GUIDELINES FOR THE INVESTIGATION AND MANAGEMENT OF IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA IN ADULTS, CHILDREN AND IN PREGNANCY

British Society for HaematologyBritish Journal of Haematology, 2003, 120, 574-596

DefinicinPrpura trombocitopnica idioptica (PTI) es un desorden autoinmune caracterizado por la persistencia de trombocitopenia (Plaquetas menor de 150 x 109/l) debido a Ab que se une al Ag de las plaquetas causando su destruccin prematura por el RES y en particular por el bazo.

IncidenciaPTI tiene una incidencia:

58 66 nuevos casos por milln/ao (5.8 6.6 por 100,000) en EEUU y RUAfecta principalmente a mujeres en edad reproductiva (mujer: hombre 2:1)En nios: incidencia 4 - 5 por 100,000

EpidemiologaAparicin abrupta Niez, seguido de una infeccin viral o inmunizacinLa mayora no requiere tratamiento80-85% resuelve dentro de los 6 m 15-20% de nios desarrollan forma crnica de PTI semejando la forma tpica del adulto.

EpidemiologaPTI crnico en la niez:

Incidencia de 0.46 por 100,000 nios por ao.Prevalencia de 4.6 por 100,000 nios en cualquier periodo de tiempo.Trombocitopenias inmunes secundarias ocurre en pacientes con otro desorden autoinmune subyacente (LES) o enfermedad maligna (Leucemia Linfoctica Crnica).

PTI Del AdultoPresentacin insidiosa, sin enfermedad viral precedente.Sntomas y signos son altamente variados:

Asintomtico con leve sangrado al cepillarse, sangrado de mucosas hasta la franca hemorragia, la ms seria : hemorragia intracraneal.Sangrados: plaquetas < 30 x 109/l

Aproximacin diagnsticaHistoria clnica:

Determina el tipo de sangrado distinguiendo el sangrado muco cutneo tipo-plaqueta del hematoma tipo coagulacin.Severidad, duracinPresencia de otros desordenes causantes de trombocitopenia:

Historia clnicaMecanismos inmune: prpura post transfusin?Mecanismos no inmunes: exceso de consumo de alcohol, historia familiar de trombocitopenia: trombocitopenia hereditaria no inmune.Anemia aplsicaInfiltracin medular por leucemia agudaEnfermedad von Willebrand tipo IIB

Condiciones mdicas asociadas a trombocitopenia autoinmune:

DrogasVIHDesrdenes linfoproliferativasCondiciones que pueden incrementar el riesgo de sangrado: anormalidades locales en los sistemas gastrointestinal, genitourinario o sistema nervioso centralHistoria clnica

Examen FsicoTipo, severidad y extensin del sangradoExcluir condiciones que puedan causar trombocitopenia no inmune: infeccin severa, trombocitopenia aguda con signos neurolgicos que pueden indicar un diagnstico de prpura trombtica TrombocitopnicaPresencia de condiciones mdicas como HIV, otros desordenes autoinmune, malignidades.

LaboratorioTrombocitopenia, primer indicador

Mdula sea en adultosRecomiendan que debe ser reservada para pacientes mayores de 60 aos, o aspectos atpicos, o pobre respuesta a tratamiento de primera lnea o para aquellos en que se considera esplenectoma

Manejo de PTI en AdultosTRATAMIENTO DEBE SER INDIVIDUALIZADO

Historia NaturalEl requerimiento de tratamiento depende de varios factores:Estado clnico (asintomtico, sangrado o intervencin que puede producir sangrado)Muerte hemorrgica es el mayor problema: 17 casos: la tasa esta entre 0.0162 y 0.0389 casos por paciente-ao (tiempo de riesgo cuando plaquetas < 30 x 109/l)

Revisin reciente (Portielje et al, 2001):1. Pacientes moran Infeccin > Sangrado.2. Historia Natural de 152 px manejados y seguidos por 10 aos:

93% alcanzaban un recuento de > 30x 109/l en 2a85% por encima de > 30x 109/l tenan mortalidad igual poblacin general9% PTI refractaria con un riesgo de mortalidad asociada de 4.2 (sangrado = hemorragia)

6% tuvo plaquetas > 30x 109/l en terapia de mantenimiento con una mortalidad ligeramente superior a la poblacin en general.Conclusin:

Mayora de adultos con PTI tienen buen pronostico con pocas admisiones sin exceso de la mortalidad.A favor de dar terapia solo cuando se requiera, minimizando el riesgo de infeccin por inmunosupresin, reservado el tratamiento para pacientes con severa PTI sintomtica.

