1

GLANDA TIROIDĂ

Rapel anatomic, histologic şi embriologic

Glanda tiroidă este alcătuită din doi lobi, situaţi la nivelul feţei ventrale a traheei, de fiecare parte. Cei doi lobi sunt conectaţi printr-un istm, din care poate pleca în 30% din cazuri un al treilea lob, denumit piramidal, rest al ductului tireoglos. Fiecare lob are o lungime aproximativă de 4 cm şi o grosime de 2 cm, însă volumul tiroidian se corelează cu sexul, vârsta, greutatea corporală şi cu aportul de iod. Cu o greutate ce variază între 15 şi 30 grame, tiroida este una dintre cele mai mari organe endocrine din organismul uman, beneficind totodată de una din cele mai abundente vascularizaţii:

Arterele tiroidiene superioare – ramuri ale arterei carotide externe,

Arterele tirodiene inferioare – ramurile trunchiului tireocervical,

Artera tiroidiană ima – inconstantă- desprinsă direct din artera aortă. Drenajul venos se face prin intermediul venelor tiroidiene în vena jugulară

externă iar limfaticele drenează predominant în ganglionii limfatici jugulari interni. Tiroida este învelită într-o capsulă subţire şi fibroasă ce trimite septe în

interiorul glandei determinînd o lobulaţie incompletă şi neregulată. Unitatea morfofuncţională a tiroidei este foliculul tiroidian, sferic, cu variaţii

considerabile de mărime. Diametrul mediu este de 300 μm. Peretele foliculilor tiroidieni este alcătuit din celule epiteliale unistratificate, denumite şi tireocite, de formă cuboidală în mod normal. În cazul în care tiroida devine inactivă epiteliul se turteşte, iar stimularea cronică cu TSH (de exemplu în situaţia deficitului de Iod) determină o creştere a înălţimii lor.

Lumenul foliculului este plin cu coloid, o substanţă gelationasă alcătuită din proteine, în principal tireoglobulina dar şi alte iodoproteine sau albumine serice.

Interfolicular pe lângă fibroblaste şi celule endoteliale se găsesc celule clare, individuale sau în grupuri, denumite celule C sau parafoliculare, derivate din creasta neurală. Ele secretă calcitonina, ca răspuns la creşterea calciului seric, funcţia lor principală, hipocalcemiantă, se realizează prin scăderea resorbţiei osoase. Celulele C pot conţine somatostatină, peptidul înrudit calcitoninei (calcitonin gene related peptide) şi alte proteine ce pot avea efect stimulator sau inhibitor asupra secreţiei de hormoni tiroidieni, totuşi relevanţa lor fiziologică este discutabilă. Sunt numeroase în copilărie dar nu depăşesc 1% din totalul celulelor tiroidiene la vârsta adultă. Din celulele C parafoliculare poate lua naştere carcinomul medular tiroidian.

Tiroida se formează la nivelul foramen caecum ca o prelungire endodermală pornită de la baza limbii. La sfârşitul celei de a treia săptămâni de dezvoltare intrauterină, primordiul tiroidian poate fi evidenţiat în embrionul uman. În săptămâna 7 tiroida are forma definitivă şi a atins destinaţia finală de la baza gâtului, ductul tireoglos fiind în mare parte resorbit la această vârstă. Foliculii tiroidieni conţin coloid iar tiroida este capabilă să acumuleze şi să lege iodul la sfârşitul săptămânii 12, numărul foliculilor crescând până când embrionul atinge

2

aproximativ 16 cm, după care numărul lor nu se mai modifică, dar cresc în dimensiuni. La adulţii în cazul unei stimulări intense, numărul foliculilor poate creşte.

Glandele paratiroide se dezvoltă din endoderm, cele superioare din a 4 a pungă branhială iar cele inferioare derivă ca şi timusul din a 3 a pungă branhială.

Embriologia comună a acestor glande are trei implicaţii clinice:

Apariţia chisturilor de duct tireoglos datorită resorbţiei incomplete a tractului. Conexiunea cu baza limbii se evidenţiază prin ascensiunea acestor formaţiuni situate pe linia mediană la protruzia limbii.

Posibila evidenţiere a ţesutului ectopic tiroidian şi paratiroidian, de exemplu la baza limbii sau la nivel toracic.

