Embed Size (px)
Citation preview
T.C
Sağlık Bakanlığı
Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
II. Dahiliye Kliniği
Şef: Prof. Dr. Aytekin Oğuz
Hashimoto Tiroiditinde 25 Hidroksi D Vitamini
Ve Paratiroid Hormon Düzeyi
DR. SAFĐYE ARIK
( UZMANLIK TEZĐ)
Đstanbul –2008
1
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve deneyimlerini paylaşan ve yetişmemde büyük
emeği geçen klinik şefim Sayın Prof. Dr. Aytekin Oğuz’a ve klinik şef yardımcımız Sayın
Dr. Süleyman Şeker’e,
Sağladığı olanaklar ile uzmanlık eğitimimi başarıyla sürdürmemi sağlayan hastane
başhekimimiz Prof. Dr. Hamit Okur ve bir önceki başhekimimiz Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı’na
Tez danışmanım Uzm. Dr. Gonca Tamer’e,
Dr. Damla Çoksert Kılıç’a,
Birlikte büyük bir uyum ve zevkle çalıştığımız tüm uzman, asistan, hemşire arkadaşlarıma
ve hastane çalışanlarına,
Yoğun asistanlık eğitimim süresince desteğini yanımda hissettiğim aileme teşekkür ederim.
Dr. Safiye Arık
2
ĐÇĐNDEKĐLER
GĐRĐŞ ve AMAÇ ……………………………………………………………….. 4 GENEL BĐLGĐLER ……………………………………………………………. 5
• Tiroid bezi ve fonksiyonları • Hashimoto tiroiditi
• Paratiroid hormonu
• D vitamini-hormonu
MATERYAL ve METOD ………………………………………………………32 BULGULAR ………………………………………………………………….... 34 TARTIŞMA ……………………………………………………………………. 39 SONUÇ …………………………………………………………………………. 42 ÖZET …………………………………………………………………………… 43 KAYNAKLAR …………………………………………………………………. 45
3
KISALTMALAR
T4: Tiroksin 7DHC: 7 Dehidrokolesterol
T3: Triiodotironin VDR: Vitamin D reseptörü
TRH: Tirotropin salgılatıcı hormon VDYE: Vitamin D yanıt elemanı
TSH: Tiroid stimülan hormon GZA: Güneş zirve açısı
MIT: Monoiyodotirozin UV: Mor ötesi ışınlar
DIT: Diiyodotirozin GTP: Guanozin tri fosfat
ATP: Adenozin tri fosfat TNF-α: Tümör nekroze edici faktör alfa
LDL: Düşük dansiteli lipoprotein BKĐ: Beden kütle indeksi
HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein KAH: Koroner arter hastalığı
VLDL: Çok düşük dansiteli lipoprotein IL: Đnterlökin
IDL: Orta dansiteli lipoprotein GDP: Guanozin di fosfat
INF-γ: Đnterferon gama
CETP: Kolesterol ester transfer protein
Tg: Tiroglobulin
TPO: Tiroid peroksidaz
GM-CSF: Granülosit makrofaj koloni stimülan faktör
HLA: Đnsan lökosit antijen
CTLA- 4: Sitotoksik T lenfosit antijen- 4
AIRE 1: Otoimmun regülatör gen 1
TĐĐAB: Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi
HMG- Co A: Hidroksimetilglutaril koenzim A
MHC: Majör histokompatibilite kompleksi
APACED: Otoimmun poliendokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi
PTH: Paratiroid hormon
PTHrP: Paratiroid hormon ile ilişkili peptid
cAMP: Siklik adenozin monofosfat
1,25(OH)2D: 1,25 Dihidroksi D vitamini, Kalsitriol
25(OH)D: 25 Hidroksi D vitamini, Kalsidiol
DBP: D vitamini bağlayıcı protein
IGF-1: Đnsülin benzeri büyüme faktörü 1
RANK: Reseptör aktivatör nükleer faktör Kb
4
GĐRĐŞ VE AMAÇ
D vitamini klasik vitaminlerden farklı olarak vücutta sentezlenmekte ve dolayısıyla hormon
olarak adlandırılmaktadır. Uzun yıllar D vitamininin kalsiyum homeostazı ve kemik
metabolizması üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Ancak, son 20-25 yılda yapılan çalışmalar bize
bu bilinen fonksiyonları dışında D vitamininin daha birçok fonksiyonu olduğunu göstermişti.
Bugün, otoimmun hastalıklar, inflamatuar barsak hastalığı, romatoid artrit, multipl skleroz,
diyabet, birçok kanser çeşidi ve kalp hastalıklarının oluşmasında D vitamini eksikliğinin rolü
olduğu bilinmektedir (1, 2, 3-5).
D vitamini reseptörlerinin (VDR) birçok dokuda keşfi bu çalışmaların yapılmasına öncülük
etmiştir. D vitamini reseptörlerinin (VDR) aktif T ve B lenfositleri, aktif makrofajlar ve
dentritik hücreler gibi özellikle antijen sunan hücreler başta olmak üzere hemen bütün immun
sistem hücrelerinde tanımlanmış (6,7) olması D vitamininin immun regülasyonundaki rolüne
dikkatleri çekmiştir. 1993’de S. Yang ve arkadaşları yüksek doz D vitamininin immunsupresif
etkisinin olduğunu saptamışlardır. D vitaminin bu özelliği, otoimmun hastalıkların kontrolünde
yeni kullanım olasılıkları olabileceğini düşündürmektedir.
Hashimoto tiroiditi toplumda en sık rastlanılan otoimmun tiroidittir. Tiroid bezi bu hastalıkta
lenfositler tarafından infiltre edilmekte, sonrasında hormon üretimi bozulacak kadar hasar
meydana gelmektedir (8). D vitamininin immun sistem üzerindeki etkilerinden yola çıkarak
Hashimoto tiroiditi patogenezinde D vitamininin rolü olabileceği öne sürülmüştür. Nitekim
yapılan çalışmalarda D vitamini reseptör (VDR) polimorfizminin Hashimoto tiroiditi sıklığını
arttırdığı bulunmuştur (9).
Bu araştırmada, Hashimoto tiroiditli hastalarımızda D vitamini eksikliğinin bulunup
bulunmadığının belirlenmesi amaçlanmıştır.
5
GENEL BĐLGĐLER
TĐROĐD BEZĐ VE FONKSĐYONLARI
Tiroid Hormonlarının Fizyolojisi:
Tiroid bezi tipik olarak alt ön boyun bölgesinde, tiroid kartilajının alt tarafı ile 3. veya 4.
trakeal kartilajın arasına yerleşmiş, isthmusla birbirine bağlanan iki loblu büyük bir endokrin
organdır. Başlıca tiroksin (T4) ve triiodotiroinin (T3) hormonlarını salgılayarak organizmada
çeşitli metabolik olaylara aracılık eder.
Hipotalamustan tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) ve hipofizden tiroid stimülan hormon
(TSH) salgılanması tiroid bezi fonksiyonlarının düzenlenmesinde ilk basamakları oluştururlar.
TSH hipofizin anteromedial bölgesinden pulsatil olarak diürnal varyasyon ile salgılanır (10).
Tiroid bezinde hormon üretimi, tiroid bezine iyot alımı ve tiroid bezinin büyümesi TSH’nın
tiroid bezi üzerindeki etkilerine bağlıdır. Dolaşımdaki tiroid hormon düzeylerindeki bir
değişikliğe, hipofiz TSH salınımını azaltarak veya arttırarak yanıt verir. TSH reseptörleri tiroid
folikül hücre membranında bulunur (10).
Tiroid hormonlarının sentezinde ilk basamak iyodun plazmadan aktif transportla tiroid
hücreleri içine alınmasıdır. Bu olayda tiroid hücre membranında bulunan “Na/I symporter”
denilen bir protein görev yapar (8).
Sentezin ikinci basamağı iyodun okside olmasıdır. Đyot, hücre içerisinde otokontrol
mekanizmasıyla belli bir seviyeye ulaşıncaya kadar oksitlenir. Elementer iyot tirozin amino
asidinin aromatik zincirine bağlanır. Bu olaya organifikasyon denir. Tirozine bir iyodun
bağlanmasıyla monoiyodotirozin (MIT), iki iyodun bağlanmasıyla diiyodotirozin (DIT) oluşur.
MIT ve DIT hormonal olarak inaktiftir (11).
Sentezin üçüncü ve son basamağı eşleşmedir (coupling). MIT ve DIT molekülü birleşerek
triiyodotironini (T3), iki tane DIT molekülü birleşerek tiroksini (T4) oluşturur (11).
6
Dolaşımdaki T4’ün tamamı ve T3’ün %20’si tiroid bezinde üretilir. T3’ün büyük bir kısmı
karaciğer ve böbrek gibi dokularda 5’-deiodinaz enzimi aracılığıyla T4’ün deiyodinasyonu
sonucu ortaya çıkar. T3’ün tiroid hormon reseptörlerine olan etkisi T4’ten 4- 10 kat daha
fazladır. Ayrıca tiroid hormonlarının biyolojik aktivitesinin büyük kısmı T3’ün nükleer
reseptörlerine bağlanması ve sonrasında tiroid hormonuna yanıtlı gen dizilerinin
ekspresyonunun düzenlemesi ile oluşur. Tiroid hormonlarının yarı ömrü T4 için 1 hafta, T3
için 1- 3 gündür (8,12, 13).
T3 ve T4 hormonlarının sentezi TSH uyarısı altında peroksidaz enzimlerine bağlıdır. Tiroid
peroksidaz enzimleri foliküler hücrelerde iyodun oksidasyonu, organifikasyonu ve eşleşmesini
katalizler. Peroksidaz enziminin eksikliği hipotiroidizme yol açar (14).
Tiroid Hormonunun Genel Etkileri:
1-Kalorijenik etki: Tiroid hormonları enerji üretiminin ve termogenezin temel modülatörüdür.
T3 direkt olarak mitakondrial solunumu ve ATP (Adenozin trifosfat) sentezini arttırır.
Hipertiroidide termogenez artarken hipotiroidide azalmaktadır (15,16)
2-Sempatik sinir sistemine etkiler: Tiroid hormonları beta adrenerjik reseptör sayısını arttırır
ve katekolaminlerin postreseptör etkilerini şiddetlendirir (8). Hipertiroidili hastalarda
hiperadrenerjik durumdaki hastalara benzer klinik semptomlar gözlenirken, hipotiroidinin
semptomları ise azalmış sempatik tonusu düşündürür (17). Birçok araştırmacı hipertiroidide
katekolaminlere karşı artmış, hipotiroidide ise azalmış duyarlılık olduğunu öne sürmektedir
(18).
3-Pulmoner etkiler: Tiroid hormonları solunum merkezinde hipoksi ve hiperkapniye normal
cevabın sürdürülmesini sağlar (8).
4-Hematopoetik etkiler: Tiroid hormonları kemik iliğinin eritropoietik aktivitesini ve serum
eritropoietin düzeyini arttırır. Ayrıca eritrosit 2,3 difosfogliserat miktarını arttırarak dokulara
oksijen verilmesini kolaylaştırır. Hipertiroidide kemik iliği aktivitesi artıp eritrositoz
görülürken, hipotiroidide anemi sıktır. Hipotiroidide demir emiliminin azalması ve menorajiye
bağlı olarak mikrositik, B12 ve Folat malabsorbsiyonuna bağlı makrositik veya normositik
7
anemi görülebilir. Pernisyöz anemi bu grupta genel popülasyona göre 20 kat daha sık görülür
(19, 20, 21).
5-Gastrointestinal etkiler: Tiroid hormonları gastrointestinal sistem motilitesini gerek direkt
gerekse katekolaminler aracılığı ile indirekt olarak, intestinal kas hücre reseptörleri üzerinden
etkiler. Bunun sonucunda hipertiroidide motilite artışına bağlı olarak diyare ve malabsorbsiyon
ortaya çıkarken, hipotiroidide motilitenin azalmasına bağlı olarak konstipasyon, şişkinlik, gaz,
ileus, atoni ve dilatasyon sık olarak görülür (22,23).
6-Kemik metabolizmasına etkiler: Tiroid hormonları normal iskelet büyümesi ve kemik
kütlesinin idamesi için gereklidir. Hipotiroidi büyümede gerileme ve kemik formasyonunda
bozulmaya, hipertiroidi ise kemik kütlesinde azalma, kemik yaşında ilerleme, büyümede
hızlanma ve osteoporotik fraktür riskinde artmaya neden olur (24).
7-Nöromusküler etkiler: Tiroid hormonları fizyolojik konsantrasyonlarda protein sentez ve
degradasyonunu arttırır. Ancak fizyolojik düzeyin üzerinde katabolizma daha belirgindir (25).
Kas kontraksiyonu ve relaksasyonu hipertiroidide hızlanır, hipotiroidide yavaşlar. Tiroid
hormonları sinir sisteminin normal gelişimi ve fonksiyonu için gereklidir. Fetal dönemde tiroid
hormon yetersizliği mental retardasyona neden olur. Erişkinlerde hipertiroidi hiperaktiviteye,
hipotiroidi hareketlerde yavaşlamaya yol açar (8).
8- Karbonhidrat ve lipid metabolizmasına etkiler: Tiroid hormonları hepatik
glukoneogenez, glikojenolizis ve intestinal glukoz emilimini arttırır (15). Tiroid hormonları
çeşitli yollardan lipid metabolizmasını düzenler: a-) HMG-CoA (3-hydroxy- 3-methylglutaryl-
coenzym A) redüktaz üzerinden hepatik denovo kolesterol sentezini arttırır. Bu durum
hipertiroidide intrasellüler kolesterol konsantrasyonunu arttırırken, hipotiroidide azaltır. b-)
LDL kolesterol reseptör sayısını ve böylece LDL kolesterol katabolizmasını arttırır. c-) CETP
(cholesteryl ester transfer protein)’ini stimüle eder. Bunun sonucunda kolesterol esterleri HDL2
kolesterolden VLDL ve IDL kolesterole transfer edilir. d-) Lipoprotein lipazı aktive ederek
trigliseridden zengin lipoproteinlerin hidrolizini sağlar. e-) Hepatik lipazı stimüle eder. Böylece
HDL2 kolesterol HDL3 kolesterole, IDL kolesterol LDL kolesterole katabolize edilir. f-) LDL
kolesterolün oksidasyonunu inhibe eder. Bütün bunların sonucunda hipotiroidide total
kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid ve lipoprotein(a) düzeyi artmış, HDL kolestrol normal
8
veya artmıştır. Hipertiroidide ise total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol,
apolipoprotein B ve lipoprotein(a) düzeyi azalmıştır ( 26).
9-Kardiyovasküler sistem üzerine etkiler: Tiroid hormonları kardiyovasküler sistemin
önemli bir regülatörüdür. Fizyolojik aktif form olan triiodotironin (T3), nükleer reseptör
proteinlerine bağlandıktan sonra birkaç önemli kardiyak genin ekspresyonuna aracılık eder.
Ayrıca alfa miyozin ağır zincir ve sarkoplazmik retikulum ATPaz geninin transkripsiyonunu
arttırırken, beta miyozin ağır zinciri ve fosfolamban geninin transkripsiyonunu azaltır. T3
vasküler düz kasların gevşemesine yol açarak arteriyel direnci ve diyastolik kan basıncını
azaltır. Hipertiroidide kardiyak kontraktilite ve kardiyak output artar, kardiyak hipertrofi
gelişir, sistemik vasküler direnç düşer ve supraventriküler taşiaritmi (atriyal fibrilasyon) sıklığı
artar. Hipotiroidide ise tam tersi durum söz konusudur (27).
HASHĐMOTO TĐROĐDĐTĐ
Hashimoto tiroiditi otoimmun bir hastalık olup hipotiroidinin en sık sebebidir. Kronik
lenfositik tiroidit veya otoimmun tiroidit olarak da isimlendirilen bu hastalık en sık orta yaş
grubunda olmak üzere her yaş grubunda görülebilir. Genel populasyonun %2’sinden fazlasında
görülen Hashimoto tiroiditi kadınlarda erkeklerden daha sıktır (28- 30).
Tablo-1 Otoimmun tiroidit tipleri (31)
Otoimmun tiroidit tipleri Hastalığın seyri Görünüm
Guatröz (Hashimoto) tiroidit Kronik Büyümüş guatr
Lenfositik infiltrasyon
Tiroid hücre hiperplazisi
Atrofik tiroidit
(Pr. Miksödem)
Kronik Atrofi
Fibrozis
Juvenil tiroidit Kronik Lenfositik infiltrasyon
Postpartum tiroidit Geçici
Kronik tiroidite dönüşebilir
Küçük guatr
Lenfositik infiltrasyon
Sessiz tiroidit Geçici Küçük guatr
Lenfositik infiltrasyon
Fokal tiroidit Đlerleyebilir Otopside %20 oranında
9
Otoimmun tiroidit, Hashimoto hastalığından (guatrlı) atrofik lenfositik tiroidite kadar (guatrsız)
uzanan geniş bir spektrumu içerir. Bu hastalıklar arasındaki farklılık değişik tipte antitiroid
antikorların üretimine bağlıdır (32).