Terapia de primera lneaStandard> 30x 109/l no requiere a menos que sea sometido a procedimiento que induzca sangrado

Terapia de Primera LneaCorticoides oralesInmunoglobulina endovenosa (IVIg)

Corticoides oralesPrednisolona o prednisona.2/3 respondern a prednisolona a 1mg/kg /da por 2-4 semanas d/c varias semanas.Respuesta vara de 3% a 50%.Recada es comn cuando se reduce dosis1/3 pacientes tendr respuesta a largo plazoCorticoides deben de d/c si no hay respuesta despus de 4 semanas

Remisin a largo plazo es visto 10-20%Pacientes que no responden a corticoides o requieren dosis muy altas para mantener un recuento plaquetario seguro esplenectoma.

Inmunoglobulina Endovenosa (IVIg)Efectiva en 75% de pacientes, elevando a valores normales de plaquetas en el 50%Respuesta es transitoria, 3 a 4 semanas vuelve el conteo al basalEstudio prospectivo randomizado: 30 pac con PTI crnico (comparando IVIg, prednisolona o combinacin), seguimiento de 2 aos: tasas de respuesta, duracin de la respuesta y requerimiento para esplenectoma fue la misma.

Un estudio: No diferencias entre las dosis de 0.4g/kg./d por 5 d y 1 g/kg./d como infusin simple.

Mecanismo desconoce:Se cree:

Bloquea los receptores Fc de macrfagos y otros efectores de la citotoxicidad dependiente de anticuerpo.La presencia de anticuerpos anti idiotipos en IVIg que bloquea la unin anticuerpo a las plaquetas circulantes y supresin inmune.Segura, se ha reportado dao renal.

Terapia de Segunda LneaEsplenectomaIntroducida en 1950, prolongando la sobrevida de las plaquetas cubiertas-AbNo curativo, contina opsonizacin, pero el efector de la destruccin de las plaquetas es removido.2/3 pac esplenectomizado alcanzan recuento normal de plaquetas, sin terapia adicional.

Complicaciones post operatoriasComplicaciones 22%Dos series: No mortalidad, morbilidad de 7% de 48 (Nueva Zelanda) y 72 pac (Fra)Portirlje (2001): 78 pacientes. 2 muertos. 26% complicaciones ( embolismo pulmonar, sangrado intra abdominal, absceso abdominal, hematoma de pared, sepsis G(-))Complicaciones fue mayor en pac > 65 aos

Conteo de plaquetas pre esplenectoma: Stasi et al (1995) recomend un conteo de 30x 109/l; con tratamiento con corticoides orales o IVIg preoperatorio si es < 30x 109/l Otros: Dexametasona oral (40 mg/da por 4 dias)

Factores predictores para la esplenectomaRespuesta a esteroides orales, bajo valor predictivoRespuesta a altas dosis de IVIg, en dos series pequeas, correlaciona bien con la respuesta a la esplenectomaPredictor ms sensitivo: Scanning de plaquetas autlogo marcado con indio.

In: 528 pacientes cuando la destruccin de plaquetas es esplnica, 96% entre 5-30 aos y 91 por encima de 30 aos se espera que remitan.Si la destruccin heptica o difusa: 92% fallaron en la normalizacin del conteo plaquetario o tuvieron respuesta parcial.Recomendado previo a la Esplenectoma.