Intervenţia chirurgicală la nivel tiroidian poate îndepărta şi glandele paratiroide cu apariţa hipoparatioidismului.

Biosinteza hormonilor tiroidieni: Există două forme active de hormoni tiroidieni: tiroxina (T4) şi 3,5,3’-

triiodotironina (T3). Glanda tiroidă trebuie să genereze o cantitate suficientă de hormoni tiroidieni

ţesuturilor periferice. Sinteza acestora implică:

1. Captarea sau transportul activ al iodului anorganic ionic în celulele foliculare prin intermediul unui mecanism de transport, cu consum de energie şi dependent de ATP-aza care permite preluarea iodului din sangele capilar în schimbul Na+ (NIS- natrium iod symporter). Acest mecanism permite o concentrare a iodului la nivel tiroidian de 30-50 mai mare faţă de nivelele circulatorii şi este stimulat de către TSH, PRL. Alţi ioni precum cloratul sau bromidul pot competiţiona cu I la acest transport. Iodul în sine are un efect de autoreglare a funcţiei tiroidiene.

2. Iodul pătruns în tireocite este rapid transportat la polul apical al celulei unde este oxidat la forma activă de către peroxidul de hidrogen, reacţie catalizată de către o enzimă ce conţine o grupare hem – tiroid peroxidaza (TPO). Un proces activ al de transport al iodului activat se realizează la nivelul membranei apicale în principal prin intermediul pendrinei, o glicoproteină de transport membranar.

3. Iodul ajuns în veziculele exocitare de la nivelul interfaţei membranei apicale cu coloidul este legat covalent la câteva din rezidurile tirozinice ale tiroglobulinei – proces denumit organificare. Tireoglobulina (TG) se sintetizează şi glicozilează în celule foliculare, la nivelul reticolului endoplasmatic. Este un homodimer de 660-kd şi 134 reziduuri tirozinice din care numai 25-30 sunt iodinate. Antitiroidienele de sinteză (metimazol, propiltiouracil) inhibă procesul de organificare.

3

4. Cuplarea reziduurilor iodotirozinice din tireoglobulină este catalizată tot de TPO şi culminează cu formarea tiroxinei (T4) în cazul unirii a două molecule de diiodotirozine (DIT+DIT) şi a T3 în cazul cuplării unei molecule de monoiodotirozină cu una de diiodotirozină (MIT+DIT). În mod normal TG conţine 6 MIT, 4 DIT, două T4 şi 0,2 T3/ moleculă

Glanda tiroidă este singura glandă endocrină care are un important depozit hormonal, suficient pentru păstrarea statusului eutiroidian timp de 50 de zile; la nivel tiroidian se descrie şi o rată a turn-overului hormonal redusă (aproximativ 1%). Secreţia hormonilor tiroidieni implică resorbţia coloidului sub forma unor picături printr-un proces de pinocitoză în celulele foliculare. Cuplarea acestor picaturi cu lizozomi, formează fagolizozomii, în interiorul cărora proteoliza TG se însoțește de formarea T3, T4 şi a iodotirozinelor. La acest nivel aproximativ 10-20% din T4 este deiodinat cu formare de T3. Hormonii tiroidieni sunt eliberaţi în capilarele sanguine perifoliculare iar iodul din MIT şi DIT va fi reutilizat (prin intermediul iodotirozin-dehalogenaza) Eliberarea T4 este inhibată în primul rând de iod, mecanism responsabil de îmbunătăţirea rapidă a funcţiei tiroidiene în hipertiroidii, odată cu administrea acestuia. Litiul are un efect similar, printr-un mecanism neelucidat deocamdată. T3 este de zece ori mai activ decât T4. Aproximativ 20% din T3 este produs în tiroidă iar restul de 80% se formează prin deiodinarea extratiroidiană a T4, reacţie catalizată de 5’-deiodinaza. Există două tipuri de enzimă:

Tipul I de T4-5’-deiodinază, sensibilă la propiltiouracil, predomină la nivelul ficatului, rinichiului şi tiroidei;

Tipul II se regăseşte la nivelul muşchilor, creierului, hipofizei şi placentei. Nu este inhibată de PTU.

Corticosteroizii și beta blocantele au efect inhibitor asupra 5’-deiodinazei. Enzima conține selenocisteină, de aceea lipsa seleniului poate determina tulburări funcționale. rT3 este biologic inactiv şi provine din conversia periferică a T4 catalizată de 5-deiodinaza, enzimă cu distribuţie ubicuitară.

