• većinom

bijelekrutine (kristalinični spojevi)

nisu hlapljivi

netopljivi u vodi, topljivi u polarnim organskim otapalima

• izuzetci

nikotin - smeña, u vodi topljiva tekućina; koniin - tekućina

berberin - žuto obojen spoj

Funkcija u biljkama

- otrovi koji štite biljku od insekata i biljojeda

- rezerve dušika

- krajnji proizvodi reakcija detoksifikacije

- faktori rasta (slični hormonima)

- nusprodukti metabolizma biljke

H2N NH2COOH

8.2. KLASIFIKACIJA ALKALOIDA

Alkaloidi se najčešće dijele prema:

♦ farmakološkom djelovanju♦ biosintetskom porijeklu♦ kemijskoj strukturi

Klasifikacija prema biosintetskom porijeklu• tri grupe:

H2N H2NCOOH

ornitinlizin

I.

NH2

COOH

HO

NH2

COOH

NH

COOH

NH2

II.

fenilalanin tirozin

III.

triptofan

Kemijska klasifikacija – prema heterocikličkim spojevima koji čine osnovu njihove strukture

Heterociklički spoj Grupa alkaloida

1. N nije u heterocikličkom prstenu protoalkaloidi

NN

H

N

H

piridinpiperidin pirolidin

alkaloidi s piridinskim, piperidinskim i

pirolidinskim prstenom

2.

Heterociklički spoj Grupa alkaloida

CH3N

tropan (kondenzirani pirolidinski i piperidinski prsten)

tropanski alkaloidi3.

N

kinolin

4.alkaloidi s kinolinskim

prstenom

N

izokinolin

alkaloidi s izokinolinskimprstenom

5.

Heterociklički spoj Grupa alkaloida

N

H

indol

6.

alkaloidi s indolovimprstenom

purin

N

N N

N

H

purinski alkaloidi (pseudoalkaloidi)

7.

8.2.1. Protoalkaloidi

• ne sadrže N u heterocikličkoj strukturi

• biosintetiziraju se iz aminokiselina fenilalanina i tirozina

Efedrin- u različitim biljnim vrstama roda Ephedra (umjerena i

suptropska područja Azije, Amerike i Mediterana)

- prvi put izoliran 1887. godine

- vrlo aktivan spoj (oralno aktivan)

- povisuje krvni tlak, opušta glatke mišiće i srčani mišić

- djelovanje slično adrenalinu; stabilniji i djeluje duže

- bronhodilatator- koristi se u liječenju bronhijalne astme i raznih

alergijskih stanja

- upotrebljava se oralno, intravenozno i intramuskularno

OH

HNCH3

Meskalin

- psihodelični alkaloid iz jedne

vrste kaktusa (peyotekaktus -

Lophophora williamsii; pustinje

Meksika i južnih država SAD-a)

- halucinogenispoj, izaziva vizualne

(žarke boje) i audio halucinacije

- halucinogena svojstva opisana već u

16. stoljeću

- djelovanje slično djelovanju LSD-a

Adrenalin (epinefrin) i noradrenalin (norepinefrin)

- hormoni koje izlučuje medula (moždina) nadbubrežne žlijezde

sisavaca (u omjeru 17:3)

NH2

CH3O

OCH3

CH3O

OH

HNCH3

HO

HO

NH2

HO

HO

OH

adrenalin noradrenalin

Adrenalin:- regulira krvni tlak i nivo šećera u krvi

- hormon koji organizam koristi u stresnim situacijama

- srčani stimulansu hitnim slučajevima - povećava snagu i

frekvenciju kontrakcija srčanog mišića povišenje

krvnog tlaka, veći broj otkucaja srca…

- koristi se isključivo intravenozno; djelovanje trenutačno

Noradrenalin: glavni neurotransmiter u sisavaca

8.2.2. Alkaloidi s piridinskim, piperidinskim i pirol idinskimprstenom

• najvažniji alkaloidi iz skupine piridinskih alkaloida – alkaloidi

iz lišća duhana(vrsta Nicotiana, posebnoN. tabacum i N. rustica):

nikotin, nornikotin, anabazin, anatabin

Nikotin

- glavni alkaloid iz duhana (0,6-0,9%)

- toksičan i kancerogenspoj

N

N

CH3

- ne koristi se u medicini; koristio

se u poljoprivredi kao insekticid

- izaziva pojačano lučenje žlijezda,

kontrakcije crijeva i krvnih žila(povišenje krvnog tlaka)

N

N

HN

N

H

N

N

H

nornikotin anabazin anatabin

- protuotrov kod trovanja (letalna doza ∼ 60 mg) nikotinom - adrenalin

- tankoslojna kromatografija alkaloida iz duhana:

nikotin 93 %

anatabin 3,9 %

nornikotin 2,4 %

anabazin 0,5 %posjeduju insekticidna svojstva

Ricinin

- piridinski alkaloid iz

sjemena ricinusa

(Ricinus communis L.)