Bazo accesorio, falla, hasta 12%Profilaxis:

Vacuna pneumococo polivalente (luego c/5 aos)Haemophilus influenzae b (Hib)Vacuna conjugada Meningococo C2 semanas antes de la esplenectomaVacuna contra influenza anual en asplnicos

Seguida a la esplenectoma:Fenoximetilpeniucilina: 250-500 bidEritromicina 500 mg bid para reducir incidencia de infeccin por neumococo (por vida?)Aun no probadoAlgunos recomiendan: profilaxis por 3 aos

PTI Crnica RefractariaVara 11 - 35%Gran nmero de drogas de 2a lneaLa terapia a usar depende:

Edad del pacienteSeveridad de la presentacinNivel de plaquetasEnfermedad primaria o recadaLongitud de tiempo de recada.

Se considera las terapias de primera lnea e implementada si es posible, dosis variable.Terapia de soporte si hay uso crnico: bifosfonatos, terapia de reemplazo.

Tratamiento de Segunda lnea

Corticoides a altas dosisAndersen (1994): Altas dosis de dexametasona (40 mg diario por 4 das) cada 28 das por 6 ciclos.Estudio: 10 pacientes, respuesta favorable (tuvieron plaquetas >100 x 109/l) sostenido por 6 mesesEfectos adversos son comunesOtros grupos no han conseguido estos resultados

MetilprednisolonaEstudio: 9 pacientes con plaquetas

Estudio. Von dem Borne et al, 1988 compar:Metilprednisolona con IVIg en 22 pacientes con control (17 pacientes con corticoides orales)Metilprednisolona tan efectiva como IVIg, tambin con respuesta transitoria requiriendo mantenimiento con esteroides orales.

Altas dosis de IVIgDosis de 1 g/kg por da por dos das, a menudo en combinacin con esteroides, incrementan rpidamente el conteo de plaquetas.Godeau et al report buenas respuesta con con IVIg (1-2 g/kg) repetido cada 2 o 3 sem En general, la respuesta es transitoria con raras remisiones durables.IVIg es reservado en pacientes con PTI crnico en que se requiera incremento rpido de plaquetas previo a cirugas que causen sangrado, o en embarazo.

Anti-D endovenosoHa demostrado incremento de plaquetas en 79-90% de adultos (Scaradavou et al 1997)Mecanismo: destruccin de Rh(D) positivo de glbulos rojos que son preferencialmente removidos por el RES, particularmente el bazo, por lo tanto limitan las plaquetas cubiertas-auto anticuerpo a travs del bloqueo del receptor Fc.

Estudio:

261 pacientes no esplenectomizados11 pacientes esplenectomizados72% mostraron incremento de > 20 x 109/l46% fue mas de 50 x 109/lLa mejora dur 3 semanas en el 50%Anti-D se utiliza en pacientes Rh(D) positivos que no estn esplenectomizados y no se recomienda para pacientes refractarios a la esplenectoma.

Anti-D endovenoso

Alcaloides VincaCausa incremento en el recuento plaquetario que dura entre 1 y 3 semanas en 2/3 pacientes tratados50% pacientes esplenectomizados respondern al tratamientoRespuesta sostenida en menos del 10%Drogas: Vincristina 1 mg EV, Vinblastina 5-10 mg EV por 4-6 semanas.

DanazolAndrgeno atenuado, parece ser efectivo en pacientes con overlap (PTI-LES), usado como ahorrador de corticoides quienes requieren altas dosis inaceptables.Trabajo: 60% elev plaquetas >50 x 109/l en forma sostenida por 2 meses.Mejor respuesta en mujeres mayores esplenectomizada.Dado por ms de 1 ao indujo remisiones por varios aos.

Recadas si se dan menos de 6 meses.Mecanismo: desconocido, se postula un downregulate con el nmero de receptores sobre los macrfagos esplnicos.

Agentes inmunosupresoresPara pacientes que no responden a las terapias alternativas.

