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GLANDULA PINEAL INTRODUCCIÓN La primera descripción de la glándula pineal se atribuye a Herófilo de Alejandría (siglo III a. C) quien la vinculó a funciones reguladoras del “flujo de pensamiento” en el sistema ventricular. Posteriormente, será Galeno quien en el s. II a. C describa su anatomía y la denominaría Konarium (cono de piña), denominación que ha perdurado hasta nuestros días junto con la de pineal (de pinea, piña en latín). Además, Galeno observó que la pineal ofrecía mayores semejanzas si se le comparaba con las glándulas que si secomparaba con el sistema nervioso. Posteriormente, Andrés Vesalio (1543) aportaría una descripción muy precisa de la glándula en su obra “Humani Corporis Fabrica”. René Descartes la calificó en su póstumo “De Homine” de tercer ojo, no por su papel en el foto período, aún por aquel entonces desconocido, sino porque en su concepción dualista, constituía la sede del alma. Descartes le asignó además una importante función fisiológica incluida en el sistema nervioso, pues se encargaba de la percepción del entorno. Con este planteamiento se llega hasta el siglo XIX cuando se abordó el estudio de la glándula pineal de los mamíferos desde múltiples frentes – anatómico, histológico y embriológico y se demostró su semejanza con la epífisis de otros vertebrados inferiores. En 1905, Studnicka estableció que la pineal derivaba filogenéticamente de un órgano fotorreceptor con función desconocida. El siglo XX comenzó arrojando un poco de luz sobre el papel de la glándula pineal en la fisiología de los mamíferos. Así Heubner publicó el caso clínico de tres niñas que presentaban tumores pineales asociados a una pubertad precoz. Supuso que una hormona antigonadotrópica de origen pineal estaba implicada en el control del comienzo de la etapa puberal. Se estableció de este modo la primera

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GLANDULA PINEAL

INTRODUCCIÓNLa primera descripción de la glándula pineal se atribuye a Herófilo de Alejandría (siglo III a. C) quien la vinculó a funciones reguladoras del “flujo de pensamiento” en el sistema ventricular. Posteriormente, será Galeno quien en el s. II a. C describa su anatomía y la denominaría Konarium (cono de piña), denominación que ha perdurado hasta nuestros días junto con la de pineal (de pinea, piña en latín). Además, Galeno observó que la pineal ofrecía mayores semejanzas si se le comparaba con las glándulas que si secomparaba con el sistema nervioso. Posteriormente, Andrés Vesalio (1543) aportaría una descripción muy precisa de la glándula en su obra “Humani Corporis Fabrica”. René Descartes la calificó en su póstumo “De Homine” de tercer ojo, no por su papel en el foto período, aún por aquel entonces desconocido, sino porque en su concepción dualista, constituía la sede del alma. Descartes le asignó además una importante función fisiológica incluida en el sistema nervioso, pues se encargaba de la percepción del entorno. Con este planteamiento se llega hasta el siglo XIX cuando se abordó el estudio de la glándula pineal de los mamíferos desde múltiples frentes – anatómico, histológico y embriológico y se demostró su semejanza con la epífisis de otros vertebrados inferiores. En 1905, Studnicka estableció que la pineal derivaba filogenéticamente de un órgano fotorreceptor con función desconocida. El siglo XX comenzó arrojando un poco de luz sobre el papel de la glándula pineal en la fisiología de los mamíferos. Así Heubner publicó el caso clínico de tres niñas que presentaban tumores pineales asociados a una pubertad precoz. Supuso que una hormona antigonadotrópica de origen pineal estaba implicada en el control del comienzo de la etapa puberal. Se estableció de este modo la primera relación entre la glándula pineal y la reproducción. En 1943, Bargman sugirió que la función endocrina de la glándula es-taba regulada por la luz a través del sistema nervioso central. La actual era del conocimiento pineal se inicia en 1954 con la publicación de “The Pineal Gland” de Julian Kitay y Marck Altschule, que atribuían a la glándula pineal tres propiedades fundamentales: Intervención en el control de la función gonadal. Participación en la respuesta cromática dérmica a los cambios de luz ambiental en vertebrados inferiores. Vinculación con la conducta. En este mismo año Aron Lerner, basándose en estudios realizados en 1917 por Mc Cord y Allen, comenzaba su trabajo encaminado al aislamiento del factor pineal responsable del aclaramiento de la piel de los anfibios

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que le condujeron en 1958 al descubrimiento de la melatonina. Por primera vez se disponía de una sustancia pura que reproducía los efectos de los extractos pineales y revertían las secuelas de la pinealectomía. A partir estudios anatómicos y fisiológicos se constató que la síntesis de melatonina en mamíferos estaba controlada por la luz ambiental a través de una vía neural cu-ya estación final era las neuronas simpáticas del ganglio cervical superior. Por último en1965, dos hechos contribuyeron a consolidar el concepto de glándula pineal como órgano neuroendocrino activo en mamíferos: Hoffman y Reiter demostraron que la oscuridad o foto períodos cortos inducía cambios gonadales en el hámster, que podían ser suprimidos por la pinealectomía. Axelrod y Wurtman acuñaron la expresión “transductor neuroendocrino” para describir la glándula como un órgano que convierte un estímulo neural proveniente de la retina y originado por la luz ambiental en una res- puesta endocrina, la producción de melatonina. A mediados de la década de 1970 aparecieron los primeros anticuerpos altamente específicos para la melatonina, lo que ha provocado que ésta haya sido localizada en órganos, tejidos y células muy dispares, lo cual ha puesto de manifiesto la existencia de fuentes extra pineales de melatonina, con la consiguiente redefinición de la melatonina como una hormona exclusivamente pineal.