T hücre aracılı otoimmunite ile oluşan Hashimoto tiroiditinde, birçok genetik ve çevresel faktör
etiyolojide önemli rol oynar (33).
Patolojik olarak hastalık tiroid bezinin lenfosit, plazma hücreleri ve nadiren multinükleer dev
hücrelerin infiltrasyonu ile karakterizedir (34).
Etiyopatogenez: Bütün otoimmun hastalıklarda olduğu gibi Hashimoto tiroiditinin oluşmasında internal
(genetik) ve eksternal (çevresel) faktörlerin zararlı bir etkileşimi söz konusudur. Ancak genetik
komponent bu kompleks hastalığın oluşmasında daha ağır basmaktadır (33).
Hashimoto tiroiditinde supressör T hücrelerindeki genetik defekt sonucunda hücresel
immunitenin bozulması söz konusudur. Bu defekt sonucu supressör T lenfositleri, yardımcı T
lenfositlerini suprese edemez. Aktive olmuş yardımcı T lenfositleri B lenfositleri ile ilişkiye
girer ve interferon-gama (INF-γ)’yı da içeren birçok sitokin salgılarlar. Bu sitokinler tirositleri
uyararak MHC-II yüzey antijenlerinin oluşmasını sağlar. Ayrıca aktive olmuş B lenfositleri
tiroid antijenleri ile reaksiyona giren antikorlar oluşturur (35).
Etiyolojide rol alması muhtemel çevresel faktörler arasında; diyetsel iyot alımı, bakteriyel ve
viral enfeksiyonlar, sitokin tedavisi ve gebelik yer almaktadır (33).
Diyetsel iyodun rolü birçok epidemiyolojik çalışmada ve hayvan modellerinde gösterilmiş olup
en önemli çevresel faktör gibi görünmektedir (36- 40). Đyot fazlalığı tiroglobulin (Tg)
moleküllerini direkt olarak etkiler ve yeni epitoplar yaratır. Yapılan çalışmalarda yüksek iyotlu
Tg moleküllerinin düşük iyotlu olanlara göre daha iyi bir immunojen olduğu gösterilmiştir (41-
43). Yüksek iyotlu Tg molekülü antijen uptake’ini uyarır. Ayrıca yüksek doz iyot direkt olarak
makrofajları, dendritik hücreleri, B ve T lenfositlerini uyarır. Sonuçta makrofaj
miyeloperoksidaz aktivitesinde artma, dendritik hücre maturasyonunda hızlanma,
10
sirkülasyondaki T lenfositlerin sayısında ve B lenfositlerden immunglobulin üretiminde artma
meydana gelir (38).
Đmmun ve inflamatuar cevapların regülasyonunda esas rol oynayan sitokinlerin birçok
çalışmada otoimmunitede, patojenik apoptotik proseslerde ve Hashimoto tiroiditinin
gelişmesinde rolü olduğu gösterilmiştir (44, 45). GM-CSF ya da IL- 2 kullanımı geçici olarak
tiroid otoantikorlarının gelişimini indükler ve hipotiroidi oluşturur. Bu bulgu hematopoetik
büyüme faktörü ve sitokin kullanan hastaların hipotiroidi gelişimi açısından takibini gerektirir
(33, 46, 47).
Hashimoto tiroiditi etiyopatogenezinde rol alan diğer moleküler mekanizma apopitozistir.
Apopitozis (programlanmış hücre ölümü) masif tirosit yıkımında majör rol oynar. Fas
reseptörünün Fas-L ligandı ile birleşmesi apopitozisi başlatır. Hashimoto tiroiditinde
tirositlerde apopitozise yol açan Fas ve Fas L ligandının aşırı üretimi söz konusudur (48).
MHC (Major histocompatibility complex ) molekülleri Hashimoto tiroiditi ve otoimmun tiroid
hastalıklarının gelişmesinde önemli rol oynar. Yapılan çalışmalarda Hashimoto tiroiditi ve
Graves hastalarında tiroid epitelyal hücrelerinde HLA class II molekül ekspresyonunun arttığı
saptandı (33). Genel populasyona göre bazı HLA tipleri örneğin HLA-DR5 Hashimoto
tiroiditinde daha sık görülür. Primer miks ödemi olan hastalarda HLA-DR3 prevalansı
artmışken (49), hem Graves hastalığı hem de Hashimoto tiroiditinde HLA-AW30 prevalansı
artmıştır (50).
Sitotoksik T lenfosit antijen- 4 (CTLA- 4) geni; T hücre aracılı immun cevabı baskılayan ve
periferal immunolojik self toleransın devamında esas rol oynayan bir kostimülatör molekül
kodlar (51). CTLA- 4 geni Hashimoto tiroiditi, Graves hastalığı ve tip1 diabetes mellitus gibi
otoimmun hastalıkların patogenezinde kritik rol oynamaktadır (52).
Autoimmun regulator gene ( AIRE 1)’nin; otoimmun poliendokrinopati- kandidiyazis-
ektodermal distrofi (APACED)’nin patogenezine katkıda bulunduğu bilinmektedir. Nadiren
tip1 diabetes mellitus, adrenal yetmezlik ve tiroid disfonksiyonu gibi otoimmun hastalıkların
oluşmasında da rol alır (53).
11
Patoloji:
Patolojik olarak Hashimoto tiroiditi, tiroid bezinin lenfosit ve plazma hücreleri tarafından
infiltrasyonu, foliküler yıkım, fibrozis ve kolloid eksikliği ile karakterizedir. Bazı hastalarda ise
sadece izole alanlarda lenfositik infiltrasyon olabilir ki buna fokal tiroidit denilir. Bu
Hashimoto tiroiditinin erken evresini yansıtıyor olabilir. Çünkü lenfositik infiltrasyon derecesi
ile serumdaki antikorlar korelasyon gösterir (54). Özellikle yetişkin Hashimoto tiroiditli
hastaların tiroid bezinde Hurtle ya da Askanazy hücreleri olarak bilinen karakteristik
eozinofilik epitelyal hücreler bulunur (55).
Klinik Belirtiler
Hashimoto tiroiditli hastalar aşağıdakilerden biri veya birkaçı ile prezente olabilir (56):
• Guatr veya tiroid nodülü
• Hipotiroidi
• Tirotoksikoz (Hashitoksikoz)
Hashimoto tiroiditinde en sık bulgu tiroid büyümesidir. Hastaların %75’inde ötiroid guatr
vardır. Hastalar doktora boyunda şişlik, rahatsızlık hissi yakınması ile başvurabilir ya da başka
bir nedenle yapılan muayenede guatr saptanabilir. Tiroid bezi genelde diffüz olarak
büyümüştür, orta sertlikte ve lastik kıvamındadır. Bazı hastalarda multinodüler guatr olabilir ya
da çok nadiren tek nodül görülebilir Piramidal lop belirgin olarak büyümüştür. Çoğu hastada
guatr asemptomatik olsa da nadiren ağrı ve hassasiyet olabilir (8,28).
Tiroid bezinde ani büyüme ve ağrı varlığında tümör ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Otoimmun
tiroiditin diffüz olması, hipotiroidi bulguları, piramidal lob büyümesi ayırım sağlamazsa ince
iğne aspirasyon biyopsisi (TĐĐAB) yapılır. Patolojik olarak lenfoma ve küçük hücreli tiroid
kanserleri Hashimoto tiroiditi ile karışabileceği gibi uzun sürede Hashimoto tiroiditi lenfoma
gelişimi için bir risk faktörüdür. Hashimoto tiroiditinde asimetrik bez büyümesi, ağrı, ses
kısıklığı, lenf nodu gelişimi tiroid lenfomasını akla getirmelidir (8).
Kliniğe ilk başvuran hastaların %20’sinde hipotiroidi semptom ve bulguları mevcuttur ya da
yıllar içinde gelişir (8). Önceleri Hashimoto tiroiditinden kaynaklanan hipotiroidizmin kalıcı
12
olduğu düşünülürdü. Ancak yakın zamanda Hashimoto tiroiditinin geçici hipotiroidi
yapabileceği yönünde kanıtlar vardır. Yaklaşık %20 hastada tiroid hormon replasmanı alırken
spontan iyileşme sağlanmıştır (57).
Hashimoto tiroiditinde hastaların %5’inden azında tipik hipotiroidi gelişimi öncesi tirotoksikoz
semptomları görülebilir (8).
Hashimoto tiroiditi olan hastalarda ve bunların yakınlarında diğer otoimmun hastalık prevalansı
artmıştır. Örneğin; Addison hastalığı, tip1 diabetes mellitus, pernisyöz anemi, romatoid artrit,
myastenia gravis, multipl skleroz ve vitiligo Hashimoto tiroiditinde daha sık görülmektedir (28,
33).
Laboratuar Bulguları
Hastaların büyük bir kısmı ilk değerlendirmede hipo ve ötiroittir. Ancak nadiren tirotoksikoz
ile gelirler. Hipotiroid hastalarda serum T3, T4 düzeyi ve T3 uptake’i azalmış, TSH düzeyi
artmıştır. Hipotiroidisi hafif olanlarda (subklinik hipotiroidi) ise sadece serum TSH
konsantrasyonu artmıştır (58,59). Subklinik hipotiroididen aşikar hipotiroidiye geçiş yaklaşık
%3- 5 oranında görülür (8).
Hashimoto tiroiditinin immunolojik teşhisi çeşitli yöntemlerle serumda anti mikrozomal (anti
TPO) ve anti tiroglobulin (anti Tg) antikorlarının saptanması ile konulur. Anti tiroid peroksidaz
(Anti TPO) antikor en yardımcı laboratuar testtir. Ancak antitiroid antikorlar düşük titrelerde
diğer tiroid hastalıklarında ve hatta normal kişilerde de bulunabilir. Đnce iğne aspirasyon
biyopsisi rutin olarak tanıda gerekli değildir. Ancak antikor negatif olan hastalarda teşhiste
yardımcı olur. Ayrıca tek nodülü olan hastalarda malignitenin ekarte edilmesi için gereklidir
(60).
Diffüz guatrı veya hipotiroidisi olan pek çok hastada tiroid radyoaktif iyot uptake’i
değerlendirmede şart değildir. Ancak hasta tek bir nodül ile başvurduğunda ve yapılan nükleer
değerlendirmede soğuk nodülün tespiti malignensi için yüksek bir risk oluşturur ve biyopsi
yapılmasını gerektirir (28).
USG’ de Hashimoto tiroiditinde tiroid ekojenitesinde azalma ve psödonodüller gözlenir (56).
13
Tedavi:
Hashimoto tiroiditinde tedavi fizyolojik dozda (0,1-0,15mg/gün) tiroid hormon (levotiroksin)
uygulamasıdır. Yaşlı hipotiroidililerde ve koroner arter hastalığı olanlarda başlangıç doz daha
düşük olmalıdır (0,0125- 0,025mg/gün).
Guatrı olan ancak hipotiroidisi olmayan hastalarda otörler tiroid hormon replasmanını
önermektedir. Çünkü tiroid hormon replasmanı guatrın büyümesini sınırlandırır. Ayrıca
Hashimoto tiroiditinin seyrinde hipotiroidi sonradan gelişebileceğinden erken tiroid replasmanı
mantıklı görünmektedir (61,62).
Hashimoto tiroiditinin nadir, atipik ve hızlı tiroid büyümesi olan formunda lokal semptomları
geriletmek amacıyla tedavide kortikosteroidler kullanılabilir. 60-80mg/gün prednizon ile
başlanıp 3-4 hafta içinde doz azaltılarak tedaviye devam edilir.
Cerrahi tedavi Hashimoto tiroiditinde nadiren endikedir. Daha çok kortikosteroidlere cevapsız
obstrüktif semptomları geriletmek için kullanılır (28).
PARATĐROĐD HORMONU
Yapı ve Biyosentez:
Ekstrasellüler sıvıda kalsiyum konsantrasyonunun regülasyonunda esas rol oynayan paratiroid
bezleri ilk kez 1880 yılında Sandström tarafından tanımlanmıştır.1896’da Vassale ve generali
köpekte paratiroid bezlerinin tümüyle çıkarılmasının ciddi tetaniye neden olduğunu göstererek
paratiroidler ile mineral metabolizması arasındaki ilişkiye ilk kez dikkati çekmiştir (63).
Paratiroid bezler endodermal orjinlidir. Üst paratiroid bezleri 4. bronşial poştan, alt paratiroid
bezleri ise 3. bronşial poştan gelişir. Genellikle çevre yağ dokusu içine gömülmüş halde
bulunan paratiroid bezleri bazen tiroid içinde de bulunabilir. Bu durum intratiroidal gland
olarak adlandırılır (11).
Paratiroid bezinde ribozomlarda sentezlenen ilk ürün pre-pro-paratiroid hormondur ve 115
aminoasitten oluşan tek zincirli polipeptiddir. Pre-pro PTH’ da 25 aminoasitli olan pre-peptid,
14
pro-PTH’nın amino ucuna kovalan olarak bağlanmıştır. Pre peptidin ayrılmasıyla pro-PTH
oluşur. Pro-PTH 90 aminoasitlidir.Pro parçası PTH’nın amino ucuna ekli 6 aminoasitten
ibarettir. PTH’nın iki öncüsü pre-pro PTH ve pro-PTH spesifik proteazlarla ayrılır. Son ürün 84
aminoasitten oluşan bir polipeptiddir. Pre-pro PTH ve pro-PTH paratiroid bezinden normalde
salgılanmazlar, ancak bazı patolojik durumlarda salgılanırlar (11,64 ).
PTH’ un biyolojik olarak aktif ucu amino ucudur. PTH’nın amino ucuna bağlı pre veya pro
peptid prekürsörleri biyolojik olarak daha az aktiftir. 84 aminoasitli polipeptid halinde periferik
dolaşıma sekrete edildiğinde hemen daima küçük fragmanlara ayrılır. Đlk bölünme 33 ve 34.
aminoasitler arasında oluşarak amino terminal fragman salınır. PTH ve aktif fragmanlarının
sadece birkaç dakikalık yarı ömrü mevcut iken, PTH’nın birçok fragmanının yarı ömrü birkaç
saattir. Bu fragmanlar immunolojik aktiviteye sahiptir, fakat biyolojik aktiviteleri yoktur (64).
Sekresyonun Kontrolü:
PTH sekresyonu primer olarak ekstrasellüler kalsiyum konsantrasyonu ile kontrol edilir.
Hipokalsemi paratiroid hücrelerinde sellüler adenil siklaz aktivitesini ve cAMP formasyon
hızını arttırır, PTH sentez ve salınımını uyarır. Hiperkalsemi ise PTH sekresyonunu suprese
eder (11).
Magnezyum seviyesindeki akut değişimlerin in vitro (65) ve in vivo (66) olarak PTH
sekresyonu üzerine kalsiyuma benzer etkisi olduğu gösterilmiştir. Yüksek magnezyum
konsantrasyonlarında PTH salgılanması baskılanır. Magnezyum seviyesindeki kronik
düşüşlerde ise PTH sentezi için gerekli olan magnezyum gerektiren adenil siklazın inhibisyonu
ve cAMP’nin azalmış sentezi nedeniyle PTH salınımı durur.
Serum inorganik fosfat seviyesinden PTH sekresyonu direkt olarak etkilenmemesine rağmen,
artışı halinde ekstrasellüler sıvıdan kalsiyum iyonunun ayrılması ile kalsiyum
konsantrasyonunda azalmaya neden olarak PTH salınımını arttırır.
Epinefrin PTH sekresyonunu arttırır. Uzun süreli glukokortikoid tedavi alan hastalarda da
serum PTH konsantrasyonunun arttığı gösterilmiştir (67). Alüminyum yüksekliğinde ise PTH
sekresyonunun baskılandığı gösterilmiştir.
15
Özellikle D vitamininin PTH sekresyonunu modüle edici etkisi önemlidir. D vitamini
metabolitleri ile PTH arasında negatif feedback olduğu bilinmektedir. Paratiroid bezi
hücrelerinde 1,25(OH)2D reseptörlerinin bulunması, bu metabolitin PTH salgılanmasında
önemli bir işlevi olduğunu düşündürmektedir (11, 68, 69).
PTH sekresyonu gece yarısı en yüksek seviyede olmak üzere diürnal bir ritm göstermektedir.
PTH karaciğer Kuppfer hücrelerinde ve böbrekte metabolize edilmektedir (11, 70).