Azathioprina (2 mg/kg hasta un mximo de 150 mg/d)Ciclofosfamida Como agentes nicos pueden ser considerados hasta en 25% de pacientes pueden tener una respuesta sostenida

AzathioprinaEstudio: (Bouroncle & Doan 1969) 17 pacientes, t=10 meses

23.5% excelente respuesta y 41% con conteo normal si se seguia con el tratamiento.Estudio: (Quiquandon et al 1990)

53 pacientes, dosis 150 mg/da, 18 mRespuesta en 64%, completa en 45% de estos.Azathioprina se descontina si luego de 6 meses, se reduce luego de respuesta

Ciclosporina AIncrementa el recuento sola o con prednisolona, pero efectos secundarios indeseables.Emilia et al (1996): 8 pacientes, tiempo de 13-62 meses

3 anemia hemoltica autoinmune4 PTI1 Sndrome de EvansRespuesta; completa en 6, parcial en 2.

Ciclosporina AEstudio: (Kappers-Lunne & vant Veer 2001) Pacientes 20 refractarios a corticoides, mitad esplenectomizados , tiempo 4 semanas, dosis se reduca en 50mg/d cada dos semanas

5 pacientes con remisin completa6 pacientes respuesta parcial6 pacientes se d/c por efectos adversos

DapsonaSerie de 66 pacientes con PTI crnico y recuento de plaquetas de < 50 x 109/lDosis de 75 100 mg/daRespuesta en 50% de pacientesTiempo medio de duracin: 21 dasRespuesta sostenida en 21 pacientesMecanismo: desconocido, postula bloque reticuloendotelial a travs del aumento de destruccin de glbulos rojos.

Todos los pacientes tratados con Dapsona presentaran alguna respuesta dentro de las tres semanasMenos efectivo en casos severos de PTITasa de respuesta es baja en pacientes esplenectomizados

Pacientes que fallan terapias de primera y segunda lneaOpciones son limitadas:Interfern- (IFN- )Anti-CD20Campath 1HMycophenolato mofetilColumnas de protena AOtros tratamientos

Interfern- (IFN- )Varias series de casos para PTI refractaria25% de pacientes: > 100 x109/l entre 1 semana y 7 meses.Mecanismo desconocidoSugiere: modulacin de los linfocitos B efectores en el proceso autoinmuneReportes sugieren efectividad en PTI menos severa, existen reportes con exacerbacin de PTI.

Anticuerpo Anti-CD20Rituximab evaluado en un solo estudio (Stasi et al, 2001)Pacientes 25 resistente 2-5 terapias.Dosis: 375 mg/m2 semanalmente por 4 semanas5 pacientes : respuesta completa, 5 parcial, 7 respuesta sostenida por 6 meses.Sugiere que pacientes jvenes mostraron mejores tasas de respuesta.

Campath-1HLim et al (1993)6 Pacientes (3 LNH y 1 LH)4 respondieron y 3 de estos la respuesta dur por 4 a 9 meses.La respuesta ocurre en la 4 a 6 semEfectos: linfopenia, fiebre2 pacientes empeoraron troombocitopenia.Otros estudios con mejores resultados

Micofenolato mofetilInmunosupresor antiproliferativo, autorizado como profilaxis en rechazo de transplante cardiaco, heptico y renal., de algn valor en pacientes con citopenias auto inmunesRequiere estudios.

Columna de Inmunoadsorcin de Proteina ASnyder et al (1992)Pacientes 72 con PTI refractaria, de los cuales 49 esplenectomizados.Dosis 6 tratamientos por 2 a 3 semanas40% siguieron con corticoides dosis bajas25% pacientes con buena respuestas.54% pacientes con pobre respuestaMecanismo: reduce activacin de plaquetas

PlasmafresisPara remover anticuerpos antiplaquetarios y complejos inmunes.Mayor reporte: 14 pacientes(PTI aguda)Otros: 5 de 9 respondieronOtro: lo combinaron con IVIg en PTI crnico refractario.Consenso: No es til en el tratamiento de PTI crnico.

Tratamiento de EmergenciaPacientes:

Plaquetas < 30x109/lSangrado activo GI, TGU, SNCTratamiento: elevar las plaquetas a nivel seguro en menos de 24 horas.Terapias rpidas: transfusin de plaquetas, metilprednisolona EV e IVIg.