HISTORIA La Glándula Pineal, es una glándula impar, esférica, situada en el centro del cerebro, sobre el techo del tercer ventrículo cerebral. Por sus características anatómicas llamó muy pronto la atención de los médicos. La primera descripción de la glándula pineal se atribuye a Heró lo de Alejandría, en el siglo III a.C., quien la vinculó a funciones valvulares reguladoras del “flujo del pensamiento” en el sistema ventricular. Galeno (s. II d.C.) describió su anatomía y la llamó konarium (cono de piña), denominación que ha perdurado hasta nuestros días junto con la de pineal, de pinea (piña en latín). Además, el de Pérgamo observó que la estructura pineal poseía un parecido estructural con la glándula mayor que con el sistema nervioso. El siguiente avance en el conocimiento de la pineal tuvo lugar en el Renacimiento. De manera singular, Andrés Vesalio aportó una descripción anatómica precisa en su De Humani Corporis Fabrica (1543). René Descartes la calificó en su póstumo.De Homine (1633) de tercer ojo, no por su papel en el control del fotoperíodo, aún desconocido, sino porque, según su concepción dualista, constituía la sede del alma. Descartes le asignó, además, una función fisiológica: incluida en el sistema nervioso, la glándula

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pineal se encargaba de la percepción del entorno. Con ese planteamiento se llega hasta el siglo XIX, cuando se abordó la glándula pineal de los mamíferos desde distintos frentes anatómico, histológico y embriológico y se mostró su semejanza con la epífisis de vertebrados inferiores. En 1905, Studnicka estableció que la pineal derivaba filogenéticamente de un órgano fotorreceptor con función desconocida.El siglo XX comenzó arrojando alguna luz sobre el papel fisiológico de la glándula pineal. Así, Heubner publicó el caso clínico de tres niñas que presentaban tumores pineales asociados a una pubertad precoz. Supuso que una hormona antigonadotrópica de origen pineal estaba implicada en el control del comienzo de la etapa puberal. Se estableció una relación entre la glándula pineal y la reproducción. En 1943, Bargman sugirió que la función endocrina de la glándula estaba regulada por la luz a través del sistema nervioso central.La era actual del conocimiento pineal se inicia en 1954 con la publicación de (The Pineal Gland), de Julian Kitay y Mark Altschule, que atribuían a la glándula tres propiedades: su intervención en el control de la función gonadal, su participación en la respuesta cromática dérmica a los cambios de luz ambiental en vertebrados inferiores y alguna vinculación con la conducta. En ese mismo año, Aaron Lerner, basándose en estudios realizados en 1917 por McCord y Allen, comenzaba su trabajo encaminado al aislamiento del factor pineal responsable del aclaramiento de la piel de anfibios, que condujeron en 1958 a la identificación de la melatonina. Por primera vez se disponía de una sustancia pura que reproducía los efectos de los extractos pineales y revertía las secuelas de la pinealectomía.

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GLÁNDULA PINEALLa glándula pineal se sitúa muy cerca del hipotálamo y está formada por células neuroepiteliales denominadas pinealocitos y por células gliales. Se encuentra en el techo del tercer ventrículo cerebral. La hormona más importante que segrega es la melatonina (Mel). En su tejido se han detectado varias hormonas, aunque sus funciones se han relacionado siempre con la producción de una en especial, la melatonina. En ocasiones se ha considerado a la glándula pineal como un centro terminal receptor de información visual, ya que la luz captada por la retina (o la oscuridad) estimula las fibras nerviosas aferentes hacia el núcleo supraquiasmático, donde hacen sinapsis, el núcleo paraventricular y la columna intermedio lateral de la médula espinal torácica. El impulso abandona el sistema nervioso central como fibras simpáticas preganglionares que hacen sinapsis en el ganglio cervical craneal y entran ya hacia la glándula pineal como fibras simpáticas posganglionares que liberan noradrenalina para estimular al pinealocito. La respuesta de esta célula consiste en la liberación de melatonina al torrente sanguíneo. Embriológicamente, comienza a desarrollarse en el segundo mes de gestación.