Biyolojik Aktivitesi: PTH’nın başlıca görevi ekstrasellüler sıvıda kalsiyum konsantrasyonunu normal seviyede
tutmaktır. Hormon kemik ve böbrek üzerine direkt ve 1,25(OH)2D vitamini sentezi üzerinden
barsakta indirekt etki göstererek serum kalsiyum konsantrasyonunu arttırır (11).
a) Kemik üzerine etkisi:
PTH’nın artmış düzeylerine günlerce devamlı olarak maruziyet osteoklast aracılı kemik
rezorpsiyonunda artışa yol açar. Bu etkisi sonucunda kemikten kalsiyum ve fosfatın salınımı
uyarılır. Ancak hayvanlarda veya osteoporotik hastalarda PTH’nın aralıklı olarak günlerce
uygulanması kemik yıkımından çok kemik formasyonunda net bir uyarılmaya yol açar. Bu da
osteoporoz tedavisinde düşük doz sentetik PTH kullanılmasına olanak sağlamıştır (11,71).
PTH’nın östrojen ile kombine kullanımının özellikle omurga ve kalçada olmak üzere trabeküler
kemikte önemli bir artışa yol açtığı gösterilmiştir (72).
PTH reseptörleri olan osteoblastlar ve stromal hücre prekürsörleri PTH’nın kemik oluşturucu
etkilerinde çok önemlidir. PTH reseptörleri olmayan osteoklastlar ise kemik yıkımında aracılık
eder. Osteoklastların PTH aracılığı ile uyarılmasının indirekt olduğuna inanılır. Bu olay kısmen
osteoblastların osteoklastları aktive etmek için salgıladıkları sitokinler (IGF-1, IL-6, GM-CSF
vb) üzerinden gerçekleşir (11).
b) Böbrek üzerine etkisi:
16
Paratiroid hormonunun renal etkileri daha akuttur. Fosfatürik etkisi ilk kez 1929’da idiyopatik
hipoparatiroidili çocuğa paratiroid ekstresi verilerek gösterilmiştir. PTH, proksimal renal
tubulusta kalsiyum, sodyum, monohidrojen fosfatın reabsorbsiyonunu inhibe eder, distal renal
tubulusta kalsiyum, magnezyum, sodyum ve hidrojen iyonu absorbsiyonunu arttırır. Bu etkiler
monohidrojen fosfat, sodyum, potasyum ve bikarbonatın renal klirensinde artış, kalsiyum,
magnezyum ve hidrojen iyonlarının renal klirensinde ise azalma sağlar (73,74). PTH’nın renal
etkilerine cAMP aracılık eder. PTH’nın proksimal tubulustaki en önemli işlevlerinden biri 1-α
hidroksilaz enzimini aktive ederek 1,25(OH)2D vitamini sentezini arttırmasıdır (11).
c) Đnce barsak üzerine etkisi:
PTH, vitamin D metabolizması üzerine etkisiyle ince barsaktan kalsiyum ve fosfatın
absorbsiyonunu stimüle eder. Đntestinal hücre düzeyinde PTH’nın direkt olarak kalsiyum
trasportunu arttırıcı etkisi olduğunu savunan çalışmalar da mevcuttur (73).
Sonuç olarak, PTH’nın kemik, barsak ve böbrek üzerindeki etkileri serum kalsiyum düzeyinde
artışa neden olur. Kemikten fosfat mobilizasyonunun hızlanması ve barsaktan fosfat
absorbsiyonunun artması teorik olarak plazma fosfat düzeyinde yükselmeye neden olması
beklenirken PTH’nın fosfatürik etkisiyle fosfat kaybı serum fosfat konsantrasyonunda
azalmayla sonuçlanır (11).
Etki Mekanizması:
Paratiroid hormon reseptörü hem PTH’yı hem de PTHrP (Paratiroid hormon ile ilişkili
protein)’yı bağladığı için PTH/PTHrP reseptörü adını almaktadır. PTH/PTHrP reseptörünün
geni 3. kromozomun kısa koluna lokalizedir. PTH/PTHrP reseptörü G- protein reseptörleri
süper ailesindendir. Bu reseptörlerin intrasellüler bağlantılarını G- proteini sağlamaktadır. G-
proteinleri heterodimerik yapıda olup α, β ve γ subünitelerinden meydana gelmektedir. Đnaktif
durumdaki α subünitesine GDP bağlıdır. PTH’nın reseptöre bağlanması ile G proteini GDP
yerine GTP bağlar. Sonra α subünitesi, βγ subünitelerinden ayrılarak Gsα stimüle olur veya Giα
inhibisyonu gerçekleşir. Bundan sonra da adenil siklaz veya fosfolipaz C aktivasyonu başlar.
Adenil siklaz stimülasyonu sonucunda oluşan cAMP böbrekte PTH’nın fosfatürik ve kalsiyum
tutucu etkilerini aynen göstermektedir. Şu halde c AMP, PTH’nın 1-α hidroksilaz üzerine olan
17
etkilerine aracılık eder. Bu arada α subünitesinin GTPaz aktivitesine sahip olması nedeniyle
GTP tekrar GDP’ ye dönüşerek reseptörün aktivitesi sonlandırılır (11).
D VĐTAMĐNĐ – HORMONU
Tanım ve Önemi
Đnsan organizması için vitaminlerin önemi tartışmasızdır. Vitaminler vücut için esansiyel olup,
vücutta üretilemeyen ve gıdalarla alınması zorunlu olan maddelere verilen ortak isimdir. Bu
vitaminler arasında en önemlilerinden biri de D vitaminidir(11).
D vitamini klasik bir vitamin olmaktan çok, bir hormon olarak görev görmektedir. Çünkü D
vitamini güneş ışınlarının etkisiyle ciltte üretilmektedir. Bu üretilen madde bir ön madde olup,
karaciğer ve böbrekte iki defa transformasyona uğrayarak, biyolojik aktif madde şekline
dönmektedir. Ayrıca D vitaminin aktif şeklinin kimyasal yapısı steroid hormonları ile benzerdir
(11).
Vitamin D, ilk kez 1919-1920’lerde vitamin olarak sınıflandırılmıştır. Sir Edward Mellanby,
köpekler üzerinde yapmış olduğu bir çalışmada diyetteki bir vitamin eksikliğinden riketsin
ortaya çıktığını gözlemlemiştir (75). 1923 ‘de Goldblatt ve Soames, deride vitamin D’nin bir
prekürsörü olduğunu ve güneş ışığında yağda eriyen vitamin D’nin üretildiğini bulmuşlardır
(76). Hess ve arkadaşları ise sıçanlarda güneş ışığı verildiğinde riketsin önlendiğini
görmüşlerdir (77). 1930’da Windous ve arkadaşları Almanya’da yaptıkları araştırmada
ergosterolün ve derideki 7-dehidrokolekalsiferolün ultraviyole ışınları ile vitaminD2 ve vitamin
D3’e dönüştüğünü saptamışlardır (78).
Vitamin D kemik, barsak, böbrek ve paratiroid bezler üzerine gösterdiği fizyolojik etkilerle
kalsiyum ve fosfor metabolizmasını düzenler (11).
D vitamini yetmezliği çocuklarda riketse yol açarken, erişkinlerde ise osteoporozu agreve ve
presipite eder ayrıca ağrılı bir kemik hastalığı olan osteomalaziye yol açmaktadır (1).
18
D vitamini hormonu sağlıklı kemik gelişimi yanı sıra, birçok kanser tipinin, otoimmun,
kardiyovasküler ve enfeksiyon hastalıkların önlenmesinde gerekli olduğu yapılan birçok
çalışmada gösterilmiştir (1).
D vitamini Sentez ve Metabolizması D vitamini; dört halkadan oluşup B halkası, 5 ile 6. ve 7 ile 8. karbonları arasında ikişer çift
bağlı, 9 ile 10. karbonlar arasından açılmış, diğer A, C, D halkaları ise doymuş olan bir halka
sistemi ile ve 8 ya da 9 karbonlu yan kolu bulunan bir sterol türevidir. Bunlardan en önemlileri
diyet ile alınan bitkisel kökenli ergosterolden türeyen ergokalsiferol [D2 vitamini; 25(OH)D2]
ve hayvansal kökenli deride kolesterolün oksitlenme ürünü olan 7-dehidrokolesterolden
(7DHC) türeyen kolekalsiferoldür [D3 vitamini; 25(OH)D3]. Đnsan vücudunda sadece D3
vitamini sentezlenir (Şekil 1). Bitkisel kökenli D2 vitamini (ergokalsiferol) morötesi ışınlar
aracılığı ile yapraklarda sentezlenir. Her ikisi de hem diyetle alınır hem de sentetik olarak
üretilebilir ( 2,79).
Şekil 1. D vitamininin yapısı ve karbon moleküllerinin numaralandırılması (79).
Đnsan vücudunda bulunan D vitamininin büyük bir kısmı güneş ışınlarındaki 290-315nm dalga
boyundaki mor ötesi ışınlarının etkisi ile deride sentezlenir. Güneş ışığına maruz kalma
engellenmedikçe vücudun tüm ihtiyacı deride sentez edilmek suretiyle karşılanabilir (8,11).
Karaciğerde sentez edilen kolesterol burada 7-dehidrokolesterole (7-DHK) çevrildikten sonra
periferik kana geçerek derinin Malpighi tabakasına gelir. Güneşle temas sürecinde yüksek
enerjili mor ötesi ışınları (290-315nm) epidermisi geçer ve 7-DHC deki çift bağlar tarafından
absorbe olur, bunun sonucunda, inaktif pro D3 vitamini (7-DHC) pre D3 vitaminine dönüşür.
19
Biyolojik olarak inert bir madde olan pre D3 vitamini, termal izomerizasyon ile daha stabil bir
izomere dönüşmektedir. Bu süreç 2-3 gün sürmektedir ve bunun için mor ötesi ışınlarına gerek
yoktur. Deride yapılan D3 vitamini bir α-1 globülin olan DBP’ ye ( D vitamini Bağlayıcı
Protein) bağlanarak karaciğere taşınır (8,11).
Uzun süreli güneş ışığına maruz kalma sonucu, previtamin D3 alternatif iki inert izomer
(lumisterol ve tachysterol) şekline veya yeniden 7DHC’e dönüşebilir. Bu nedenle D vitamin
intoksikasyonu oluşmamaktadır. Oluşan izomerlerin, kalsiyum metabolizması üzerine çok az
etkili olduğu düşünülmektedir (1,11).
Hayvansal besinlerden alınan D3 vitamini veya bitkisel besinlerden alınan D2 vitamini ince
barsaklardan absorbe edilir ve emilimi safra asitlerinin varlığını gerektirir (80).
Gerek deride sentezlenen, gerek sindirim sisteminden emilen D vitamini karaciğere geldikten
sonra metabolizmaları aynıdır. Karaciğere gelen D vitamini, hepatosit mitekondriyal ve/veya
mikrozomlarında bulunan D vitamin 25-hydroxylase enzimi (25-OHase; veya CYP27A1)
aracılığı ile 25-hidroksiergokalsiferole [25(OH)D2] veya 25 hidroksikolekalsiferole
[25(OH)D3] dönüşür. Bu madde kalsidiol olarak da bilinir. D vitamininin karaciğerde 25-
hidroksilasyonu ürün feedback mekanizması ile düzenlenir (8,80).
25(OH)D vitamini vücudun tüm D vitamini havuzu hakkında en iyi bilgi veren parametredir.
Normal serum konsantrasyonu 8- 80 ng/ml (20- 200 nmol/L) arasında değişir. Serumdaki yarı
ömrü 21 gündür (8,11).
Kalsidiol, DBP(D Vitamini Bağlayıcı Protein)’nine bağlanarak kan yoluyla böbreğe gelir ve
böbreklerde proksimal tubuler hücrelerin membranında bulunan megaline bağlanarak hücre
içine geçmektedir. Hücre içinde serbestleşerek, mitokondride 25-hydroxyvitamin D-1 –α
hydroxylase [1α-OHase; veya CYP27B1) olarak da adlandırılan enzimi ile ikinci kez
hidroksilasyona uğrayarak, 1,25-dihidroksikolekalsiferol’e [1,25(OH)2D] dönüşür. Kalsiyum
ve fosfor homeostazında sorumlu D vitamininin biyolojik olarak en aktif şekli 1,25(OH)2D
vitaminidir. Bu madde kalsitriol olarak da bilinir (1).
Fizyolojik olarak 25(OH)D vitamin hidroksilasyonunun büyük kısmının böbrek proksimal
tubuluslarında olur. Plasenta en önemli ekstrarenal 1,25(OH)2D3 yapım yeridir (11,81).1α
20
hidroksilaz enziminin en önemli regülatörü paratiroid hormonudur. Östrojen, prolaktin ve
büyüme hormonu 1,25(OH)2D vitamini üretimini arttıran diğer faktörledir. Bu enzimi
sentezleyen CYP1 geni, 12q13 kromozom bölgesinde bulunur ve bu genin mutasyonları
“vitamin D bağımlı raşitizm tip 1”den sorumludur. Đnsanda 1,25(OH)2D3 vitamini günde 1µg
kadar üretilir ve plazmada 40- 60 pg/ml (16- 65 pmol/L) düzeyinde bulunur. Plazma yarılanma
süresi 3- 6 saattir (8,11).
D vitamini Fizyolojisi Böbrek ve plasenta tarafından üretilen 1,25(OH)2D, D vitamininin tek önemli metabolitidir ve
diğer metabolitlerinin potansiyel rolleri belirlenememiştir (11).
1,25(OH)2 D vitamini, DBP( D vitamini bağlayıcı Protein)’ye bağlanarak hedef dokulara
taşınır. DBP ortalama 53 kDa ağırlığında bir globulin olup, DBP geni 4q11-13 kromozomu
üzerinde bulunmaktadır. Plazma DBP miktarı, sirkülasyonda bulunan D vitamini ve
metabolitleri miktarının 20 katıdır. Genelde DBP’ nin %5‘i D vitamini ve metabolitleri ile
doymuş şekilde bulunmaktadır. 25(OH)D veya 1,25(OH)2D vitamini total miktarının yalnız
%1’inin dolaşımda serbest bulunması, D vitaminin intoksikasyonuna karşı önemli bir koruyucu
mekanizmadır (81).
D vitamini aktif metabolitleri etkilerini, hedef hücrelerde sitoplazma ve nükleus içinde bulunan
Vitamin D Reseptörleri (VDR) aracılığıyla göstermektedir. VDR steroid-retinoid-vitamin D
transkripsiyon düzenleyici faktörler süper ailesindendir. VDR’lerin hormon bağlayıcı kısmı,
DNA bağlayıcı bölgesi ve N-terminal bölgesi bulunur. 12q13-14 kromozomunda lokalize insan
VDR geni, 427 aminoasitten oluşan 50 kD’luk bir proteindir. VDR’leri barsak, kemik, böbrek
dışında cilt, meme, hipofiz, paratiroid bezi, pankreas beta hücreleri, gonadlar, beyin, iskelet
kası, dolaşımdaki monositler ve aktive T ve B lenfositlerde de bulunmaktadır. VDR içeren bu
dokular aynı zamanda 1,25(OH)2D3 üreten yerlerdir (11,68).
D vitamini reseptöre bağlandıktan sonra sterol-reseptör kompleksi, retinoik asit X reseptörü ile
ilişkiye girer. Ortaya çıkan heterodimerik kompleks, özgül DNA dizilerine bağlanır. Bu özgül
dizilere D vitamini yanıt elementleri (VDYE) denir. VDYE’ler ile kurulan bu ilişki gen
transkripsiyonunu değiştirir. Barsakta kalsiyum bağlayıcı protein sentezlenir, kemikte
osteokalsin, osteopontin ve alkalen fosfataz üretilir.
21
1,25(OH)2D’nin hedef dokular üzerinde nükleer reseptörler aracılığı ile olmayan etkileri de
vardır: Kalsiyumun hücre dışından hücre içine taşınmasını arttırır, hücre içi kalsiyum
havuzlarından kalsiyumu mobilize eder, fosfotidilinozitol metabolizmasını uyarır (8,11).
D Vitamini Üretimini Etkileyen Faktörler
Yağda eriyen bir vitamin olan D vitamini ihtiyacımızın çok az miktarı doğal gıdalardan
karşılanırken, çok büyük bir kısmı ise vücudumuzun en büyük organı olan ciltte mor ötesi
ışınlarının etkisiyle 7DHC’un fotoizomerizasyonu ile başlayan ve gelişen süreç sonucu
karşılanmaktadır. 25(OH)D vitamininin serumdaki seviyesi mor ötesi ışınlar ile artar, ancak
endokrin sistem tarafından sıkıca kontrol edilen 1,25(OH)2 D vitamini ise mor ötesi ışınlardan
etkilenmemektedir (11, 80).