Metabolizare hormonilor tiroidieni Rata de producţie a T4 este de 80-100 µg pe zi, întreaga cantitate fiind produsă la nivelul tiroidei. Rata de degradare a T4 este de aproximativ 10% pe zi. Aproximativ 80% suferă deiodinare, cu formarea T3 şi rT3 în procente echivalente, restul de 20% este conjugată cu glucuronid sau sulfat, dezaminată sau decarboxilată cu formarea acidului tetraiodothyroacetic (TETRAC). Rata producţiei totale zilnice de T3 este de 30-40 µg. Degradarea T3 se realizează mai ales prin deiodinare, mult mai rapid decât T4 – aproximativ 75% pe zi. Transportul hormonilor tiroidieni

4

Atât T4 cât şi T3 circulă la nivel seric predominat legate de proteine, de exemplu tiroxine-binding-globuline (TBG), transtiretina (TTR), albumina sau lipoproteine. Fracţiunea liberă a T4 reprezintă numai 0,05% din totalul T4 seric adică 2 ng/dl (20 pmol/L) iar fracţiunea liberă a T3 totalizează 0.5 % din totalul T3 seric, sau 0.4 ng/dL (6 pmol/L). Metodele de dozare ale concentraţiei serice T4 şi T3 totale (TT4 şi TT3) măsoară atât fracţiunea liberă cît şi cea legată. Ca atare, factori care afectează concentraţia proteinelor de legare pot influenţa valoarea TT4 şi TT3, deşi fracţiunile libere ale acesor hormoni (fT4 şi fT3) nu sunt modificate şi pacientul este eutiroidian. TBG crescut apare în:

Forma ereditară, transmisă hererozomal dominant legat de X;

Creşterea cantităţii de estrogeni - la femeile gravide, la cele care folosesc anticonconcepţionale orale (ACO), în tumori secretante de estrogeni etc;

Hepatite;

Administrarea de medicamente sau droguri: 5-flourouracil, clofibratul, heroina, metadona;

Porfiria acută intermitentă. Cauze ale scăderii TBG şi ca atare a TT4 şi TT3:

Deficitul ereditar, transmis heterozomal recesiv legat de X;

Administrarea în doze mari de preparate cu efect androgen sau creşterea concentraţiei lor serice;

Sindromul Cushing sau administrarea de glucocorticoizi;

Acromegalia;

Sindromul nefrotic;

Medicamente: niacina, danazol;

Nutriţia deficitară. Reglarea producţiei de hormoni tiroidieni Se realizează prin:

Reglarea biosintezei şi secreţiei T3 şi T4 de către TSH. Secreţia acestuia este inhibată printr-un mecanism de feed-back de către hormonii tiroidieni şi stimulată de TRH. Acest mecanism asigură o protecţie foarte sensibilă la cele mai mici modificări ale hormonilor tiroidieni periferici.

Reglarea conversiei extratiroidiene a T4 în T3 de către factori nutriţionali, hormonali sau alţi factori legaţi de patologia nontiroidiană. Acest mecanism este responsabil de modificările rapide în disponibilitatea hormonilor tiroidieni ca răspuns la bolile nontiroidiene.

5

TSH stimulează toate etapele formării şi secreţiei hormonilor tiroidieni dar şi metabolismul intermediar, expresia multor gene din ţesutul tiroidian şi determină hiperplazia şi hipertrofia tiroidei. Acţiunea lui la nivelul tiroidei se iniţiază după legarea sa la un receptor membranar plasmatic, stimularea adenilat ciclazei şi creşterea consecutivă a AMP ciclic. Factorii endogeni şi exogeni ce pot influenţa secreţia TSH sunt descrişi în tabelul 2.1. Alte substanţe cu rol stimulator la nivelul glandei tiroide sunt IGF-1 (insulin growth factor 1) şi EGF (epidermal growth factor), pentru ambele există receptori la nivelul celulei foliculare şi sunt implicate în guşogeneză.