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ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL.La glándula pineal, también conocida como epífisis cerebral, es una pequeña estructura de color marrón rojizo, que en humanos tiene una forma similar a un cono de piña. Incluso en los adultos alcanza un peso máximo de entorno a los 100-150 mg y una longitud de 5 y 10 mm. Es una estructura cerebral impar y media que pertenece al grupo de órganos circunventriculares sin barrera hematoencefálica, de los cuales la eminencia media es el órgano más característico. Está ubicada en el borde posterior e inferior del cuerpo calloso, entre ambos tubérculos cuadrigéminos superiores y en conexión con el tercer ventrículo a través de una estructura bilaminar conocida como receso pineal. Este recesopineal tiene una lámina superior (rostral) en continuidad con la comisura habenular y una lámina inferior (caudal) que se continúa con la comisura posterior. Se halla encapsulada por la piamadre, desde la cual le llegan vasos sanguíneos, fibras nerviosas amielínicas y estroma de tejido conjuntivo. La glándula pineal se caracteriza por una gran variabilidad anatómica a través de la escala zoológica. En peces, anfibios y reptiles lacértidos contiene células fotorreceptoras semejantes a las retinianas. Por el contrario, la glándula pineal de los mamíferos es típicamente endocrina y carece de fotorreceptores desarrollados. Desde el punto de vista de su origen embriológico, la glándula pineal deriva de una evaginación de las células ependimales que constituyen la región dorso-caudal del techo del tercer ventrículo cerebral (diencéfalo) que en el hombre es evidente durante elsegundo mes de vida intrauterina. El flujo sanguíneo de la glándula pineal es el segundo en importancia de todo el organismo, sólo ligeramente inferior al renal, lo que constituye una prueba en contra de la naturaleza vestigial con la que ha sido considerada durante varios años. La inervación pineal sigue dos disposiciones anatómicas fundamentales. En la mayoría de las especies predominan las fibras

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nerviosas postganglionares, originadas en los ganglios cervicales superiores que llegan a la glándula a través de los vasos sanguíneos o de los nervios coronarios y que terminan en el espacio perivascular, junto a los pinealocitos. Estas terminaciones tienen una distribución parenquimatosa y perivascular constituyendo la forma más común de inervación en los mamíferos. La pineal posee también una inervación de origen central, procedente de la habénula, los núcleos hipotalámicos supra ótico o para ventricular o desde el área hipotalámi-ca paraventricular. Se ha descrito además una escasa inervación parasimpática, cuyas fibras pre ganglionares se originan en el núcleo salivar superior y, más recientemente una inervación de tipo peptidérgico la cual a través de terminaciones propias y/o en combinación con terminaciones simpáticas y parasimpáticas, estaría involucrada en el control de la secreción glandular.

HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL. La glándula pineal se encuentra dividida en lóbulos por un tejido conectivo vascular que contiene algunas células gliales entre las cuales destacan los astrocitos. Sin embargo, la mayor parte de la glándula se encuentra compuesta por células secretoras parenquimatosas conocidas como pinealocitos. La estructura de estos pinealocitos se caracteriza por poseer un núcleo alargado y considerablemente grande, rodeado de un citoplasma granular.

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Existen motivos sustanciales para suponer que los aspectos bioquímicos y funcionales específicos de la glándula pineal están vinculados a la presencia de dichas células, las cuales constituyen más del 85% de la masa total de la glándula. El resto de la masa de la glándula está constituido por las células gliales, las cuales se distribuyen como elementos de sostén y por terminaciones nerviosas. Los pinealocitos emiten en la mayoría de los casos procesos citoplasmáticos que terminan en los espacios perivasculares o intercelulares a través de los cuales pueden alcanzar la cavidad ventricular. A pesar de todo esto, aún no está totalmente definido el sitio primario de secreción pineal. Filogenéticamente, los pinealocitos de los mamíferos proceden de las células fotorreceptoras, semejantes a las retinianas, presentes en la epífisis de peces, reptiles y anfibios. En estos últimos, la luz incide directamente sobre los pinealocitos modulando la actividad de marcapasos intracelulares que sincronizan su ritmo con el ciclo deluz/oscuridad. En el curso de la evolución, estos pinealocitos fueron perdiendo su carác-ter sensorial, para convertirse, en los mamíferos, en células endocrinas típicas con actividad secretora.

FUNCIÓN Su función principal es la producción de Melatonina, pero tambien tiene otras funciones. La pineal también secreta una sustancia llamada DMT (dimetiltriptamina) conocida también como la molécula espiritual que curiosamente se libera en la fase de movimiento ocular rápido es decir cuando estamos soñando.

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BENEFICIOS DE LA ACTIVACIÓN DE LA GLÁNDULA PINEAL La activación de esta glándula en la antigüedad, según a su profundo conocimiento de la salud y de la vida, los chamanes eran casi dioses que podían curar ya sea enfermedades leves a incluso cánceres, depresión, fobias. Y que curaban de todo tipo de enfermedades a la comunidad. Pero la humanidad en su conjunto perdió toda esa riquísima información.

EL PAPEL DE LA GLÁNDULA PINEAL EN EL SISTEMA CIRCADIANO. La luz es el principal sincronizador de la mayoría de los ritmos circadianos y circanuales (estacionales). La melatonina (principal hormona secretada por la glándula pineal) desempeña un importantísimo papel en la traducción de las señales de los fotoperíodos en las aves y otros vertebrados inferiores. La glándula pineal cumple en estas especies animales un papel como osciladorcircadiano, pero en ausencia del Núcleo Supraquiasmático (marcapasos circadiano en elser humano) no posee autorritmicidad, es decir, necesita de las instrucciones de los núcleos supraquiasmáticos para ser capaz de llevar a cabo el ritmo de secreción de melatonina del cual hablaremos posteriormente. La epífisis cerebral, también llamada pineal, es una glándula endocrina maestra, la cual controla a todas las demás glándulas, con lo que modula diversas funciones corporales entre las que destacan la longevidad, las diversas etapas del ciclo de vida, y el ritmo del envejecimiento, el sueno y sus distintas fases, la reparación y regeneración celular y corporal durante la noche, así como el desarrollo y funcionamiento genital, sexual y reproductor. En otros seres vivos la glándula pineal constituye el papel de marcapasos circadiano (reloj biológico principal), pero diversos estudios realizados con humanos han de-mostrado a lo largo de la historia que en ausencia de la glándula pineal (pinealectomía)los ritmos circadianos de secreción de las principales hormonas humanas seguían una ritmicidad, motivo por el cual, tras varios años de arduas investigaciones científicas, se llegó a descubrir el papel de los núcleos supra quiasmáticos en las funciones rítmicas circadianas del organismo. Esquema simplificado del funcionamiento del sistema circadiano humano, considerándose como reloj principal responsable de la ritmicidad humana, los núcleos supra quiasmáticos