Mor ötesi ışınların cilde ulaşan miktarını veya ciltteki 7DHC miktarını etkileyen faktörler, aynı
zamanda ciltte D vitamin yapımını da etkilemiş olur. Bu engeller dış veya kişisel etkenler
olarak iki grupta toplanabilir. Dış etkenler olarak; enlem, deniz seviyesi, mevsim, günün saati
(11.00-15.00 arası en etkili saatlerdir), atmosferdeki ozon miktarı, bulutlar, aerosoler ve albedo
(yüzeyden ışınların yansıması) olarak sıralanabilir. Kişisel faktörlerden ise; cilt tipi, yaş, giyim,
ciltte güneş koruyucuların kullanımı gibi nedenler sayılabilir (2, 82,83).
Güneş Zirve Açısı (GZA, Solar Zenith Angle-SZA): Güneş ışınlarının yer yüzeyine geliş
açısıdır ki dünyanın güneş ve kendi etrafında dönmesine bağlı olarak güneş ışınları ile yer
yüzünün pozisyon değiştirmesi sonucu oluşmaktadır. Güneş gökte en yüksek noktada
olduğunda GZA en düşük açı olup, güneş ışınları en kısa yoldan yeryüzüne ulaşarak, tüm ışın
enerjisi küçük bir alana düşmektedir. Ancak güneş batış veya doğuş pozisyonunda olduğunda
ışınlar daha uzun yoldan geçerek mor ötesi ışınların enerjisi yeryüzünde daha geniş bir alana
yayılmaktadır. Dar GZA’sı yazın, öğlen vakti ve ekvatora yakın enlemde bulunurken, geniş
GZA ise kışın, erken öğleden evvel, geç öğleden sonra ve yüksek enlemlerde bulunmaktadır.
(11,83).
Enlem ile mevsimsel değişiklikler: D vitamini kuzey yarımkürede yaz sonu en yüksek
seviyelerde bulunurken, kış sonu en düşük seviyelerde bulunmaktadır. Ancak ekvatora
yaklaştıkça daha fazla mor ötesi ışınları yeryüzüne ulaşmakta ve yıl içinde daha fazla D
vitamin sentezlenmektedir (83).
22
Atmosferin özellikleri: Bunlardan ozon tabakası en önemlisi olup, UVB dalgalarının en önemli
emicisidir. Tropikal bölgelerde minimum seviyede bulunurken, kutuplarda maksimum
miktarlarda bulunmaktadır. Ayrıca, ozon tabakası maksimum miktarda ilkbaharda bulunurken,
sonbaharda en düşük seviyede bulunmaktadır. Atmosferdeki dinamikler, ozon tabakasının gün
içinde %10-20’ye varan oranlarda değişimine neden olmaktadır (83).
Bulutlardaki katmanlar ve bulut yüksekliği: Büyük oranda ışınların geçişini etkilemektedir.
Havadaki aerosoller de önemli bir faktör teşkil etmektedir. Nitekim Avrupada endüstri devrimi
döneminde raşitizmin %80-90 gibi oranlarda görülmesinin en önemli nedenidir (83,84).
Melanin: Cildimizde bulunan melanin güneşe karşı ilk koruyucumuzdur. Melanin doğal bir
filtre olup özellikle D3 vitamini sentezlettiren 290-315nm dalga boyundaki ultraviyole
ışınlarını absorbe eder ve pro D3 vitamini ile güneş ışığı için yarışmaya girer. Ciltte melanin
miktarı artıkça aynı doz ışınlama ile daha az miktarda previtamin D üretilmektedir.
Yaşlanma: Yaşlanmada epidermiste 7-DHC konsantrasyonu azaldığı için vitamin D3 oluşumu
azalmaktadır (85,86).
Güneş gören cilt alanı: Giysiler, UV ışınları ile cilt arasında önemli bir bariyer teşkil
etmektedir. Özellikle Arap ülkelerinde yapılan yayınlarda, güneşin bol olmasına karşın,
geleneksel giysilerin güneşten yeterince yararlanmayı engelleyerek D vitamini eksikliğine
neden olduğu bildirilmektedir (87).
Güneş koruyucular: UVB ve son zamanlarda UVA (321–400nm) ışınlarını absorbe etmek için
üretilen bu ürünler aynı zamanda cildin D vitamin yapımını engellemektedir. Mor ötesi
ışınlarının D vitamin sentezi özelliğinden yararlanmak istiyorsak, kısa süreli olarak ve güneş
koruyucusuz güneş ışınlarına maruz kalınmalı ancak sonrasında güneş koruyucu sürülmelidir
(75, 83, 88).
Obezite: Morbid obez kişilerde serum D vitamini düzeyi düşük bulunmuştur. Bunun sebebi
olarak yağda eriyen bir vitamin olan D vitamininin yağlı dokuda birikmesi gösterilmektedir.
Şişman yetişkinlerde karın yağlarında 4-400ng/gr D vitamin olduğu bildirilmektedir (89,90).
23
D vitamini Đhtiyaçları:
Yağda eriyen bir vitamin olan D vitamini, çok az miktarda doğal gıdalarda bulunurken ( yağlı
balık, balık karaciğeri, yumurta sarısı gibi), vücut ihtiyacının büyük kısmı ciltte morötesi
ışınlarının etkisi ile 7-DHC’den sentezlenerek karşılanmaktadır. Bu nedenle yıl içinde D
vitamin üretiminin en uygun olduğu aylarda, düzenli ve bilinçli bir şekilde güneş ışılarına
maruz kalmak ( eller ve yüzün haftada 2 saat etkili güneş ışığına maruz kalması çoğunlukla
yeterlidir) her yaş için D vitamini eksikliğinden korunmada en etkili yoldur. Ancak değişik
nedenlerle güneş ışınlarından yarar sağlanamadığında diyet ile destek yapılmalıdır.(11, 91, 92,
93).
Amerika Birleşik Devletleri’nde yenidoğan, çocuklar ve 50 yaşına kadar olan yetişkinlere 200
ĐÜ/gün, 51- 70 yaş arasına 400 ĐÜ/gün ve 70 yaş üzeri olan yetişkinlere 600 ĐÜ/gün D vitamini
önerilmektedir (11,94). Kanada Osteoporoz Cemiyeti ise 50 yaş üzeri kadın ve erkeklerde 800
ĐÜ/gün D vitamin desteği öneriyor (95).
Yukarıda önerilen dozlar genelde kemik sağlığını ve çocukları raşitizmden koruması için
önerilen dozlardır. D vitamininin kemik sağlığı dışında etkiler göstermesi ve uzun vadeli
hastalıklardan koruması için günlük optimal D vitamin ihtiyacının ne olduğu tartışılan bir
konudur. Günlük verilecek D vitamin miktarı en az yan etki gösteren değer olarak kabul
edilmekte olup, toksititeyi gösterecek kanıtlar da yeterli değildir. Günlük D vitamini ihtiyacı
200 ĐÜ ile 4000 ĐÜ gibi geniş bir yelpaze içinde önerilmektedir (96).
Gebelikte ve laktasyonda, optimal D vitamin ihtiyaçları bilinmemekle birlikte bugün önerilen
200-400IU/gün olan referans değerlerinden daha yüksek olduğu görülmektedir. Gebeliğin son
trimesterinde 1000 ĐÜ/gün D vitamini desteği alan ve almayan gebeler arasında, almayan
gebelerden doğan bebeklerde intrauterin büyüme geriliği daha fazla olduğu, bebekler bir
yaşında görüldüğünde, daha az kilo aldıkları ve büyüme hızının daha düşük olduğunu
bildirilmektedir (97). Hollis BW ve Wagner CL. Emziren annelere 2000 ve 4000ĐÜ/gün D
vitamini verilmesi ile anne sütü alan bebeklerin D vitamin ihtiyaçlarının karşılanacağını ve süt
çocuklarının D vitamin değerlerinin olumlu etkilendiğini bildirmektedirler (98).
24
D vitamin eksikliğinin değerlendirmesinde klinik bulgular yanında biyokimyasal parametreler
de kullanılmaktadır. Bugün D vitaminin serum değerini belirlemek için biyokimyasal olarak iki
test bulunmaktadır: 1,25(OH)2D vitamin ve 25(OH)D vitamini. Serum 25(OH)D vitamin
değerleri en uygun laboratuar test olarak kabul edilmekte olup, aylar öncesinden eksiklik
durumunu göstermektedir (1). Bu ölçüm ile diyetle alınan veya güneş ışınların etkisi ile oluşan
D vitamin kısımları ayırt edilememektedir. Serum 25(OH)D vitamin seviyesi mor ötesi ışınlar
ile artarken endokrin sistem tarafından sıkıca kontrol edilen 1,25(OH)2D vitamin değerleri
etkilenmemektedir (79).
Serum 25-(OH) D vitamini düzeyinin; <20 ng/ml olması eksiklik, 20-32 ng/ml olması
yetersizlik, 32-100 ng/ml arasında olması normal olarak kabul edilmektedir (79). Ancak bazı
otörler son zamanlarda yapılan yayınlarda bu değerleri <20 ng/ml eksiklik, 21-29 ng/ml arası
yetersizlik, >30ng/ml normal olarak kabul etmektedir (99).
Tablo 2. Serum 25(OH)D Vitamin Değerlerinin Yorumu (93)
25(OH)D Vitamini
(ng/ml)
25(OH)D Vitamini
(nmol/L)
Yorum
<20 <50 Eksiklik
20-32 50-80 Yetersizlik
32-100 80-250 Yeterlilik
54-90 135-225 Güneşli ortamda bulunan
kişilerdeki değerler
>100 >250 Fazlalık
>150 >325 Zehirlenme
D vitamini ihtiyacı ve optimal serum 25(OH)D değerlerinin ne olması gerektiği bugün cevap
arayan sorulardır. Değişik nedenlerden dolayı güneş ışınlarından yararlanılmadığında, diyet ile
destek yapılmalıdır. Güneş ışınlarıyla gerçekleşen D vitamin yapımı, birçok faktörden
etkilendiğinden her toplum ve kişi için farklı değerlerde oral D vitamin desteğine ihtiyaç vardır.
25
D Vitamini – Hormonun Fonksiyonları
a) Kalsiyum metabolizması ile ilgili fonksiyonları
D vitamini, kalsiyum değerlerini normal sınırlarda tutmak için bağırsak, kemik ve böbreklerde
üç farklı mekanizma ile etki eder:
a1) Barsaklarda 1,25(OH)2 D vitamininin net etkisi; ince barsak lümeninden dolaşıma
kalsiyum ve fosfor transportunu uyarmaktır.
a2) 1,25(OH)2 D vitamininin kemik rezorpsiyonunu arttırıcı etkisi PTH ile sinerjistiktir. Matür
osteoklastlarda ne PTH ne de 1,25(OH)2 D vitamini reseptörü bulunur. Hem PTH hem de
1,25(OH)2 D vitamini osteoblastlar veya stromal fibroblastlar üzerindeki spesifik reseptörlerine
bağlanarak osteoblast hücresinin yüzeyinde RANK (reseptör activator nucleus factor- Κb)
ligandının üretimini uyarır. RANK ligandı immatür osteoklastların üzerinde bulunan RANK
reseptörüne bağlanarak immatür osteoklast prekürsörlerinin matür osteoklastlara değişimini
uyarır.
a3) 1,25(OH)2 D vitamininin renal kalsiyum ve fosfor tutulumundaki rolü halen belli değildir
(8,11).
b) Kalsiyum metabolizması dışı fonksiyonları
1980’li yılların başına kadar D vitamininin yalnızca kalsiyum, fosfor ve kemik mineralizasyonu
ile ilgili araştırmaları yürütülmekte iken son 20-25 yılda yapılan çalışmalarda kemik
metabolizması dışında da fonksiyonları olduğu görülmüştür. Bugün D vitamininin optimal
sağlık için gerekli olduğu bilinen bir gerçek olup, birçok hastalığın gelişmesini engellemekte
veya bulguların hafiflemesine neden olduğu bildirilmektedir. Bunlardan otoimmun hastalıklar,
inflamatuar barsak hastalığı, romatoid artrit, multipl skleroz, diyabet, birçok kanser çeşidi, kalp
hastalıkları, osteoporoz, enfeksiyöz hastalıklar gibi birçok hastalıkta etkili olduğu yapılan
çalışmalarla bildirilmektedir (1,3,5,79).
Enterosit, osteoblast ve distal renal tubulusların hücre nukleusları dışında birçok dokuda
1,25(OH)2 D vitaminin lokal olarak yapımının olduğu ve bu dokularda VDR reseptörlerinin
26
gösterilmesi en önemli buluşlardan birisidir (100). Tablo 1’de D vitaminin hedef olabileceği
dokular görülmektedir.
Tablo 3. 1,25(OH) D vitaminin hedef hücreleri (100)
Kanıtlanmış Varsayılan
1 Enterosit(bağırsak) Adacık hücreleri, pankreas
132 Osteoblast Mide, endokrin hücreleri
3 Distal renal tubulus Hipofiz hücreleri
4 Paratiroid hücreler Over hücreleri
5 Ciltteki keratinositler Plasenta
6 Promiyelosit, Monosit Beyin (hipotalamus)
7 Lenfosit Epididimis
8 Kolon enterositleri Gelişimdeki miyoblast
9 Shell gland Aortik endotelyal hücreler
10 Tavuk korioalantoid membranı Cilt fibroblastları
b1) Diyabet:
D vitamini reseptörleri (VDR), aktif T ve B lenfositlerinde, aktif makrofajlar, dentritik hücreler
gibi özellikle antijen sunan hücreler başta olmak üzere bütün immun sistem hücrelerinde ve
yanı sıra pankreatik beta hücrelerinde tanımlanmıştır (6,7). Beta hücrelerinde D vitaminine
bağlı kalsiyum bağlayıcı protein olan kalbindin de bulunur. Kalbindin ekspresyonunun beta
hücrelerini sitokine bağlı hücre ölümünden koruduğu gösterilmiştir (101).
Yapılan hayvan çalışmalarında yaşamın erken evrelerinde 1,25(OH)2D vitamini desteği
alınırsa tip 1 diyabet gelişiminin önlendiği gösterilmiştir (100,102). 1,25(OH)2D vitaminin
farmakolojik dozlarda uzun süreli kullanımının obez olmayan farelerde hem insülitisi hem de
diyabeti azalttığı tespit edilmiştir. 1,25(OH)2D vitamini ile tedavi edilenlerde insülitis
sıklığının %80’den %50’ye, diyabet sıklığının ise %56’dan %8’e indiği bildirilmiştir
(102,103).
27
Hypponen ve ark, bir yaşından itibaren 2000 ĐÜ/gün D vitamini desteği almış olanlarda tip 1
diyabet gelişme riskinin %80 azaldığını tespit etmişlerdir (104). Fuller ve ark, D vitamini
desteği almayan çocuklarda, D vitamini desteği almış olanlara göre 15 yaşına geldiğinde
diyabet gelişme riskini 3 kat fazla bulmuştur (105).
Hayvan modellerinde 1,25(OH)2D vitamini eksikliğinin pankreatik insülin sentez ve
sekresyonunu etkilediği gösterilmiştir (106).
Süt ve süt ürünlerinde bulunan kalsiyum ve D vitamininin, vücut ağırlığı ve insülin direnci
üzerine yaralı etkileri vardır (107). Pittas A. ve ark, 20 yıl takip edilen 83,779 yetişkin
kadından 4843’de diyabet olgusunun geliştiğini saptamışlar. Daha yüksek değerlerde D vitamin
ve Ca alan yetişkinler, daha düşük değerlerde D vitamin ve Ca alanlara göre, tip 2 diyabet
gelişme riskinin %13 oranında daha az olduğu bildirilmektedirler. Burada D vitamini hangi
mekanizma ile diyabet riskini artırdığı açık değildir. Ancak burada pankreas beta hücrelerin
bozukluğu ile D vitamin arasında ilişki olabileceği belirtilmektedir (108).
Tip 2 diyabet gelişiminde VDR polimorfizminin rol oynayabileceği öne sürülmüştür.
Bangladeş’te yapılan bir çalışmada, VDR Tag1 polimorfizmi insülin salınımı ile ilişkili
bulunmuştur (109). Amerikalı beyazlarda ise, VDR Apa1 polimorfizmi insülin direnci ve
glukoz intoleransında suçlanmıştır (110).
b2) Kanser:
Laboratuar, deneysel ve epidemiyolojik çalışmalar D vitamininin en sık meme, prostat, kolon,
deri ve pankreas kanseri olmak üzere yirmiye yakın kanser tipinden koruyucu etkisi olduğunu
göstermektedir (111).
b3) Enfeksiyon hastalıkları:
Tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda D vitamin değerlerinin tespit edilemeyecek kadar
düşük olduğu ve D vitamin eksikliğinin tüberküloz enfeksiyonu için bir risk oluşturduğu
bildirilmektedir (112,113).
Bunun yanında viral gribal enfeksiyon sıklığının D vitamin serum değerleri ile ilişkili olduğu,
daha düşük serum değerlerinde viral gribal enfeksiyonların artığı bildirilmektedir (114).