N O

CN

OCH3

CH3

Koniin- piperidinski alkaloid iz vrlo otrovne biljke

kukute (Conium maculatum)

- letalna doza za odraslog čovjeka 5-8 g

lišća biljke (uzrok Sokratove smrti)

- pseudoalkaloid

- hlapljiva tekućina (destilira s

vodenom parom)

N

H

Piperin

O

O

N

O

- piperidinski alkaloid iz raznih vrsta papra

- neutralan spoj (amid)

- 6-11 % u crnom papru (nezreli plod biljke

Piper nigrum)

- koristio se kao lijek protiv groznice

- ima insekticidna svojstva

- izaziva paralizu motornih živaca i mišića,u većim dozama i smrt

koja nastupa gušenjem

8.2.3. Tropanski alkaloidi

•••• karakteristika njihove strukture – biciklički spoj tropan:

dva kondenzirana prstena –pirolidinski i piperidinski

• najvažniji spojevi atropin i kokain

Atropin

- glavni alkaloid iz velebilja (Atropa belladonna)

- vrlo otrovan spoj (letalna doza ~ 0,1 g)

- spazmolitičko djelovanje na gastrointestinalni i urinarni trakt- midrijatik ; koristi se u oftalmologiji

- smanjuje lučenje sekretornih žlijezda

- djeluje direktno na centralni nervni sustav – izaziva grčeve,

stanja delirija, na kraju parezu funkcija velikog mozga

N CH3

CH2OH

O

O

N CH3

COCH3

O

O

O

Kokain

- dobiva se iz suhog lišća koke (Erythroxylon coca)

- najstariji lokalni anestetik

(1882. god.): 1-2 %-tna otopina

- stimulans centralnog nervnog

sustava

- veće doze i kontinuirano

korištenje narkotik

- predoziranje – smrt zbog paralize centra za disanje

- model za veliki broj sintetskih, manje toksičnih, lokalnih anestetika

8.2.4. Alkaloidi s kinolinskim prstenom

Kinin- najznačajniji alkaloid (uz cinhonin) iz kore debla, grančica i

korijena raznih vrsta roda Cinchona - kininovci ili “kina-drvo”

N

HO

H3CO

N

kinin cinhonin

N

HON

- koristio se u liječenjumalarije (prvi zapis datira iz 1633. god.)

- kinin i cinhonin izolirani 1820. god.

- struktura kinina potvrñena sintezom 1944. god.

- antipiretik i analgetik, sastojak mnogih lijekova za prehladu,

gripu...

8.2.5. Alkaloidi s izokinolinskim prstenom -- alkaloidi opijuma

N

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO

Papaverin - primjer strukturekarakteristične zaizokinolinskealkaloide

• karakteristika strukture alkaloida opijuma -fenantrenska

jezgra

• intermedijer u biosintezi -izokinolin izokinolinski

alkaloidi

Opijum - suhi mliječni prah dobiven iz nezrelihčahura ploda

raznih vrsta maka (Papaver somniferum L.)

Najvažniji alkaloidi opijuma:

morfin 4-21 %

noskapin 4-8 %

kodein 0,8-4,5 %

papaverin 0,5-4,5 %

tebain 0,5-2 %

narcein 0,1-2 %

Morfin- najvažniji alkaloid opijuma

- izoliran 1806. god.; 1925. odreñena njegova struktura; potpuna

sinteza izvršena 1956. god.

O

N CH3

HO

HO

- djeluje na centralni nervni sustav

- analgetik, hipnotik i narkotik

- analgetik: doze 5-10 mg - umirenje i smanjenje osjećaja bola

- 50 mg - teška opijenost i cijanoza

- 60 mg - trovanje i smrt

- najveći nedostatak: izaziva ovisnost -narkotik

O

N CH3

CH3O

HO

O

N CH3

CH3O

CH3O

Kodein Tebain

- slabiji narkotik od morfina

- ne izaziva ovisnost

- antitusik

- najotrovniji od svih alkaloida

opijuma

Papaverin- slab narkotik; spazmolitik

O

N CH3

O

O

O

O

Heroin

- polusintetski alkaloid

- diacetil derivat morfina

- izaziva jaku ovisnost;

narkotik

- ne upotrebljava se u

medicini

8.2.6. Alkaloidi s indolovim prstenom

• najvažniji predstavnici: strihnin, brucin te ergot alkaloidi

Strihnin i brucin- strukturno slični, vrlo otrovni alkaloidi iz sjemena raznih

Strychnos vrsta (posebno S. nux-vomica L.; jugoistočna Azija)