MELATONINA: UNA HORMONA PINEAL.

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En la glándula pineal de los mamíferos se ha descrito la presencia de numerosas sustancias de naturaleza peptídica, tales como: vasopresina, arginina, vasotocina, oxito-cina, neurofisinas, somatostatina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadorade gonadotrofinas, péptido intestinal vasoactivo, neuropéptido Y, etc. Sin embargo, existen discrepancias sobre el origen pineal o extrapineal de todos estos compuestos. Por el contrario, la síntesis pineal de indolaminas a partir del triptófano sí que ha sido estudiada en profundidad y actualmente considerada como la principal función de la glándula. De las indolaminas sintetizadas por la glándula pineal, la mela-tonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), producida en función del estado ambiental, es posiblemente la principal secreción de la glándula pineal. Por su estructura química la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) se caracteriza por ser una indolamina amarilla soluble en etanol (al menos 50mg/ml), ligeramente soluble en agua, benceno y menos soluble en éter de petróleo. Su fórmula empírica esC13H16N2O2, y su peso molecular 232,28 g/mol.

SÍNTESIS DE MELATONINA. Gracias al enorme esfuerzo de muchos investigadores, tales como Julius Axel-rod, David Klein y Richard Wurtman, el patrón de la biosíntesis de la melatonina estábastante bien establecido. El precursor de la síntesis de melatonina es el aminoácido esencial conocido como L-triptófano que es incorporado a los pinealocitos desde el torrente sanguíneo y conver-tido posteriormente en serotonina a través de una hidroxilación y una descarboxilación.Este proceso de conversión del triptófano en serotonina está mediado por los enzimasTriptófano-5-hidroxilasa y 5-hidroxitriptófano descarboxilasa respectivamente. Lasconcentraciones de serotonina

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en la glándula pineal son especialmente elevadas durante el día (foto fase), pero caen posteriormente durante la noche como resultado de la con-versión de la serotonina en melatonina. Esta conversión nocturna esta mediada nueva-mente por una reacción enzimática que se produce en dos pasos. La serotonina es trans-formada en N-acetil serotonina por el enzima N-acetil transferasa que muestra un considerable aumento de su actividad durante la noche. La N-acetil serotonina es posterior-mente metilada por el enzima hidroxindol-0-metil transferasa para producir la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina). La posibilidad de la existencia de una síntesis de melatonina extrapineal fue confirmada años después por la descripción de niveles residuales de meltonina plasmáticatras la pinealectomía y por la identificación inmunohistoquímica de melatonina en laretina y glándula harderiana. Esquema de la síntesis de melatonina en el pinealocito

METABOLISMO DE LA MELATONINA. La investigación clínica y experimental orientada a dilucidar la naturaleza y función de la glándula pineal ha tropezada a la largo de la historia con el problema de la inexistencia de métodos específicos para la determinación de la cantidad de hormonas pineales en el plasma sanguíneo. El desarrollo y ampliación de varios métodos de radioinmuno análisis ha abierto una etapa fructífera, de potencialidad aún insospechada, en la evaluación funcional pineal. Por medio de estos métodos se ha establecido que la glándula pineal almacena y metaboliza una fracción mínima del total de la melatonina que sintetiza. La melatonina en el plasma circula unida a la albúmina, factor que se considera fundamental en la regulación de su transferencia al líquido cefalorraquídeo. El complejo melatonina-albúmina es fácilmente disociable y la presencia de la proteína transportadora no modifica la función biológica de la hormona. El hígado, junto con el riñón, es el principal sitio de inactivación de la melatonina. La melatonina es hidroxilada a 6-hidroximelatonina, un compuesto carente de actividad biológica, que luego es conjugado con ácido glucorónico o sulfúrico, forma en la que se excreta por la orina y heces. Del mismo modo se ha observado que el hígado es capaz de descarboxilar la melatonina a 5-metoxitriptamina por acción de una arilacilamidasa específica. La administración de derivados fenotiazínicos como la clorpromazina retarda la desaparición de la circulación general de la melatonina inyectada exógenamente, probablemente por inhibición del metabolismo hepático de la hormona. Por otra parte, existen estudios que manifiestan

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metabolismo de melatonina extra hepático, aunque su incidencia y grado de importancia es mucho menor que en el caso del hígado.