28
Çocuklukta pnömoni tanısı alan hastalarda %80 oranında D vitamini eksikliği olduğu
bildirilirken, raşitik çocuklarda raşitik olmayanlara göre 13 kat daha fazla pnömoni gelişme
riski olduğu görülmüştür (115,116).
b4) Beyin gelişimi:
Eyles ve ark, annelerinde şiddetli D vitamin eksikliği olan yavru farelerin beyinlerinde kalıcı
hasar geliştiğini saptamışlardır (117). D vitamin eksikliği durumunda korteks anomalileri,
lateral ventriküllerin genişlemesi ve beyinde daha fazla hücre proliferasyonu gözlenmiştir.
Yetersiz D vitamini desteği gören erkek çocuklarda ileri yaşlarda şizofreni görülme riskinin
arttığı bildirilmektedir. Yazın doğan hastalarda şizofreninin daha sık olduğu bunun da annenin
güneş görmemesinden kaynaklandığı bildirilmektedir. Ayrıca temmuz-ağustos aylarında
doğanlarda öğrenme güçlüğünün daha fazla olduğu görülmüştür (118,119).
b5) Kalp hastalıkları:
Yapılan çalışmalar gebe deney hayvanlarında D vitamininin iskelet, kardiyovasküler ve
nörolojik gelişim üzerine önemini göstermektedir. Kardiyovasküler etkilerinden vasküler
muskuler kontraksiyon fonksiyonlarını arttırdığı ve histolojik olarak ventrikül kas hücreleri
arasındaki boşluğu arttırdığı görülmüştür (119,120).
D vitamini değerleri daha yüksek olan hastalarda daha az kardiyovasküler hastalıklara bağlı
mortalite görüldüğü bildirilmektedir. Kuzey ülkelerinde daha yüksek oranda kalp hastalıkları
görüldüğü ve özellikle kalp krizinin kış aylarında %53 daha fazla geliştiği bildirilmektedir. Bu
bulgular güneş ışınlarıyla D vitamin yapımına etkisinin olduğunu düşündürmektedir (121,122).
b6) Transplantasyon:
Transplantasyon sonrası doku kabulünde D vitamininin önemli yeri olduğu bildirilmektedir.
Özellikle kalp, karaciğer, böbrek, pankreas, akciğer ve barsak transplantasyonunda önemli yeri
olduğu ve deney farelerinde yeni dokunun yaşamasını %10–30 oranında arttırdığı
bildirilmektedir (123).
29
b7) Kronik böbrek hastalığı:
Önemli buluşlardan biri, VDR’nin paratiroid bezlerinde bulunmasıdır.1,25(OH)2D vitamini
PTH üzerine inhibitör etki gösterir. Bu da PTH ile 1,25(OH)2D vitamini arasındaki negatif geri
denetim mekanizmasının varlığına delildir. Kronik böbrek hastalarında D vitamin yapımı
yetersiz olduğundan hiperparatiroidi gelişmektedir. Burada paratiroid bezin hücre
proliferasyonu VDR aracılığıyla meydana gelir. Diyaliz hastalarında gelişen renal
osteodistrofinin D vitamini ve analogları ile tedavisinin paratiroidlerde bulunan VDR ile
mümkün olduğu anlaşılmıştır (8,124).
b8) Psöriazis:
1,25(OH)2D vitamini keratinositlerin ve fibroblastların proliferasyonunu inhibe eder.
Keratinositlerin terminal diferansiyasyonunu uyarır. D vitamininin bu özelliği deri hücrelerinin
kontrolsüz çoğalması ile karakterize olan psöriaziste kullanım alanını doğurmuştur. Kalsitriol
analoğu olan “ calsipotriol ” psöriazis tedavisinde kullanılmak üzere FDA tarafından onay
almıştır (11).
b9) Raşitizm, osteoporoz ve osteomalazi:
D vitamini eksikliğinin klinik bulguları çocuklarda raşitizm olarak adlandırılırken,
yetişkinlerde ise osteomalazi olarak karşımıza çıkmaktadır (11). Đskelet kaslarında 1,25(OH)2D
vitamin için reseptörler bulunmaktadır. D vitamin eksikliğinde hastalar çoğu zaman kemik ve
kaslarda ağrıdan şikayet etmektedir. Bu hastalar çoğu zaman fibromiyalji ve nonspesifik
kollajen vasküler hastalıklar gibi yanlış tanı almaktadırlar. Fibromiyalji şikayetleri olan
hastaların %40-60 oranında D vitamini eksikliği veya osteomalazi mevcuttur (125).
b10) Đmmun fonksiyonları ve otoimmun hastalıklar
D vitamininin bilinen klasik fonksiyonu, kalsiyum homeostazını ve bunun sonucu olarak da
kemik formasyonunu sağlamaktır. Ancak daha az bilinen bir fonksiyonu ise immun sistem
üzerine etkisidir. Periferal kan mononükleer hücrelerinde D vitamin reseptörlerinin (VDR)
tespitiyle, immun sistem regülasyonunda D vitamininin rolü olduğu bulunmuştur (126,127).
30
Lenfositlerin önemli miktarda VDR içerdiği ilk defa Manolages ve ark. tarafınca gösterilmiştir
(128). T hepler hücreler tüm antijen spesifik immün cevapta merkezi bir role sahiptir ve 2
subtipi mevcuttur (Th1 ve Th2)(132). Th1 hücreler hücresel bağışık yanıtta esastır, tümör ve
intrasellüler patojenlere karşı (örneğin; virüsler) yanıtta rol alırlar. Bu hücreler Đnterferon-gama
(INF-γ), Đnterlökin-2 (IL-2) ve Tümör nekroze edici faktör-alfa (TNF-α) sekrete ederler.
Otoimmun hastalıklarda Th1 hücreleri vücudun kendi proteinlerine karşı yönelirler. Multipl
skleroz, tip1 DM ve inflamatuar barsak hastalıkları Th1hücreleri aracılığı ile oluşmaktadır. Th2
hücreleri ise antikor aracılıklı bağışık yanıtta rol alırlar, Đnterlökin-4 (IL-4) ve Đnterlökin-5 (IL-
5) sekrete ederler. Ekstrasellüler patojenlere (bakteri ve parazitle) konak yanıtında Th2
hücreleri gerekir (130).
Th1 ve Th2 hücreler 1,25(OH)2D vitamininin direkt hedefleridir. Sessiz CD4+T hücreler D
vitamin reseptörü (VDR) eksprese ederler ancak bu düşük konsantrasyondadır. Aktivasyondan
sonra bu konsantrasyon 5 kat artar. 1,25(OH)2D vitamini arıtılmış Th1 hücrelerinin
proliferasyonunu, INF-γ, IL-2 ve IL-5 üretimini azaltırken, Th2 hücrelerinden ise IL-4
üretimini arttırır (131). Đn vivo ortamda D vitamininin otoimmun hastalıkları baskılamasındaki
rolünün IL-2 (132) ve IL-4 (133) sekresyonuna bağlı olduğu gösterilmiştir.
D vitamininin uyarılmış B lenfositlerdeki etkisi ise, bu hücrelerde immunglobulin
salgılanmasını baskılaması şeklindedir (11). Abe ve ark.(134) ile Tanaka ve ark. (135) D
vitamininin promiyelositlerin proliferasyonunu baskıladığını ve bu hücrelerin monositlere
dönüşmesine neden olduğunu göstermişlerdir.
1993’da S. Yang ve ark, yüksek doz D vitamininin immunsupresif etkisinin olduğunu
saptamışlar. D vitaminin bu özelliği, otoimmun hastalıkların kontrolünde yeni kullanım
olasılıkları olabileceğini düşündürmektedir.
Đnflamatuar basak hastalığının (ĐBH) tedavi ve korunmasında D vitamininin etkileri
araştırılmış. ĐL-10 eksik (Knok out mice) farelerde 1,25(OH)2D3 eksikliğinde semptomların ve
hastalığın şiddetin artmasına neden olmuş. ĐBH klinik bulguların 6-8 haftada geliştiği, ancak D
vitamini ile yüksek Ca diyeti alanlarda ĐBH’nın gelişmesinin engellendiği gösterilmiş (100).
Deney çalışmalarının yanında, insanlarda da birçok otoimmun hastalıkta D vitaminin yeri ve
kullanım alanı araştırılmıştır. Đnsanlarda diyette D vitamin eksikliği otoimmun hastalıkların
insidansını ve şiddetini artırdığı bilinmektedir. Multiple Skleroz, Sjögren sendromu, romatoid
31
artrit, tiroidit ve Crohn hastalığının düşük vitamin D değerleri ile ilişkili olduğu bilinen bir
gerçektir (100, 136,137).
b11) Hashimoto tiroiditi:
D vitamini kalsiyum homeostazı, hücre proliferasyonu ve otoimmunitede rol almaktadır.
1,25(OH)2 D vitamini, D vitaminin en aktif formu olup hayvan modellerinde otoimmun tiroidit
gelişmesini etkili bir şekilde önlediği (138) ve endokrin hücrelerde HLA class II
ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (139). Almanlarda yapılan bir çalışmada intron 6 da
lokalize vit D 1α-hidroksilaz geninin C/T polimorfizminin Hashimoto tiroiditi ile ilişkili olduğu
görüldü (140).Yine Tayvanlı Çinlilerde yapılan çalışmada exon 2’deki C/C homozigot VDR-
Fok I gen polimorfizmi olanlarda Hashimoto tiroiditi gelişme riskinin daha yüksek olduğu
bulunmuştur (9).
32
MATERYAL VE METOD
Bu çalışma 01.01.2008- 01.06.2008 tarihleri arasında Đstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Endokrinoloji ve Đç Hastalıkları Polikliniklerinde izlenen ve çalışmaya katılmayı
kabul eden hastalarda gerçekleştirildi. Çalışmaya 70 Hashimoto tiroiditli hasta ve yaş- cinsiyet
uyumlu 50 sağlıklı kişi olmak üzere 120 kişi alındı.
A- Çalışmaya alınma kriterleri:
• 18-50 yaş arası erkek veya menopoz öncesi kadın,
• Hashimoto tiroiditi tanısı konulup en az bir kez kontrole gelen,
• Araştırmayı kabul ettiğine dair yazılı onayı bulunan hastalar,
B- Çalışmaya alınmama kriterleri:
• 50 yaş üstü olgular,
• Menopozda olan kadınlar,
• Böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlar,
• Diabetes mellitus veya bozulmuş açlık glukozu olanlar,
• Kemik metabolizma bozukluğu(osteoporoz veya osteopeni) olanlar veya bununla ilgili
ilaç kullananlar,
• Primer hiperparatiroidisi olanlar,
• Kronik inflamatuar hastalığı olanlar,
• Hormon replasman tedavisi ve anti epileptik ilaç alanlar,
Hashimoto tiroiditi tanısı; anti TPO (Tiroid peroksidaz), anti Tg ( Tiroglobulin) düzeyi veya
tiroid biyopsi sonucuna göre konuldu (28).
D vitamini düzeyi < 20ng/ml= Eksiklik, 21- 31 ng/ml= Yetersizlik, >32ng/ml= Normal olarak
kabul edildi.
Çalışma için Hastane Yerel Etik Komitesinden onay alındı ( Tarih: 21.02.08 ve No: 44/E).
Çalışmaya alınan hastaların demografik verileri kayıt edildi, ayrıntılı fizik muayeneleri yapıldı.
Temel laboratuar bulguları hastaların dosyasından veya sağlık belgelerinden kayıt edildi (EK1).
Hastalar çalışmaya dahil edilmeden çalışmayla ilgili bilgilendirilerek yazılı onayları alındı
(EK2).
33
Antropometrik ölçümler: : Hastalar en az 10 dakika istirahat ettikten sonra, tansiyonları supin
pozisyonda, iki koldan uygun manşonlu, civalı tansiyon aletiyle aynı kişi tarafından Korotkoff
faz I ve faz V sesleri baz alınarak ölçüldü. Đki ölçüm arasında en az 3 dakika olacak şekilde
sistolik ve diyastolik kan basınçları kaydedildi. Vücut ağırlığı, bel çevresi, kalça çevresi ve boy
oda giysileri ile açken ve ayakta standart ölçüm aletleri kullanılarak aynı kişi tarafından
ölçüldü. Bel çevresi, arkus kostarium ile spina iliaka anterior superior arasındaki en dar çap,
kalça çevresi ise arkada gluteus maksimusların ve önde simfizis pubisin üzerinden geçen en
geniş çap olarak kabul edilerek ölçüldü. Beden kütle indeksi (BKĐ) Quetlet indeksi kullanılarak
hastanın kilosunun, boyunun karesine bölünerek (ağırlık/boy²- kg/m²) hesaplandı.
Biyokimyasal ölçümler: Araştırmaya katılan tüm hastalara randevu verilerek, randevuya 12
saat açlık sonrası sabah gelmeleri söylendi. Glukoz, kreatinin, LDL, HDL, total kolesterol,
trigliserid, AST, ALT, TSH, kalsiyum, fosfor, albümin, Anti Tg ve Anti TPO değerleri hastanın
dosyasından kaydedildi. PTH ve 25-hidroksi D vitamini için antekübital venden kan alınarak,
kuru düz tüplere boşaltıldı. Kuru düz tüplere alınan kan örnekleri pıhtılaşma süresi
beklendikten sonra 3000 devir/dakika santrifüj edilerek serumlara ayrıldı. Örnekler önceden
belirlenmiş laboratuara gönderilene kadar -20 derecede muhafaza edildi.
PTH ve 25-hidroksi D vitamini; Elecsys 2010 cihazında, ECLIA( Elektrokemilüminesans
immünolojik test) yöntemi ile çalışıldı.
Đstatistiksel Yöntem:
Bu çalışmada istatistiksel analizler SPSS 15.0 paket programı ile yapılmıştır.
Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma)
yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, ikiden fazla grubun
karşılaştırmasında Oneway ANOVA testi ve değişkenlerin birbirleri ile ilişkilerini belirlemede
Pearson korelasyon testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde
değerlendirilmiştir
34
BULGULAR
Çalışmaya 70 Hashimoto tiroiditi( 35=hipotiroidi, 35=ötiroidi) ve 50 kontrol grubu olmak
üzere toplam 120 kişi alındı. Gruplar arası yaş (p=0,557) ve cinsiyet (p=0,075) dağılımı
benzerdi ( Tablo 4).
Tablo 4 : Gruplar arası yaş ve cinsiyet dağılımı
Hashimoto tiroiditi Hipotiroidi Ötiroidi Kontrol p değeri CĐNSĐYET 0,075
Kadın (n) 30 35 46
Erkek (n) 5 0 4
YAŞ (yıl) 37,6 35,8 35,8 0,557
Tablo 5: Grupların demografik özellikleri
Hashimoto tiroiditi Hipotiroidi (n) Ötiroidi(n) Kontrol(n) p değeri DĐSLĐPĐDEMĐ ÖYKÜSÜ 0,386
Var 7 4 5
Yok 28 31 45
KAH ÖYKÜSÜ 0,500 Var 0 0 1
Yok 35 35 49
SĐGARA 0,858
Đçmemiş 24 23 36 Bırakmış 2 3 3
Đçiyor 9 9 11
ALKOL 0,211 Kullanmıyor 30 34 48
Ayda birden az 1 0 0 Ayda bir-iki kez 2 0 1
Haftada bir-iki kez 2 1 1
EGZERSĐZ 0,453 Yapmıyor 30 27 40 Haftada birden az 2 0 1 Haftada 1-3 kez 2 6 7
Haftada dörtten fazla 1 2 2 ANTĐHĐPERTANSĐF ĐLAÇ KULLANIMI 0,496 Kullanıyor 2 5 5
Kullanmıyor 33 30 45
ANTĐLĐPĐDEMĐK ĐLAÇ KULLANIMI 0,253
Kullanıyor 1 2 0
Kullanmıyor 34 33 50
35
Grupların dislipidemi ve KAH (Koroner arter hastalığı) öyküsü, sigara, alkol, antihipertansif ve
antihiperlipidemik ilaç kullanımı ve egzersiz yapma sıklığı benzerdi ( p>0.05)(Tablo 5).
Tablo 6: Gruplar arası antropometrik ölçümlerin karşılaştırılması
Hashimoto tiroiditi
Hipotiroidi (n±SD)
Ötiroidi(n±SD) Kontrol(n±SD) p değeri
SĐSTOLĐK (mmHg) KB 111,85±13,24 115,42±16,55 112,68±14,11 0,555
DĐYASTOLĐK (mmHg) KB 76±9,21 74,28±8,46 74,6±8,62 0,681
NABIZ (dk-1) 79,62±5,66 80,57±3,44 80,12±4,78 0,707
BOY (cm) 161,88±7,59 159,94±5,0 160±7,28 0,379
BEL ÇEVRESĐ (cm) 93,57±11,76 91,68±11,47 89,54±11,68 0,288
KĐLO (kg) 74,25±15,98 73,14±14,60 73,1±13,40 0,926
KALÇA ÇEVRESĐ (cm) 108,94±10,05 109,57±10,58 108,24±9,06 0,825
BKĐ (kg/m2) 28,23±5,30 28,65±5,93 29,08±5,93 0,794
Grupların tansiyon, nabız, boy, kilo, bel çevresi, kalça çevresi ve BKĐ değerleri benzerdi (
p>0.05) (Tablo 6).