- sjeme sadrži ∼ 1,5 % strihnina

- letalna doza strihnina 5-32 mg

- strihnin je izuzetno gorka tvar

- u vrlo malim dozama tonik za poboljšanje apetita i laksativ

- u većim dozama otrov za razne štetočina

N

O

N

O

N

O

N

O

CH3O

CH3O

strihnin brucin

Ergot alkaloidi- naziv potječe od engl. ergot– snijet, gljivična bolest žitarica

(posebno raži) koju izaziva parazitska gljivica Claviceps purpurea

- sklerocij gljivice (trajni stadij) proizvodi veliki broj alkaloida

Najvažniji ergot alkaloidi: ergonovinergotaminergotoksin (smjesa 3 spoja)

• svi ergot alkaloidi su amidi lizerginske kiseline

• karakteristika strukture ergot alkaloida –lizerginska kiselina

lizerginska kiselina

N

N

CH3

O

OH

H

• ergotizam- naziv za oboljenja ljudi usljed konzumiranja kruha

pripremljenog od zaraženog žita

simptomi:

prvi - halucinacije i pomućenje uma(mentalna dezorijentiranost)

slijedi - gangrenaekstremiteta (bolna upala koja rezultira

ukočenim, pocrnjelim i suhim udovima i ponekad spontanim

gubitkom u zglobu)

- prvi opisi datiraju oko 1000. godine;

epidemije sa smrtnim ishodima u Europi tijekom Srednjeg vijeka;

povremene epidemije do 19. stoljeća (sjeverna i istočna Europa)

• djeluju:

neurotoksično toksično na centralni nervni sustav

vazokonstriktivno sužuju krvne žile

• ergonovin - najjednostavniji ergot alkaloid

- amid lizerginske kiseline i 2-aminopropan-1-ola

N

NCH3

H

NOH

H

O

• vazokonstriktor od kliničkog značaja

- koristi se za prevenciju i kontrolu postporoñajnog krvarenja

(zapisi datiraju iz oko 1100 BC)

• ergotamin – glavni ergot alkaloid

- vazokonstriktor

- koristi se u liječenju migrene (u kombinaciji s kofeinom)

- izoliran 1918. god.(Arthur Stoll – Sandoz, Švicarska)

N

NCH3

H

NO

Polusintetski derivat lizerginske kiseline –dietilamid lizerginske

kiseline, LSD

- sintetiziran 1938. god. – Albert

Hofmann, Sandoz-Švicarska)

- halucinogenadroga (simptomi

kao kod šizofrenije)

- psihoaktivni efekt u dozi od 20-

30 µg

- eksperimentalno se koristi

u tretiranju raznih mentalnih

poremećaja i nekim oblicima

psihoterapije

8.2.7. Purinski alkaloidi

• pseudoalkaloidi

• karakteristika strukture –purinska jezgra

• purin - biciklički spoj; kondenzirani pirimidinski i imidazolni prsten

- ne nalazi se u prirodi

- derivati purina, purinske baze (adenin i gvanin) - biološki važni

spojevi

• farmakološki važni purinski spojevi -N-metil derivati 2,6-

dioksopurina (ksantina):

kofeinteofilinteobromin

HN

NH

N

HN

O

O

ksantin

Kofein

- izoliran 1820. godine- stimulanscentralnog nervnog sustava

- blagi diuretik

- veće količine – tahikardija, nervoza, nesanica

N

N N

N

O

O

CH3

H3C

CH3

- nalazi se u:

• zrnima kave (Coffea arabica L.)

1-2 %

• lišću čaja (Camellia sinensis L.)

2-4 %

• plodovima kole (Cola nitida)

1-3 %

• lišću biljke maté0,9-1,7 %

• plodovima guaraneoko 3,5 %

Teofilin Teobromin

- u malim količinama u lišću

čaja i plodovima kole

- diuretik (jači od kofeina)

- opušta glatke mišiće i

koristi se u liječenju bronhijalne

astme

- nalazi se u sjemenu kakaa

(Theobroma cacao; 1-3 %)

N

N N

HN

O

O

CH3

H3CHN

N N

N

O

O

CH3

CH3