RECEPTORES DE LA MELATONINA.La melatonina fue aislada primeramente a partir de la glándula pineal bobina en1958. Esta hormona regula una ingente variedad de sistemas neuroendocrinos y fisiológicos. Basándose en la farmacología y la cinética del compuesto iodomelatonina (un receptor antagonista de elevada afinidad), los receptores de la melatonina, los cuales pueden localizarse en muchos de los tejidos del organismo, se clasifican en función de su afinidad por el sustrato en: ML1 (receptores de elevada afinidad) y ML2 (receptores de baja afinidad) cada uno de ellos con constantes de disociación inferiores a los 200pM en el primer caso y mayores de 1nM, en el receptor MT2. Estos dos receptores de la melatonina forman parte de la super familia de los supuestos siete dominios de recepto-res acoplados de transmembrana de proteína G. Los receptores de baja afinidad (MT2) no poseen una distribución específica en el cerebro y su papel fisiológico está aún por establecer. Por el contrario, los receptores de elevada afinidad (MT1) han sido estudiados en detalle a través de las técnicas de autorradiografía cuantitativa y han sido identificados en una gran variedad de especies vertebradas, incluyendo a los humanos. La afinidad de estos receptores es sensible a la guanina y su activación provoca la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa. Aunque la mayor parte de los receptores de alta afinidad de la melatonina se encuentran localizados principalmente en el núcleo cerebral, también podremos encontrar algunos de estos receptores en otros lugares del organismo que no están relacionados con el sistema nervioso central. En los humanos, estos receptores son especialmente abundantes en el núcleo supraquiasmático y por este motivo se afirma que la influencia de la melatonina en los ritmos circadianos humanos está relacionada directamente con estos receptores. Los receptores de alta afinidad localizados en el área preóptica de la retina, el córtex cerebral y el tálamo serán los encargados de mediar la inducción del sueño por parte de la melatonina en algunas especies mientras que los localizados en la capa plexiforme interna de la retina juegan su principal papel en la fisiología del órgano de la visión. Los receptores de la melatonina de alta afinidad también han sido localizados en la arteria caudal y la arteria cerebral, en la cuales se considera que reside el papel de la función cardiovascular y termogénica de la melatonina. Sin embargo, la mayor proporción de receptores no neuronales de melatonina se sitúan en la para tuberalis del la glándula pituitaria. A pesar de la

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ingente cantidad de estudios publicados sobre los receptores de la melatonina de alta afinidad (MT1) aún no se ha podido aclarar totalmente el principal papel desempeñado por ellos, aunque existen múltiples evidencias que encaminan los estudios hacia varios campos además de los anteriormente mencionados como son: Regulación fotoperiódica de la secreción de prolactina, especialmente de- mostrada en las ovejas. Estudios en ratas han demostrado que la densidad de sitios de unión de la melatonina en el PT, así como de SCN, muestra una relación inversa con las concentraciones circulantes de melatonina, siendo más elevada en el día y bajas por la noche. Este ritmo diurno de la densidad de sitios de unión de la melatonina, parece ser abolido inmediatamente después de pinealectomía, sugiriendo que puede ser conducido por la secreción diurna del ligando endógeno por sí mismo. Además no está claro si la melatonina puede ejercer efectos significativos en el centro del eje neuroendocrino reproductivo de los seres humanos. De hecho, la expresión de receptores de la melatonina de alta afinidad en teji- dos periféricos reproductivos humanos, como las células de la granulosa, sugieren que la influencia primaria de la melatonina sobre la función re- productiva de seres humanos podría ser ejercida en la periferia y no en las zonas más centralizadas del aparato reproductor. El doctor David Sudgen del GKT School of Biomedical Sciences de New HuntsHouse (en Londres) destaca también la existencia de un tercer tipo de receptores de me-latonina (estudiados en el cerebro de hámsters) conocidos como MT3 que estaría implicado en el aumento del volumen del fosfatidilinositol. Describe también un antagonista de este receptor que sería el Prazosin y recalca que aún no se conoce un antagonista selectivo, ni posee por el momento una función tisular concreta. Karl Doghramji también describe la existencia de estos receptores ML3 en el cerebro, hígado, corazón, pulmón y riñón en estudios realizados con animales de experimentación y les otorga funciones relacionadas con el control de la presión intraocular y la mediación en los procesos inflamatorios. Podemos por tanto esquematizar las funciones asociadas a cada uno de los tres tipos de receptores en la tabla adjunta: ML 1 ML 2 ML 3 Inhiben la secreción de Fisiología retiniana. Regulación de la presión intraocular. Vasodilatación. Vasoconstricción Liberación de dopamina Respuestas inflamatorias y de las arterias periféricas en la retina. Los agonistas de los receptores ML2 bloquean la actividad de la melatonina sobre la regulación de los ritmos biológicos de sueño-vigilia y reposo-actividad, lo cual hace que la melatonina desempeñe un importante papel en el grado de afectación de diferentes fármacos selectivos en estos y otros ritmos circadianos del ser humano.