Tablo 7: Gruplar arası biyokimya parametrelerinin karşılaştırılması
Hashimoto tiroiditi
Hipotiroidi (n±SD) Ötiroidi(n±SD) Kontrol(n±SD) p değeri
Kreatinin (mg/dl) 0,84±0,14 0,79±0,09 0,80±0,14 0,244
Açlık kan şekeri (mg/dl) 92,97±5,24 90,77±6,07 92,08±6,49 0,310
Trigliserid (mg/dl) 116,51±61,11 113,11±78,64 101,96±45,12 0,512
Total kolesterol(mg/dl) 193,6±31,88 194,77±30,04 188,08±36,88 0,612
HDL(mg/dl) 46,25±9,46 55,8±12,59 52,58±11,15 0,0017
LDL(mg/dl) 125,85±25,33 127,11±23,64 119,7±28,12 0,368
Non-HDL(mg/dl) 147,34±30,66 138,97±25,68 135,50±34,14 0,219
AST (U/l) 21,05±5,29 19,85±4,52 19,94±5,52 0,543
ALT (U/l) 19,88±6,65 17,02±5,32 19,54±6,04 0,092
Düzeltilmiş Ca (mg/dl) 9,35±0,55 9,37±0,30 9,47±0,36 0,358
P (mg/dl) 3,44±0,44 3,59±0,51 3,61±0,52 0,250
Albümin (gr/dl) 4,46±0,25 4,44±0,28 4,44±0,32 0,933
FT4 (ng/ml) 1,03±0,33 1,16±0,33 1,16±0,19 0,076
TSH (uIU/ml) 25,21±31,41 2,39±0,94 1,74±0,94 <0.001
Anti TPO (IU/ml) 476,58±686,84 214,81±160,78 8,03±4,05 <0.001
Anti TG(IU/ml) 988,31±1365,36 287,87±276,75 15,88±11,54 <0.001
PTH (pg/ml) 53,59±16,43 48,98±17,52 39,15±1,48 <0.001
25-OH D vitamini (ng/ml) 10,96±6,63 11,73±7,22 9,75±7,47 0,443
Grupların trigliserid, total kolesterol, LDL kolesterol, düzeltilmiş kalsiyum, fosfor ve albümin
değerleri benzerdi ( p> 0.05)(Tablo 7).
36
Tablo 8: Gruplar arası HDL kolesterol değerinin karşılaştırılması
Sayı Ortalama± SD p değeri
Klinik hipotiroidi 15 43,4±10,05 0,002 Subklinik hipotiroidi 20 48,40±8,62 Ötiroid 35 55,8±12,59 Kontrol 50 52,58±11,15
Total 120 51,67±11,66
HDL kolesterol klinik hipotiroidi grubunda anlamlı olarak daha düşük bulundu.(Klinik
Hipotiroidi grubu= 43,4mg/dl, Subklinik hipotiroidi grubu=48,4 Ötiroidi grubu=55,8mg/dl,
Kontrol grubu= 52,28mg/dl) (p=0.002) (Tablo 7, tablo 8).
Grafik 1: Gruplar arası ortalama 25(OH) D vitamini düzeyinin karşılaştırılması
6,88
14,0311,73
9,75
0
5
10
15
Klinik hipotiroidi Subklinikhipotiroidi
Ötiroidi Kontrol grubu
25(OH)D Vitamini düzeyleri (Ortalama)
Tüm gruplarda D vitamini eksikliği tespit edildi ( Klinik hipotiroidi grubu= 6,88ng/ml,
Subklinik hipotiroidi grubu= 14,03ng/ml, Ötiroidi grubu= 11,73ng/ml, Kontrol grubu=
9,75ng/ml) ve ortalama D vitamini düzeyi klinik hipotiroidi grubunda anlamlı olarak daha
düşüktü (p=0,015) ( Grafik 1).
37
Grafik 2: 25(OH) D vitamini düzeyine göre gruplar arası karşılaştırma
15
0 0
17
30
32
30
47
2 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Klinik hipotiroidi Subklinikhipotiroidi
Ötiroid Kontrol
D vitamini eksikliği (<20)
D vitamini yetersizliği (21-31)
D vitamini eksikliği yok (32 ve üstü)
D vitamini düzeyine göre gruplar arası karşılaştırma (n)
Gruplar arasında D vitamini düzeyleri benzerdi (p=0,564) (Grafik 2).
Tablo 9: Bel çevresi ile 25(OH) D vitamini düzeyinin karşılaştırılması
25-OH D vitamini
Bel çevresi (cm)
R -0,316
P 0,007
25-OH D vitamini düzeyi bel çevresi ile negatif olarak koreleydi ve anlamlı bulundu
(p=0.007)(Tablo 9).
Tablo 10: BKĐ ile 25(OH) D vitamini düzeyinin karşılaştırılması
25-OH D vitamini
BKI (kg/m2)
R -0,311
P 0,008
25-OH D vitamini düzeyi BKĐ ile negatif olarak koreleydi ve anlamlı bulundu( p=0.035)(
Tablo 10).
38
Tablo 11: PTH düzeyinin gruplar arası karşılaştırılması
Sayı PTH (n±SD) p değeri
Klinik hipotiroidi 15 50,62±16,43 <0,001 Subklinik hipotiroidi 20 55,82±16,49 Ötiroid 35 48,98±17,52 Kontrol 50 39,15±10,51
Total 120 46,23±15,80
PTH düzeyinde gruplar arasında anlamlı olarak fark bulundu ( Klinik hipotiroidi grubu=
50,62pg/ml, Subklinik hipotiroidi grubu=55,82pg/ml, Ötiroidi grubu= 48,98pg/ml, Kontrol
grubunda= 39,15pg/ml)(p< 0.001)(Tablo 11).
39
TARTIŞMA
Bu çalışmada Hashimoto tiroiditi olgularında D vitamini düzeyi düşük ve paratiroid hormon
düzeyi normal olarak ölçüldü. Ancak kontrol grubuna göre anlamlı olarak fark bulunmadı.
Hashimoto tiroiditi genetik ve çevresel faktörlerin birbirleri ile etkileşimi sonucu ortaya
çıkmaktadır (33). Genetik faktörlerin rolü Hashimoto tiroiditinin en çok araştırılan yönlerinden
birisidir. D vitamini de bu faktörlerden birisidir.
1,25(OH)2 D vitamini, D vitaminin en aktif formu olup hayvan modellerinde otoimmun tiroidit
gelişmesini etkili bir şekilde önlediği gösterilmiştir ( 138).
Lin ve arkadaşları, Tayvan’da yaptıkları çalışmada 109 Hashimoto tiroiditli hastada VDR
polimorfizminin rolünü araştırmış. Bu çalışmanın sonucunda exon 2’de lokalize VDR- Fok I
polimorfizminin C/C homozigot formunun taşıyan Çinlilerde Hashimoto tiroiditi gelişme
riskinin daha yüksek olduğunu tespit ettiler (9).
Stefanic ve arkadaşları, 145 Hırvat Hashimoto tiroiditli hastada yaptıkları çalışmada VDR gen
3’bölgesini içine alan haplotip varyantları ve allel dengesizliğinin patogenezde rolü
olabileceğini gösterdiler (141).
Yoshiyuki ve arkadaşları, VDR gen polimorfizminin tip1 diabetes melllitus ve multipl skleroz
gibi otoimmun hastalıklar, osteoporoz ve primer hiperparatiroidizimdeki rolünden yola çıkarak
VDR gen polimorfizminin Hashimoto tiroiditine olan yatkınlığını araştırmış. 130 Hashimoto
tiroiditli kadın hastada yaptıkları bu çalışmada VDR Fok I polimorfizminin Hashimoto tiroiditi
ile ilişkili olduğunun tespit etmişlerdir (142).
Hashimoto tiroiditinde D vitamininin rolü olduğunun bu çalışmalarda tespitinden yola çıkarak
biz bu çalışmada Hashimoto tiroiditinde D vitamini düzeyini araştırdık. Çalışmamız bu yönde
yapılmış ilk çalışma olma özelliğini de taşımaktadır.
40
Hashimoto tiroiditi grubunda ortalama D vitamini düzeyi 11,34ng/ml iken kontrol grubunda
9,75ng/ml olup gruplar arasında anlamlı fark bulunmadı (p=0,238) ve her iki grubun D
vitamini düzeyi eksiklik düzeyindeydi. Katılımcıların çok büyük bir kısmında D vitamini
eksikliğinin olması, D vitamini eksikliğinin ülkemizde hala ciddiye alınması gereken bir halk
sağlığı problemi olduğunu da göstermektedir.
D vitamini düzeyini etkileyen birçok kişisel ve çevresel faktör vardır. Bunlardan en
önemlilerden birisi mevsimdir. D vitamini düzeyi yaz sonu en yüksek seviyelerde bulunurken,
kış sonu en düşük seviyelerdedir (83). Katılımcıların büyük kısmının kış mevsiminde alınmış
olması çalışmamızın en önemli kısıtlayıcı yönüydü ve D vitamini düzeyinin neden bu kadar
düşük olduğu sebeplerinden biri olabilir. Bu nedenle çalışmanın yaz mevsiminde ve daha
büyük bir katılımcı sayısıyla yapılması sonuçların daha farklı çıkmasına neden olabilir.
D vitamini düzeyini etkileyen kişisel faktörlerden birisi de giyim tarzıdır. Giysiler, UV ışınları
ile cilt arasında önemli bir bariyer teşkil etmektedir. Özellikle Arap ülkelerinde yapılan
yayınlarda, güneşin bol olmasına karşın, geleneksel giysilerin güneşten yeterince yararlanmayı
engelleyerek D vitamini eksikliğine neden olduğu bildirilmektedir (87). Bizim çalışmamıza
katılanların büyük bir kısmının kapalı olması D vitamini düzeyinin bu kadar düşük olmasının
başka bir nedeni olabilir.
Ana gruplar arasında D vitamini düzeyi açısından fark olmamasına rağmen subgrup
analizlerinde subklinik ve klinik hipotiroidi arasında anlamlı fark bulundu (P=0,001).D
vitamini düzeyi klinik hipotiroidi grubunda 6,88ng/ml iken subklinik hipotiroidi grubunda
14,03ng/ml olarak ölçüldü. Bu sonuç bize hipotiroidinin seyrinde D vitamininin etkili
olabileceğinin gösterebilir.
HDL kolesterol değeri klinik hipotiroidi grubunda anlamlı olarak daha düşük bulundu (Klinik
hipotiroidi grubu= 43,4mg/dl, Subklinik hipotiroidi grubu=48,4 Ötiroidi grubu=55,8mg/dl,
Kontrol grubu= 52,28mg/dl) (p=0.002) (Tablo 7, tablo 8). Bu da klinik hipotiroidide HDL
kolesterol düzeyinin normal veya artmış olduğunu gösteren çalışmalarla uyumlu değildi (R).
Ancak ülkemizdeki genel verilere bakıldığında bizim kontrol grubunun HDL değerinin Türkiye
ortalamasının üstünde olduğu, çoğu kadın olan hastalarımızın HDL ortalamasının da Türkiye
ortalamasından daha düşük olmadığı görülmektedir.(143,144)
41
Morbid obez kişilerde serum D vitamini düzeyi düşük bulunmuştur. Bunun sebebi olarak yağda
eriyen bir vitamin olan D vitamininin yağlı dokuda birikmesi gösterilmiştir. Şişman
yetişkinlerde karın yağlarında 4-400ng/gr D vitamini olduğu bildirilmektedir (89,90). Bizim
çalışmamızda da Hashimoto tiroiditi grubunda 25-OH D vitamini düzeyi bel çevresi (p=0.007)
(Tablo 6) ve BMĐ (p=0,008)(Tablo 7) ile anlamlı olarak negatif koreleydi.
Daha önce yapılan yayınlarda paratiroid bez hastalıklarının tiroid bezi patolojileri ile birlikte
olabileceği bildirilmiştir. Nitekim klasik olarak bilinen multiple endokrin neoplazilerinde
olduğu gibi aynı anda bulunabilir (145). Mellado ve arkadaşları hiperparatiroidizmin sık olarak
benign ve malign tiroid bezi hastalıkları ile birlikte olabileceğini belittiler (146). Sidhu ve
arkadaşlarının primer hiperparatiroidide tiroid patolojisini araştırdıkları boyun eksplorasyon
çalışmasında 65 hastanın %40’ında tiroid patolojisi tespit edildi. Bunların %4’ünde Hashimoto
tiroiditine sekonder nodül, %15’inde orta dereceli multinodüler değişiklik, %11’inde
tiroidektomi gerektirecek ağır dereceli multinodüler değişiklik saptandı (147). Savli ve
arkadaşlarının yayınladığı bir olgu sunumunda Hashimoto tiroiditi ve papiller tiroid karsinomu
olan bir hastada yapılan cerrahi girişim sırasında paratiroid hiperplazisinin de bulunduğunu
belirtmişlerdir (148).
Biz de bu verilerden yola çıkarak Hashimoto tiroiditinde PTH düzeyine baktık. Ortalama PTH
düzeyi tüm gruplarda normal olmasına rağmen gruplar arasında anlamlı fark bulundu ( Klinik
hipotiroidi grubu= 50,62pg/ml, Subklinik hipotiroidi grubu=55,82pg/ml, Ötiroidi grubu=
48,98pg/ml, Kontrol grubu= 39,15pg/ml) (p< 0.001) (Tablo 8). Yapılan subgrup analizlerinde
PTH düzeyi yüksek olanların özellikle Hashimoto tiroiditi grubunda olduğu görüldü. Ancak bu
yüksekliğin primer mi yoksa D vitamini eksikliğine sekonder mi olduğununun bizim
çalışmamızın tasarımı ile belirlenebilmesi mümkün değildi.
Sonuç olarak bu çalışmada Hashimoto tiroiditi ile D vitamini eksikliği arasında bir ilişki
bulunabileceği görüldü. Kontrol grubunda da D vitamini düzeylerinin eksik bulunmuş olması
nedeniyle bu çalışmadaki bulgulara bakarak Hashimoto tiroiditi ile D vitamini eksikliğinin
korelasyonu ile ilgili net bir yorum getirilemez. Bizim çalışmamızın otoimmun tiroid
hastalıkları ile D vitamini eksikliği arasındaki ilişkiyi daha kapsamlı araştıracak çalışmalar için
bir öncü olmasının ummaktayız.
42
SONUÇ
Hashimoto tiroiditinde D vitamini ve PTH düzeyini araştırmak için yapılan bu çalışmanın
sonuçlarına göre:
• Tüm gruplarda D vitamini eksikliği tespit edildi ve ortalama D vitamini düzeyi klinik
hipotiroidi grubunda anlamlı olarak daha düşüktü.
• Gruplar arasında D vitamini düzeyleri benzerdi.
• 25-OH D vitamini düzeyi bel çevresi ile negatif olarak koreleydi ve anlamlı bulundu.
• 25-OH D vitamini düzeyi BMĐ ile negatif olarak koreleydi ve anlamlı bulundu.
• PTH düzeyinde gruplar arasında anlamlı olarak fark bulundu. PTH düzeyi hipotiroidi
grubunda anlamlı olarak daha yüksekti.
• HDL kolesterol klinik hipotiroidi grubunda anlamlı olarak daha düşük bulundu.
43
ÖZET
D vitamini klasik vitaminlerden farklı olarak vücutta sentezlenmekte ve dolayısıyla hormon
olarak kabul edilmektedir. Vitamin D reseptörlerinin (VDR) birçok dokuda keşfi ile D
vitamininin kalsiyum homeostazı ve kemik metabolizması dışında da birçok fonksiyonu olduğu
gösterilmiştir. Đmmun sistem üzerindeki etkileri en çok araştırılan konulardan birisi olup bugün
bazı otoimmun hastalıkların oluşmasında D vitamininin rolü olduğu bilinmektedir.
Hashimoto tiroiditi toplumda en sık rastlanılan otoimmun tiroidittir. D vitamininin immün
sistem üzerindeki etkilerinden yola çıkarak Hashimoto tiroiditi patogenezinde D vitamininin
rolü olabileceği öne sürülmüştür. Nitekim yapılan çalışmalarda vitamin D reseptör (VDR)
polimorfizminin Hashimoto tiroiditi sıklığını arttırdığı bulunmuştur.
Bu çalışmada Hashimoto tiroiditli hastalarda 25 OH D vitamini ve PTH düzeyi araştırılmıştır.