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RITMO CIRCADIANO DE SECRECIÓN DE LA MELATONINA. La característica más relevante de la secreción de melatonina pineal es el presentar un patrón circadiano, con niveles bajos durante las horas de luz y niveles elevados durante la fase de oscuridad. Si determinamos periódicamente, a lo largo de un ciclo diario, las concentraciones pineales de melatonina o sus precursores (serotonina y N-acetil serotonina), o la actividad de los enzimas implicados en estas reacciones, observaremos que en todos los casos se observa la existencia de un ritmo dependiente de la alternancia de luz/oscuridad. Un hecho destacable en la fisiología pineal es precisamente la capacidad de los enzimas implicados en la síntesis de la melatonina para responder rápidamente a cambios de luz ambiental, con actividades altas en oscuridad y bajas o casi nulas duran-te el día, en todas las especies estudiadas incluyendo al hombre. Esta particularidad tiene un corolario obvio: los ciclos normales de luz/oscuridad generan un ritmo paralelo en la producción de melatonina; esta hormona proporciona al organismo una señal circulante indicativa de la longitud del foto período. La actividad biosintética y secretora de la glándula pineal responde primariamente a estímulos lumínicos (regulación de tipo neural) y secundariamente a estímulos hormonales provenientes de los tejidos periféricos (regulación de tipo hormonal). En los mamíferos, la información fotosensorial es captada por los fotorreceptores retinianos y se trasmite a los núcleos supraquiasmáticos. Desde estos núcleos, la información llega por una vía multisináptica, a la columna intermedio lateral de la médula espinal, lugar de origen de las conexiones preganglionares que llegan al ganglio cervical superior. Finalmente, la información llega a la pineal a través de las fibras post-ganglionares noradrenérgicas de los ganglios cervicales superiores. La exposición de un animal de experimentación a la luz mantiene inhibida la actividad eléctrica de las neuronas ganglionares, mientras que la interrupción del estímulo lumínico produce una inmediata activación neuronal, con la consecuente liberación denorepinefrina en las terminaciones de las fibras sinápticas postganglionares. La norepinefrina actúa sobre los receptores beta1 adrenérgicos en la membrana del pinealocito, desencadenando una serie de procesos metabólicos: aumento del potencial de membrana, incremento de la actividad de la adenilato ciclasa, aumento en la síntesis de RNA y proteínas y activación de enzimas involucrados en la síntesis de melatonina. Por otra parte, se ha descrito también la presencia de receptores alfa1 postsinápticos que potencian el efecto anterior al tiempo que los diferentes datos morfológicos y electrofisiológicos

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avalan la existencia de una inervación pineal central que contribuye al control secretorio de la glándula. También existen evidencias científicas que avalan la existencia de un control paracrino de la actividad pineal. Un claro ejemplo de esto es el sistema GABA pineal, cuyas principales características son: Es sintetizado por una subpoblación de pinealocitos. Es liberado por en respuesta a estímulos fisiológicos que llegan a la glándula pineal. Los receptores para GABA tipo A y B, caracterizados farmacológica- mente, producen inhibición de la liberación de la melatonina inducida por norepinefrina (efecto postsináptico) y de la liberación de norepinefrina de las terminaciones nerviosas (efecto presináptico).

FUNCIONES Y USOS DE LA MELATONINA. Sabemos que la melatonina es un compuesto pleiotrópico con imantes propiedades cronobióticas. En efecto, se ha observado su capacidad para resincronizar el ritmo circadiano de diferentes situaciones, desde los ritmos circadianos en curso libre (sin control ambiental), hasta su utilización en el tratamiento de los trastornos circadianos producidos por los vuelos trasmeridianos y los trabajos a turnos. Además, esta capacidad de la melatonina para intervenir en la regulación de los ritmos biológicos parece ser la responsable de la regulación que ejerce sobre los ciclos de sueño vigilia. Se conoce también la relación que guarda la melatonina con la maduración sexual de los humanos y actúa como marcador endocrino estacional para la reproducción de muchas especies estacionales. Posee además capacidad antioxidante (constituyeun importante neutralizador de la acción de los radicales libres) y una importante capacidad oncostática, puesta de manifiesto en distintos modelos tumorales “in vivo” e “invitro”, sobre todo en aquellos dependientes de la acción hormonal. En cuanto a su acción como inmunomodulador, ejerce múltiples acciones sobre la morfología y funcionalidad de los órganos primarios y secundarios del sistema inmunitario. Por último repercute también en la longevidad y en la calidad de vida a través de las diferentes funciones explicadas con anterioridad.

ESTUDIO GRADO DE EVIDENCIA Desfase horario (jet lag) A Síndrome de la fase retardada del sueño B Alteraciones del sueño en niños con trastornos B neuro-psiquiátricos Insomnio en los ancianos B Mejoría del sueño en individuos saludables B Enfermedad de Alzheimer (trastornos de sue- C ño) Antioxidante (captación de radicales libres) C Trastorno por déficit de atención con hiperactividad Tratamiento contra el cáncer C Reordenamiento del ritmo circadiano (en per C zonas ciegas) Efectos

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secundarios de la quimioterapia C Glaucoma C Prevención de dolores de cabeza C Enfermedad de Parkinson C Alta presión sanguínea (hipertensión) C VIH / SIDA C Síndrome de intestino irritable C Referencia para los grados: A: Sólida evidencia científica para este uso; B: Buena evidencia científica para este uso; C: Dudosa evidencia científica para este uso; D: Aceptable evidencia científica contra este uso; F: Sólida evidencia científica contra este uso. Tras el breve resumen expuesto sobre la evidencia científica de los diferentes usos de la melatonina, trataremos de profundizar un poco más en algunos de ellos:

EFECTO SINCRONIZADOR DEL METABOLISMO CON EL RITMO CIRCADIANO Como ya es conocido, tanto los humanos como la mayoría de los animales poseen un ritmo circadiano en la mayoría de sus procesos bioquímicos, fisiológicos y de comportamiento, tal y como reflejan la producción de hormonas como la melatonina o la propia hormona del crecimiento., en la temperatura corporal, en el nivel de alerta y en el tiempo de reacción, producción de acilglicéridos o el ciclo sueño vigilia. En mamíferos, el control del ritmo circadiano es llevado a cabo por el reloj endógeno principal, los núcleos supraquiasmáticos, que están sincronizados con el ambiente a través de los impulsos lumínicos recibidos (a través de los receptores retinianos) y que extienden su sincronización al resto del organismo mediante la síntesis rítmica de melatonina. La melatonina a su vez es capaz de actuar sobre los propios núcleos supraquiasmáticos favoreciendo su resincronización y constituyendo una especie de control del correcto funcionamiento del sistema. De este modo, se ha demostrado que la administración de melatonina a las últimas horas del día produce un

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avance de fase en el ciclo circadiano y que su administra-ción al final de la noche promueve un retraso de fase.

LA MELATONINA Y EL SUEÑO Desde que Lerner describió la somnolencia de los pacientes a los que administraba melatonina, cuyos efectos sobre el vitíligo estudiaba, y habida cuenta de la clara correlación temporal existente entre la fase secretora de la melatonina y el ciclo del sueño, la influencia en éste de la melatonina se ha investigado ampliamente. En líneas generales, se ha observado que la administración de melatonina mejora la predisposición al sueño y su consolidación. Además, se ha observado también, su capacidad para resincronizar el ciclo de sueño-vigilia en pacientes con el síndrome de fase del sueño retrasada y en ciegos. La melatonina también disminuye la latencia y aumenta la eficacia en trastornos primarios del sueño y en insomnio asociado a ciertas patologías. Aunque el principal mecanismo de acción, por el cual la melatonina ejerce estos efectos parece ser su capacidad cronobiótica sobre el Núcleo Supraquiasmático, también se ha observado un efecto sobre los centros termorreguladores y cardiovasculares.

EFECTOS REGULADORES SOBRE LA REPRODUCCIÓN Con el fin de adaptarse a los ciclos anuales, los animales que muestran ritmos estacionales presentan diversas oscilaciones en su comportamiento reproductor y alimentario, aspecto de la piel, peso, migración o predisposición a la hibernación, dependiendo de la especie de que se trate. Se ha observado que los animales pinealectomizados no demuestran cambios estacionales en su estado reproductor y pierden sus sincronizaciones con el ciclo anual. Tras la administración de melatonina exógena, se recuperan. Los efectos de la melatonina sobre el proceso reproductivo estacional forman parte de la sincronización que la hormona ejerce sobre las diferentes funciones biológicas. La melatonina también interviene en la maduración sexual de los humanos: el desarrollo puberal va ligado a un importante descenso en los niveles de melatonina plasmática. Una disfunción pineal puede adelantar la pubertad, mientras que una hiper producción de melatonina puede retrasarla. Aunque la reproducción en la especie humana no se caracteriza por fuertes patrones estacionales, se ha comprobado una enorme tendencia hacia la distribución estacional de las concepciones. En latitudes septentrionales, con dos horas extra de secreción de melatonina en invierno, aparecen descensos invernales en la concentración de esteroides y en el número de embarazos.

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EFECTOS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO La síntesis de melatonina no es constante a lo largo de la vida. En los humanos, su producción rítmica empieza a los tres o cuatro meses de edad. A partir de este momento comienza a aumentar su secreción de forma espectacular hasta alcanzar su cénit entre los 8 y 10 años. Luego, coincidiendo con los cambios puberales, la producción disminuye con bastante brusquedad. En el individuo adulto, la concentración nocturna de melatonina va descendiendo paulatinamente hasta la vejez, de forma que por encima de los setenta años de edad los niveles de la hormona no superan el 10% con respecto a la tasa de secreción en la etapa puberal. De todo esto se infiere que la melatonina podría tener que ver, como causa o como efecto, en el envejecimiento. Esta cuestión comenzó a estudiarse hace ya unos pocos años al observar que la administración de melatonina a roedores adultos prolongaba su longevidad entre un 10% y un 15%. La pinealectomía la acortaba en una cuantía más o menos similar. Aunque no existen suficientes datos que nos permitan afirmar que la melatonina es un agente antienvejecimiento, muchas de sus acciones sobre diversos procesos biológicos repercuten de forma beneficiosa en el envejecimiento.

ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE LA MELATONINA Uno de los efectos que le confieren un potencial terapéutico a la melatonina es su capacidad oncostática; suspende el crecimiento del tumor. Desde que en 1969 se des-cubriera en un modelo animal de cáncer de mama, esa propiedad se ha ratificado en diversos tumores,

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espontáneos o inducidos, de rata, ratón y hámster. En humanos, la administración de melatonina reduce el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia del paciente, sobre todo en cánceres dependientes de hormonas reproductoras como son el cáncer de mama o de ovario. Se comporta además como un importante adyuvante en tratamientos antitumorales con agentes quimioterapéuticos. In Vitro, en estudios realizados en la línea celular MCF-7, derivada de los carcinomas de mama, se ha puesto de relieve el efecto antiproliferativo y potenciador de diversos agentes quimioterapéuticos, citotóxicos y citostáticos. Los efectos antiproliferativos de la melatonina se han demostrado también en diversas líneas celulares de mama, ovario, coriocarcinoma, próstata, colon, melanoma, neuroblastoma y otros. La propia secreción natural de la hormona constituye una señal oncostática, ya que tras la pinealectomía se ha observado una aceleración en el crecimiento tumoral, contrarrestada con la administración de melatonina exógena.

EFECTO INMUNOMODULADOR Desde los inicios del siglo XX se sospechaba la relación de la glándula pineal con el sistema inmunitario, en razón del efecto trófico de la pineal sobre el timo. Se suponía la existencia de un eje pineal-timo. Pero hubo que esperar hasta mediados de los ochenta para obtener resultados que avalaran una función inmuno estimuladora de la melatonina. Uno de los primeros experimentos que respaldaban esta teoría consistió en la inoculación en ratones del virus de la encefalopatía del mono verde africano. Este virus produce una encefalopatía, relativamente benigna, que, en condiciones de estrés, cuando el sistema inmune se encuentra deprimido, presenta una elevada tasa de mortalidad. En este modelo, la administración de melatonina contrarresta los efectos inmunodepresores del estrés, con la reducción consiguiente de la morbilidad. En los últimos años, se ha venido corroborando la interrelación entre los sistemas

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neuroendocrino e inmunitario. La glándula pineal, y su hormona, se integran en esa red. Se ha comprobado en efecto, la correlación entre la glándula pineal y el sistema inmunitario a través de dos vías: por un lado, mediante modelos animales pinealectomizados, en los cuales se ha observado un descenso del peso del timo, bazo y nódulos linfáticos y una disminución de la respuesta inmune; por otro, mediante la observación de la sincronización entre la ritmicidad en la síntesis de melatonina y la función inmunitaria. Ha quedado así mismo demostrada la capacidad inmunomoduladora de la administración de melatonina, en modelos in vivo e in vitro. La hormona, capaz de modularla respuesta inmune innata y adaptativa, promueve un aumento del peso de los órganos inmunitarios y estimula su función a través de la activación de la proliferación celular y de mediadores inmunológicos en timo, bazo y médula ósea. Además, estimula la activación de los macrófagos, neutrófilos y células NK y modula la producción de citoquinas. Respecto a la inmunidad adaptativa, la melatonina favorece el incremento de linfocitos B y T; regula tanto la respuesta humoral como la celular por medio de la modulación de mediadores, como la 5-lipoxigenasa o la IL-2.

LA MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE Según parece, la degeneración anatómica y funcional asociada al envejecimiento procede del daño producido por los radicales libres, en particular los radicales del oxígeno. Los radicales libres inactivan enzimas, dañan el DNA e inician una serie de reacciones en cadena que conducen a la peroxidación (degradación) de los lípidos de las membranas celulares. No es de extrañar que exista un sistema biológico de defensa. De entre los principales componentes de éste sistema destacan los antioxidantes, como el glutatión (un agente

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reductor) y las vitaminas E y C, y las enzimas detoxificantes, entre ellas la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidada. Los trabajos de Russel J. Reiter, de la Universidad de Texas en San Antonio yotros, han demostrado que la melatonina se comporta como un potente antioxidante. En particular neutraliza el radical hidroxilo (OH-) con una efectividad que multiplica por 5y por 14 la del glutatión y la del manitol, respectivamente. Además, la melatonina se ha mostrado efectiva en la neutralización del peróxidode hidrogeno, el singlete de oxígeno, el anión peroxinitrito, el radical peroxilo y elHClO. Por otra parte, la melatonina protege del daño oxidativo por vía indirecta, a través de: La activación de los enzimas antioxidantes como el glutatión peroxidasa, el glutatión reductasa, glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, catalasa y su- peróxido dismutasa. La potencialidad del efecto de otros antioxidantes, como el glutatión y las vitaminas E y C; y el aumento de la eficacia de la cadena respiratoria, descrito por el grupo de Darío Acuña-Castro viejo, de la Universidad de Granada.

CONCLUSIONESLa glándula pineal es de mucha importancia. La combinación del uso de la facultad de la glándula pituitaria y de la glándula pineal es lo que se conoce en misticismo como "el tercer ojo." Esta es la región a la cual se le refiere como el chakra de la corona. Las glándulas son físicas, pero los chakras no lo son. Los chakras son centros de energía localizados en el cuerpo etérico. La ubicación anatómica del alma humana ha constituido un controvertido motivo de discusión en los ámbitos filosófico, teológico y científico a lo largo de la historia. Una de las hipótesis más conocidas sobre este tema fue propuesta por Descartes, para quien el alma se alojaría en la glándula pineal, órgano cerebral cuya especial localización le permitiría dirigir adecuadamente el funcionamiento del cuerpo humano.En la antigüedad esta glándula era considerada como la sanadora de muchas enfermedades incluso del cáncer pero toda esa información y conocimientos se han ido perdiendo con el tiempo.Se necesitan continuar realizando grandes estudios sobre esta glándula para poder conocer sus múltiples beneficios a la salud del hombre.