Çalışma Ocak- Haziran 2008 tarihleri arasında Đstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Endokrinoloji ve Đç Hastalıkları Polikliniklerinde izlenen hastalarda gerçekleştirildi. Çalışmaya
70 Hashimoto tiroiditli hasta ve yaş- cinsiyet uyumlu 50 sağlıklı kişi olmak üzere 120 kişi
alındı.
Bu çalışmanın sonucunda Hashimoto tiroiditi olgularında D vitamini düzeyi düşük ve
paratiroid hormon düzeyi normal olarak ölçüldü. Ancak kontrol grubuna göre anlamlı olarak
fark bulunmadı.
44
SUMMARY
Vitamin D, differently from other vitamins, is synthesized in vivo and so it is accepted as a
hormone. By the definition of vitamin D receptors (VDR) in many tissues, many functions of
vitamin D other than calcium homeostasis and bone metabolism were shown. The effect on
immune system is one of the most investigated aspect, and now it is known that vitamin D has
a role in some autoimmune diseases.
Hashimoto’s thyroiditis is the most prevalent autoimmune thyroiditis in the population. A role
for vitamin D is suggested in the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis because of the effects
of vitamin D on the immune system. The studies showed that VDR polymorphism increased
the frequency of Hashimoto’s thyroiditis.
In this study serum, 25 (OH) vitamin D and parathyroid hormone levels were detected in
patients with Hashimoto’s thyroiditis. The study was conducted in Istanbul Goztepe Teaching
and Research Hospital between January 2008 and June 2008, among patients who were
followed in Endocrinology and Internal Medicine outpatient clinics. A total of 120 persons,
seventy patients with Hashimoto’s thyroiditis and fifty age and sex matched control cases were
included in the study.
The results of this study showed the low serum vitamin D and normal parathyroid hormone
levels in patients with Hashimoto’s thyroiditis. However, these findings were not significantly
different from the control group.
45
KAYNAKLAR
1) Hollick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune
diseases, cancer and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2004; 80 (6suppl): S1678- 88.
2) Ward LM. Vitamin D deficiency in the 21st century: a persistent problem among
Canadian infants and mothers. CMAJ 2005; 172:769- 70.
3) Holick MF. The Vitamin D epidemic and its health consequences. J Nutr 2005; 135:
2739- 48.
4) Heaney RP. Long-latency deficiency disease: insights from calcium and vitamin D. Am
J Clin Nutr 2003; 78: 912- 9.
5) Holick MF. Vitamin D: important for prevention of osteoporosis, cardiovascular heart
disease, type 1 diabetes, autoimmune diseases, and some cancers. South Med J 2005; 98:
1024- 7.
6) Mathieu C, Van Etten E, Decallonne B, Guilietti A, Gyseman C, Bouillon R et al.
Vitamin D and 1,25 dihydroxyvitamin D3 as modulators in immun system. J Steroid Biochem
Mol Biol 2004; 89- 90: 449- 52.
7) Mathieu C. Adorini L. The coming age of 1,25 dihydroxyvitamin D3 analogs as
immunomodulatory agents. Trends Mol Med 2002; 8: 174- 9.
8) Đliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, Süleymanlar G, Đç Hastalıkları cilt 2 2. Baskı
Ankara: Güneş Kitapevi ISBN 975- 8531- 78- 6. S:2217- 2219.
9) Lin WY, Wan L, Tsai CH, Chen RH, Lee CC, Tsai FC. Vitamin D receptor gene
polymorphisms are associated with risk of Hashimoto’s thyroiditis in Chinese patients in
Taiwan. J Clin Lab Anal 2006; 20: 109- 12.
10) Masters PA, Simons RJ. Clinical use of sensitive assays of thyroid stimulating
hormone. J Gen Intern Med 1996; 11: 115- 27.
11) Jameson JL, Weetman AP. Tiroid bezi hastalıkları. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper
DL, Hauser SL, LongoDL, Jameson JL, editors. Çeviri editörü: Sağlıker Y. Harrison Đç
Hastalıkları Prensipleri (15. Edisyon). Đstanbul: Nobel Matbaacılık; 2004. S.2060-2075
12) Glass CK, Holloway JM. Regulation of gene expression by the thyroid hormone
receptor. Biochem Biophys Acta 1990; 1032: 157- 76.
13) Brent GA, Moore DD, Larsen PR. Thyroid hormone regulation of gene expression.
Ann Rev Physiol 1991; 53: 17- 35.
14) Falk SA. Thyroid disease. New York, Raven Pres 1990; 27- 35.
46
15) Müller MJ, Seitz HJ. Thyroid hormone action on intermediary metabolism Part I:
respiration, thermogenesis and carbonhydrate metabolism. Klin Wochenschr 1984; 62: 11- 8.
16) Silvestri E, Schiavo L, Lombardi A. Thyroid hormones as molecular determinant of
termogenesis. Acta Physiol Scand 2005; 184: 265- 83.
17) Polihar R, Kennedy P, Zieglar M. Plasma norepinephrine kinetics, dopamine, beta
hydroxylase and chromogranine-A5 in hypothyroid patients before and following replacement
therapy. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 277- 81.
18) Level GS. Catecholamine sensitivity, thyroid hormone and the heart: A
reevaluation. Am J Med 1971; 50: 413- 20.
19) Das KC, Mukherjee M, Sarkar TK. Eryhtropoiesis and erythropoietin in hypo- and
hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1975; 40: 211- 20.
20) Fein HG, Rivlin RS. Anemia in thyroid diseases. Med Clin North Am 1975; 59: 1133-
45.
21) Poliklinika Vizim, Beograd. Anemia in hypothyroidism. Med Pregl 1999; 52:136- 40.
22) Pustorino S, Foti M, Calipari G. Thyroid – intestinal motility interactions summary.
Minerva Gastroenterol Dietol 2004; 50: 305- 15.
23) Kukolja K, Dvorscak D, Beer Z. Intestinal pseudoobstruction in hypothyroidism. Lijec
Vjesn 1990; 112: 165- 7.
24) Galliford TM, Murphy E, Williams AJ. Effect of thyroid hormone status on bone
metabolism: a primary role for thyroid stimulating hormone or thyroid hormone? Minerva
Endocrinol 2005; 30: 237- 46.
25) Müler MJ, Seitz HJ. Thyroid hormone action on intermediary metabolism. Part III:
Protein metabolism in hyper- and hyothyroidism. Klin Wochenschr 1984; 62: 97- 102.
26) Liberopoulos EN, Elisaf MS. Dyslipidemia in patients with thyroid disorders.
Hormones 2002; 1: 218- 223.
27) Fazio S, Palmieri AE, Lombardi G. Effect of thyroid hormone on the cardiovascular
system. Recent Progress in Hormone Reseach 2004; 59: 31- 50.
28) Jackson IMD, Hennessey JV, Thyroiditis. In: Becker KL, editors. Principles and
practice of endocrinology and metabolism. Third edition. Lippincott Williams& Wilkins. S.
456-458.
29) Wang C, Crapo LM. The epidemiology of thyroid disease and implications for
screening. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26: 189- 218.
30) Tunbridge WM, Vanderpump MP. Population screening for autoimmune thyroid
disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 239- 253.
47
31) Weetman PA, Section B: Causes of hypothyroidism, chronic autoimmune thyroiditis,
In: Lewis E.B, Robert D.U,eds, Werner’s & Ingbar’s, The Thyroid, Philadelphia, Baltimore,
New York. Lippincott Williams& Wilkins, 8.edition 2000; S. 731- 732.
32) Drexhage H, Bottazzo G, Bitensky L. Thyroid growth- blocking antibodies in primary
myxedema. Nature 1981; 289: 594.
33) Chistiakov DA. Immunogenetics of Hashimoto’s thyroiditis. J Autoimmune Dis 2005;
2: 1.
34) Devendra D, Eisenbarth GS. Immunological endocrine disorders. J Allergy Clin
Immunol 2003; 111:624- 36.
35) Volpe R. Autoimmune thyoiditis. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and
Ingbar’s the thyroid, 5th ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1991: S. 921.
36) Boukis MA, Koutras DA, Souvatzoglou A. Thyroid hormone and immunologic studies
in endemic goitre. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 859- 62.
37) Harach HR, Eslacante DA, Onativia A. Thyroid carcinoma and thyroiditis in an
endemic goitre region before and after iodine prophylaxis. Acta Endocrinol 1985; 108: 55- 60.
38) Allen EM, Apel MC, Braverman LE. The effect of iodide ingestion on the development
of spontaneous lympholytic thyroiditis in the diabetesprone BB/W rat. Endocrinology 1986;
118:1977- 81.
39) Rasooly L, Burek CL, Rose NR. Iodine- induced autoimmune thyroiditis in NOD-H-
2h4 mice. Clin Immunol Immunopathol 1996; 81: 287- 92.
40) Ruwhof C, Draxhage HA. Iodine and thyroid autoimmune disease in animal models.
Thyroid 2001; 11: 427- 36.
41) Champion BR, Page KR, Parish N. Identification of a thyroxine- containing self-
epitope of thyroglobulin which triggers thyroid autoreactive T cell. J Exp Med 1991; 174: 363-
70.
42) Rasooly L, Rose NR, Saboori AM. Iodine is essential for human T cell recognition of
human thyroglobulin. Autoimmunity 1998; 27: 213-19.
43) Ebner SA, Lueprasitsakul W, Alex S. Iodine content of rat thyroglobuline affects its
autogenicity in inducing lympholytic thyroiditis in the BB/Wor rat. Autoimmunity 1992; 13:
209- 214.
44) Bretz JD, Baker JR Jr. Apoptosis and autoimmune thyroid disease: following a trail to
thyroid destruction? Clin Endocrinol 2001; 55: 1- 11.
45) Rasmussen AK. Cytokine actions on the thyroid gland. Dan Med Bull 2000; 47: 94-
114.
48
46) Hoekmank K, von Blomberg- van Der Flier BM, Wagstaff J, Drexhage HA, Pinedo
HM. Reversible thyroid dysfunction during treatment with GM-CSF. Lancet 1991; 338: 541-2.
47) Atkins MB, Mier JW, Parkinson DR, Goul JA, Berkman EM, Kaplan MM.
Hypothyroidism after treatment with interleukin- 2 and lymphokine- activated killer cell. N
Eng J Med 1988; 318: 1557- 63.
48) Limachi F, Basso S. Apoptosis: life trough planned cellular death regulating
mechanisms, control systems, and relations with thyroid disease. Thyroid 2002; 12. 27- 34.
49) Doniach D. Hashimoto’s thyroiditis and primary myxedema viewed as separate entities.
Eur J Clin Invest 1981; 11: 245- 9.
50) Brown J, Solomon DH, Beall GN. Autoimmune thyoid disease: Graves and
Hashimoto’s. Ann Intern Med 1978; 88: 379- 82.
51) Ostrov DA, Shi W, Schwartz JC, Almo SC, Nathenson SG. Structure of murine CTLA-
4 and its role in modulating T cell responsiveness. Science 2000; 290: 816- 9.
52) Ueda H, Howson JM, Esposito L. Association of the T- cell regulatory gene CTLA- 4
with susceptibility to autoimmune disease. Nature 2003; 423: 506- 511.
53) Pearce SH, Cheetham T, Imrie H, Vaidya B, Barnes ND, Bilous RW, et al. A common
and recurrent 13-bp deletion in the autoimmune regulatory gene in British kindreds with
autoimmune polyendocrinopathy type I. Am J Hum Genet 1998; 63: 1675- 84.
54) Yashida H, Amino N, Yagawa K, Uemura K, Satoh M, Miyai K, et al. Association of
serum antithyroid antibodies and lymphocytic infiltration of the thyroid gland: studies of 70
autopsied cases. J Clin Endocrinol Metab 1978; 46: 859- 62.
55) Okamoto Y, Hamada N, Saito H, Ohno M, Noh J, Ito K, et al. Thyroid peroxidase
activity- inhibiting immunglobulins in patients with autoimmune thyroid disease. J Clin
Endocrinol Metab 1989; 68: 730- 4.
56) Lorini R, Gastaldi R, Traggiai C, Perucchin PP, Hashimoto’s Thyroiditis. Pediatr
Endocrinol Rev 2003; 1 Suppl 2: 205- 11.
57) Takasu N, Komiya I, Asawa T, Nagasawa Y, Yamada T. Test for recovery from
hypothyroidism during thyroxine therapy in Hashimoto’s thyroiditis. Lancet 1990; 336: 1084-
6.
58) Baker JR Jr, Saunders NB, Wartofsky L, Tseng YC, Burman KD. Seronegative
Hashimoto’s thyroiditis with thyroid autoantibody production lokalized to the thyroid. Ann
Inter Med 1988; 108: 26- 30.
59) Hueston WJ. Treatment of hypothyoidism. Am Fam Physician 2001; 64: 1717- 24.
49
60) Pederson OM, Aordal NP, Larssen TB, Varhauq JE, Myking O, Vik-Mo H. The value
of ultrosonography in predicting autoimmune thyroid disease. Thyroid 2000; 10: 251- 9.
61) Hegedüs L, Hansen JM, Feldt- Rasmussen U, Hansen BM, Hoier-Madsen M. Influence
of thyroxine treatment on thyroid size and antithyroid peroxidase antibodies in Hashimoto’s
thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 35: 235- 8.
62) Svensson J, Ericsson UB, Nilsson P, Olsson C, Jonsson B, Lindberg B, et al.
Levothyroxine treatment reduce thyroid size in children and adolescents with chronic
autoimmune thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 1729- 34.
63) Wernly M, Courvosier and Fischer JA: The parathyroids: Clinical Endocrinology, ed
Labhart, Alexis, New York 1974.
64) Nusynowitz ML, Klein MH. Pseudoidiopatic hypoparathyroidism with ineffective
parathyroid hormones. Am J Med 1973; 55: 677- 86.
65) Habener JF, Potts JT. Relative effectiveness of magnesium and calsium in the control of
parathyroid hormone secretion and biosynthesis. Endocrinology 1976; 98: 209- 214.
66) Buckle RM, Care AD, Cooper CW, Gitelman HJ. The influence of plasma magnesium
concentration on parathyroid hormone secretion. Journal of Endoc 1968; 42, 529- 34.
67) Fucik RF, Kureja SC, Hargis GK, Bowser EN, Henderson WJ, Williams GA. Effect of
glucocorticoids on function of the parathyroid glands in man. J Clin Endocr Metab 1975; 40:
152- 5.
68) Kayaalp O, Rasyonel tedavi yönünden tıbbi farmakoloji. Feryal matbaacılık 2002.
69) Avila E, Barrera D, Diaz L. Calciotropic actions of parathyroid hormone and vitamin- D
endocrine system. Rev Invest Clin 2007; 59: 306- 17.
70) Segre GV, Perkis AS, Witters LA, Potts J Jr. Metabolism of parathyroid hormone by
isolated rat kuppfer cells and hepatocytes. J of Clin Inves 1981; 67: 449- 57.
71) Reeve J, Hesp R, Williams S, Hulme P, Klenerman L, Zanelli JM, et al. Anabolic effect
of low doses of human parathyroid hormone on the skeleton in postmenopausal osteoporosis.
Lancet 1976; 1: 1035- 8.
72) Naveh- Many T, Epstein E, Silver J. Oestrogen and calcium regulatory hormones:
Potential implications for bone. Curr Opin Nephrol Hypertens.1995; 4(4): 319- 23.
73) Root AW, Harrison HE. Recent advances in calcium metabolism. II. Disorders of
calcium homeostasis. J Pediatr 1976; 88: 177- 99.
74) Barzel US. Parathyroid hormone, blood phosphorus and acid base metabolism. Lancet
1971; 1: 1329- 34.
50
75) Hochberg Z. Requirements for vitamin D in an indoors culture. Highlights 2004; 12:
19- 23.
76) Goldblatt H, Soames KN. A study of rats on a normal diet irradiated daily by the
mercury vapor quartz lamp or kept in darkness. Biochem J 1923; 17: 294- 7.
77) Hess AF, Unger IJ, Pappenheimer AM. Experimental rickets in rats. The prevention of
rickets in rats by exposure to sunlight. J Biol Chem 1922: 77- 81.
78) Windaus A, Linsert O, Luttringhaus A, Weidlinch G. Über das krystallisierte Vitamin
D2, LJ Ann Chem 1932; 492: 226.
79) DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. J J
Clin Nutr 2004; 80: 1689- 96.
80) Koo WWK, Tsang RC. Calcium and Magnesium Homeostasis. In: MacDonald MH,
Seshia MMK, Mullet MD, editors. Avery’s Neonatology Pathophysiology &Management of
the Newborn, 6th edition. Philadelphia: Lippincott W&W, 2005: p.847- 875.
81) Barnett ED, Klein JO. Bacterial infections of the respiratory tract. In: Remington JS,
Klein JO. Wilson CB, Baker C.J. eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 6th
edition. Philadelphia: W.B. Saunders, 2006: p.297- 316.
82) Webb AR. Who, what, where and when-influences on cutaneous vitamin D synthesis.
Prog Biophys Mol Biol 2006; 92: 17- 25.
83) Engelsen O, Brustad M, Aksnes L. Daily duration of vitamin D synthesis in human skin
with relation to latitude, total ozone, altitude, ground cover, aerosols and cloud thickness.
Photochem Photobiol 2005; 81: 1287– 9.
84) Stumpf WE, Sar M, Reid FA. Target cells for 1,25-dihydro Vitamin D3 in intestinal
tract, stomach, kidney, skin, pituitary and parathyroid. Science 1979; 20: 1188- 90.
85) Clemens TL, Henderson SL, Adams JS. Increased skin pigment reduces the capacity of
skin to synthesise vitamin D3. Lancet 1982; 1: 74– 6.
86) Holick MF, Matsuoka LY, Worstman J. Age, vitamin D and solar ultraviolet. Lancet
1989; 2: 1104- 5.
87) Dawodu A, Absood G, Patel M, Agarwal M, Ezimokhai M, Abdulrazzaq Y, et al
Biosocial factors affecting vitamin D status of women of childbearing age in the United Arab
Emirates. J Bios Sci 1998; 30: 431- 7.
88) Matsuoka LY, Ide L, Wortsman J, MacLaughlin J, Holick MF. Sunscreens suppress
cutaneous vitamin D3 synthesis. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 1165– 8.
89) Arunabh S, Pollack S, Yeh J. Body fat content and 25-hydroxyvitamin D levels in
healthy women. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 157- 61.
51
90) Mc Kinney K, Breitkopf CR, Berenson AB. Association of race, body fat, and season
with vitamin D status among young women: A cross- sectional study. Clin Endocrinol(Oxf)
2008 Mar 10.
91) Lucas RM, Repacholi MH, McMichael AJ. Is the current public health message on UV
exposure correct? Bull World Health Organ 2006; 84: 485- 91.
92) Vieth R. What is the optimal vitamin D status for health? Prog Biophys Mol Biol 2006;
92: 26- 32.
93) Grant WB, Holick MF. Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: a
review. Altern Med Rev 2005; 10: 94- 111.
94) Raiten DJ, Picciano MF. Vitamin D and health in the 21st century: bone and beyond.
Executive summary. Am J Clin Nutr 2004; 80(6 Suppl): S1673- 7.
95) Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets J Clin Invest 2006; 116:
2062-72.
96) Calvo MS, Whitting SJ. Overview of the proceeding from Experimental Biology 2004
Symposium: vitamin D insufficiency: a significant risk factor in chronic diseases and potential
disease-specific biomarkers of vitamin D sufficiency. J Nutr 2005; 135: 301- 3.
97) Brooke OG, Brown IRF, Bone CDM. Vitamin D supplements in pregnant Asian
women: effects on calcium status and fetal growth. Br Med J 1980; 1: 751– 4.
98) Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D requirements during lactation: high-dose maternal
supplementation as therapy to prevent hypovitaminosis D for both the mother and the nursing
infant. Am J Clin Nutr 2004; 80(6 suppl): S1752- 8.
99) Holick MF. Vitamin D Status: Measurement, interpretation, and clinical application.
Ann Epidemiol 2008 Mar 8.
100) DeLuca HF, Cantorna MT. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J
2001; 15: 2579- 85.
101) Sooy K, Schermerhorn T, Noda M. Calbindin-D(28k) control (Ca+132)(i) and insülin
release. Evidence obtained from calbindin- D(28k) knockout mice beta cell lines. L Biol Chem
1999; 274: 34343- 9.
102) Gregory S, Giarratana N, Smiroldo S, Uskokovic M, Adorini L. 1 alpha, 25
dihydroxyvitamin D3 anolog enhances regulatory T-cell and arrest autoimmune diabetes in
NOD mice. Diabetes 2002; 52: 1367- 74.
103) Mathiue C, Waer M, Laurey J, Rutgeers O, Bouillion R. Prevention of autoimmun
diabetes in NOD mice by 1,25 dihydroxyvitamin D3. Diabetologia 1994; 37: 552- 8.
52
104) Hypponen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM. Đntake of vitamin D and
risk of type 1 diabetes: a birth- cohort study. Lancet 2001; 358: 1500- 3.
105) Vitamin D supplement in early childhood and risk for type 1( insulin- dependent)
diabetes mellitus. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999; 42: 51- 4.
106) Norman AW, Frankel JB, Heldt AM, Grodsky GM. Vitamin D deficiency inhibits
pancreatic secretion of insulin. Science 1980; 209: 823- 5.
107) Chiu KC, Chiu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin
resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004; 79: 820- 5.
108) Anastassios G. Pittas, Bess Dawson-Hughes, Tricia Li. Vitamin D and calcium intake in
relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2006; 29: 650- 6.
109) Ogunkolade BW, Boucher BJ, Prahl JM. Vitamin D receptor(VDR) mRNA and VDR
protein levels in relation to vitamin D status, insulin secretion capacity and VDR Genotype in
Bangladeshia Asians. Diabetes 2002; 51: 2294- 300.
110) Oh J-Y, Berrett- Conner E. Association between vitamin D receptor polymorphism and
type II diabetes or metabolic syndrome in community-dwelling older adults: the Rancho
Bernardo Study. Metabolism 2002; 51: 356- 9.
111) Holic MF. Vitamin D and Sunlight: Strategies for cancer prevention and other health
benefits. Clin J Am Soc Nephrol 2008 Jun 11.
112) Ustianowski A, Shaffer R, Collin S. Prevalence and associations of vitamin D
deficiency in foreign-born persons with tuberculosis in London. J Infect 2005; 50: 432- 7.
113) Wejse C, Olesen R, Rabna P. Serum 25-hydroxyvitamin D in a West African population
of tuberculosis patients and unmatched healthy controls. Am J Clin Nutr 2007; 86: 1376- 83.
114) Norval M. The Effect of ultraviolet radiation on human viral infections. Photochem
Photobiol 2006; 82: 1495- 504.
115) Najada AS, Habashneh MS, Khader M. The frequency of nutritional rickets among
hospitalized infants and its relation to respiratory diseases. J Trop Pediatr 2004; 50: 364- 8.
116) Muhe L, Lulseged S, Mason KE & Simoes EAF: Case control study of the role of
nutritional rickets in the risk of developing pneumonia in Ethiopian children. Lancet 1997;
349: 1801- 4.
117) Eyles D, Brown J, Mackay-Sim A, McGrath J, Feron F. Vitamin D3 and brain
development. Neuroscience 2003; 118: 641- 53.
118) McGrath JJ, Saha S, Lieberman DE. Season of birth is associated with anthropometric
and neurocognitive outcomes during infancy and childhood in a general population birth
cohort. Schizophr Res 2006; 81: 91- 100.
53
119) Morris GS, Zhou Q, Hegsted M. Maternal consumption of a low vitamin D diet retards
metabolic and contractile development in the neonatal rat heart. J Mol Cell Cardiol 1995; 27:
1245– 50.
120) Weishaar RE, Simpson RV. Vitamin D3 and cardiovascular function in rats. J Clin
Invest 1987; 79: 1706– 12.
121) Zittermann A. Vitamin D and disease prevention with special reference to
cardiovascular disease. Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92: 39- 48.
122) Ortlepp JR, Krantz C, Kimmel M. Additive effects of the chemokine receptor 2, vitamin
D receptor, interleukin- 6 polymorphisms and cardiovascular risk factors on the prevalence of
myocardial infarction in patients below 65 years. Int J Cardiol 2005; 105: 90- 5.
123) Hullett DA, Cantorna M, Redaelli C. Prolongation of allograft survival by 1,25-
dihydroxyvitamin D3. Transplantation 1998; 66: 824- 8.
124) LaClair RE, Hellman RN, Karp SL. Prevalence of calcidiol deficiency in CKD: a cross-
sectional study across latitudes in the United States. Am J Kidney Dis 2005; 45: 1026- 33.
125) Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancer, type 1 diabetes, heart
disease and osteoporozis. Am J Clin Nutr 2004; 79: 362- 71.
126) Bhalla AK, Amento EP, Clemens TL. Specific high-affinity receptors for 1,25-
dihydroxyvitamin D3 in human peripheral blood mononuclear cells: presence in monocytes
and induction in T lymphocytes following activation. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:1308-
10.
127) Provvedini DM, Tsoukas CD, Deftos LJ. 1,25 Dihydroxyvitamin D3 receptors in
human leukocytes. Science 1983; 221:1181- 3.
128) Manolagas, SC, Werntz DA, Tsoukas CD, Proveddini DM, Vaughan JH. 1,25-
Dihydroxyvitamin D3 receptors in lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis. J Lab
Clin Med 1986; 108: 595- 600.
129) Coffman RL, Varkila K, Scott P. Role of cytokines in the differentiation of CD4+T-cell
subsets in vivo. Đmmunol Rev 1991; 123: 189- 207.
130) Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25 dihydroxyvitamin
D3, and the immune system. Am J Clin Nutri 2004; 80: 1717- 20.
131) Mahon BD, Wittke A, Weaver V. The targets of vitamin D depend on the
differentiation and activation status of CD4-positive T cell. J Cell Biochem 2003; 89: 922- 32.
132) Bemiss CJ, Mahon BD, Henry A. Interleukin- 2 is one of the Targets of 1,25-
dihydroxyvitamin D3 in the immune system. Arch Biochem Biophys 2002; 402: 249- 54.
54
133) Cantorna MT, Humpal-Winter J, DeLuca HF. In vivo upregulation of interleukin- 4 is
One mechanism underlying the immunoregulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Arch
Biochem Biophys 2000; 377: 135- 8.
134) Abe E, Miyaura C, Sakagami H. Differentiation of mouse myeloid leukemia cells
induced by 1, 25- dihydroxyvitamin D3. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 4990- 4.
135) Tanaka H, Abe E, Miyaura C. 1-alpha, 25- dihydroxycholecalciferol and a human
myeloid leukaemia cell line (HL- 60). Biochem J 1982; 204: 713- 9.
136) Cantorna MT. Vitamin D and its role in immunology: multiple sclerosis, and
inflammatory bowel disease. Prog Biophys Mol Biol 2006; 92: 60- 4.
137) Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, Saaq KG, et al. Vitamin D
intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the lowa Women’s Health
Study. Arthritis Rheum2004; 50: 72- 7.
138) Fournier C, Gepner P, Sadouk M. In vivo beneficial effects of cyclosporine A and 1,25-
dihydroxyvitamin D3 on the induction of experimental autoimmune thyroiditis. Clin Immunol
Immunopathol 1990; 54: 53- 63.
139) Hahn HJ, Kuttler B, Mathieu C. 1,25- Dihydroxyvitamin D3 reduced MHC antigen
expression on pancreatic beta-cell in vitro. Transplant Proc 1997; 26: 2156- 7.
140) Pani MA, Regulla K, Segni M. Vitamin D 1 alpha-hydroxylase (CYP 1 alpha)
polymorphism in Grave’s disease, Hashimoto’s thyroiditis and type 1 diabetes mellitus. Eur J
Endocrinol 2002; 146: 777- 81.
141) Stefanic M, Papic S, Suver M. Association of vitamin D gene 3’- variants with
Hashimoto’s thyroiditis in the Croatian population. Đnt J Đmmunogenet 2008; 35: 125- 31.
142) Youshiyuki Ban, Matsuo Taniyama, Yoshio Ban. Vitamin D receptor gene
polymorphism in Hashimoto’s thyroiditis. Thyroid 2002; 11(6): 607- 608.
143) Kozan Ö, Oğuz A, Abacı A, ve ark. Türkiye Metabolik Sendrom Prevalans Çalışması
(METSAR) Sonuçları. II. Metabolik Sendrom Sempozyumu. Đstanbul Mart 2005.
144) Altan O, Ahmet K, Ali Metin E ve ark. Analysis of all- cause mortality and coronary
events in the Turkish Adult risk factory survet 2005. Türk Kardiyol Dern Arş 2006; 34: 149-
153.
145) Beus KS, Stack BC Jr. Synchronous thyroid pathology in patient presenting with
primary hyperparathyroidism. Am J Otolaryngol 2004; 25: 308- 12.
146) Mellado DM, Farias- Llamas OA, Olivares- Becerra JJ. Detection of thyroid patology
during surgical exploration of the neck for primary hyperthyroidism. Cir Cir 2004; 72: 89-92.
55
147) Sidhu S, Campbell P. Thyroid patology associated with primary hyperparathyroidism.
Aust N Z J Surg 2000; 70: 285- 7.
148) Savli H, Sevinc A, Sari R. Occult parathyroid carcinoma in a patient with papillary
thyroid carcinoma and Hashimoto’s thyroiditis. J Endocrinol Đnvest 2001; 24: 42- 4.
EK-1
HASTA BĐLGĐ FORMU :
Hastanın kimlik bilgileri : Hasta : Kontrol:
Adı- soyadı : Cinsiyeti: K E Çalışmaya alınma tarihi:
56
Protokol no: Doğum tarihi: Telefon no: Hastanın risk profili: Hipertansiyon: var yok Dislipidemi: var yok KAH: var yok Sigara: içmemiş bırakmış içiyor Alkol: kullanmıyor <1kez/ay 1-2kez/ay 1-2kez/hafta 3-4kez/hafta hergün Egzersiz: yapmıyor <1kez/hafta 1-3kez/hafta >4kez/hafta Hastanın kullandığı ilaçlar: Antihipertansif ilaç: kullanıyor kullanmıyor Antihiperlipidemik ilaç: kullanıyor kullanmıyor Tiroid ilacı: kullanıyor kullanmıyor
Diğer ilaçlar: ......... Antropometrik ölçümler: Kan basıncı : Sağ : / mmHg
Sol : / mmHg
NDS : /dakika
57
Boy : c / cm Kilo: /kg
Bel çevresi: /cm Kalça çevresi: /cm
Biyokimyasal analiz:( Hastanın dosyasından kaydedilecektir) Açlık plazma glukozu: ........mg/dl Kalsiyum: .......mg/dl Kreatinin: .........mg/dl Fosfor: ........mg/dl Trigliserid: ........mg/dl Albümin: .......gr/dl Kolesterol: ........mg/dl TSH: ........uIU/ml HDL: ..........mg/dl Anti TPO: .........IU/ml LDL: ..........mg/dl Anti Tg: ...... IU/ml AST( SGOT): .........U/L ALT(SGPT): ..........U/L Çalışmada bakılacak olan özel tetkikler: PTH: .........pg/ml 25-OH D vitamini: .........ng/ml
EK-2
BĐLGĐLENDĐRĐLMĐŞ HASTA OLUR FORMU
Sayın katılımcımız;
Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Endokrinoloji ve Đç Hastalıkları
polikliniklerinde yürütülmesi planlanan bu çalışmada yer almanız isteğinize bağlıdır.
58
Çalışmaya katılmayı reddetme ve çalışmanın herhangi bir aşamasında ayrılma hakkına
sahipsiniz. Bu durum cezai bir yükümlülüğe veya daha sonraki tedaviniz için herhangi bir
olumsuzluğa ve engele yol açmayacaktır.
Daha önce yapılan çalışmalarda, patogenezinde inflamasyonun rol aldığı kanser, multıpl
skleroz, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, hipertansiyon, koroner kalp hastalığı,
metabolik sendrom ve diabetes mellitus gibi hastalıklarda Dvitamini yetersizliğinin sık olduğu
görülmüştür. Bu çalışmada tiroidin en sık rastlanılan otoimmun hastalığı olan Hashimoto
tiroiditinde PTH ve D vitamini düzeyi araştırılacaktır.
Çalışmamıza katılımınız halinde 1 kez kliniğe çağrılacaksınız. Çalışmaya katılmayı kabul
eden hastalarımızın fizik muayenesinde sağ ve sol koldan kan basıncı, boy, kilo, bel çevresi ve
dakika nabız sayısı ölçülecektir. Ayrıca biyokimya parametreleri, PTH ve 25- Hidroksi D
vitamini düzeyleri için kan örnekleri alınacaktır. Çalışmamızda hayatı tehdit edecek herhangi
bir tehlike bulunmamaktadır. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, kimliğiniz açıklanmadan
sadece bilimsel amaçlarla yayınlanacaktır. Elde edilen test sonuçları hakkında
bilgilendirilceksiniz. Bu olur formunun bir örneği size verildikten sonra çalışmaya
başlanacaktır. Çalışmamız, hastane etik kurulundan izin alınarak gerçekleştirilecektir. Çalışma
Prof.Dr. Aytekin Oğuz gözetiminde Asist. Dr. Safiye Arık tarafından yürütülecektir. Herhangi
bir sebeple 05547315525 numaralı telefonlara ulaşabilirsiniz. Katılımınız için teşkkür ederiz.