STIMULATOR INHIBITOR

TRH Dopamina şi agonşiti dopaminergici

Opioide Somatostatina şi analogii somatostatinei

(octreotidul)

Leptina Dobutamina

Agonisti alfa adrenergici Glucocorticoizi administraţi în doze mari

Estrogeni Interleukina-1β, interleukina-6

Tumor necrosis factor-α (TNF)

Fenitoina

Tabel nr. 2.1. Factorii stimulatori şi inhibitori ai secreţiei de TSH

În reglarea producţiei extratiroidiene de T3 sunt implicaţi toţi factorii care afectează iodotironindeiodinazele: tipul I și II (sunt 5’deiodinaze, determina transformatrea T4 în T3) sau tipul III (5 deiodinaza, răspunzătoare de inactivarea T4 prin formare de rT3) enumeraţi în tabelul 2.2. Autoreglarea tiroidiană Se referă la capacitatea tiroidei de a-si modifica funcţia pentru a se adapta la schimbările în disponibilitatea iodului din dietă, independent de TSH. Principala adaptare la o concentraţie redusă de iod în alimentaţie este sinteza preferenţială intratiroidiană de T3 în loc de T4.

6

Tabel nr. 2.2. Factorii care afectează iodotironindeiodinazele.

Pe de altă parte, o cantitate excesivă de iod administrată unei persoane cu eutiroidie determină o reducere iniţială în sinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni, dar şi în transportul iodului, generarea de AMPc sau formarea peroxidului. Efectul inhibitor este denumit Wolff-Chaikoff. După aproximativ 2-4 săptămâni se descrie o „scăpare‖ de sub acest efect, tiroida normală reluându-şi producţia de hormoni. O susceptibilitate crescută la efectul Wolff-Chaikoff apare în:

Afecţiuni autoimune: tiroidita Hashimoto;

În timpul vieţii fetale ca urmare a organificării inadecvate a iodului;

Administrarea iodului radioactiv în boala Basedow sau iradierea externă a tiroidei.

În astfel de situaţii poate apărea guşă şi hipotiroidism sever în urma administrării iodului în exces, pe o perioadă îndelungată. Efectul Wolff-Chaikoff este folosit în practica medicală pentru reducerea rapidă a funcţiei tiroidiene prin doze farmacologice de iod. Administrarea iodului preoperator cu 10-14 zile, are şi un efect de reducere importantă a vascularizaţiei tiroidiene. Trebuie subliniat însă efectul de inducere sau exacerbare a unei hipertiroidii de către excesul de iod la pacienții cu gușă multinodulară toxică, boala Baseow Graves latentă sau chiar la persoane fără patologie tiroidiană aparentă

Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni Hormonii tiroidieni (HT) sunt disponibili pentru captarea la nivelul celulelor la orice moment, traversând membrana celulară prin difuziune, ca urmare a caracterului lor liposolubil, sau prin transport mediat. HT işi exercită acţiunea prin două mecanisme:

1. Acţiunea genomică - legarea T3 la receptorii nucleari specifici şi reglarea activităţii altor gene.

2. Acţiunea nongenomică – interacţiunea T3, T4 cu anumite enzime (de exemplu calciu ATP-aza, adenilat ciclaza), proteine mitocondriale sau facilitarea transportului glucozei sau unor aminoacizi.

Afecţiunea / starea Tipul I Tipul II Tipul III

Viaţa fetala ↓ ↓ ↑

Hipotiroidie ↓ ↑ ↓

Hipertiroidie ↑ ↓ ↑

Malnutritie ↓ normal ↑

Diabet zaharat ↓ normal ↑

Uremie ↓ normal ↑

PTU ↓ normal -

Amiodarona ↓ ↓ -

Propranolol ↓ ? -

7

T3 interacţionează cu receptorii specifici nucleari (thyroid hormone receptor- TR) care la rândul lor se leaga la nivelul ADN-ului şi acţionează prin interacţiunea cu receptorul X retinoid (RXR). Aceşti receptori specifici nucleari prezintă următoarele caracteristici:

Leagă T3 cu o afinitate de 15 ori mai mare decât cea pentru T4, de aceea T4 este considerat în mare parte un prohormon, cu activitate biologică redusă. In vivo practic numai T3 se leagă la nivelul TR.

Există două tipuri de TR, fiecare cu mai multe variante apărute în urma matisării alternative a ARNm:

o Alfa - α1,α2, α3; o Beta - β1, β2.

Distribuţia lor este variabilă –de exemplu receptorii de tip beta 2 se găsesc numai la nivelul hipofizei şi hipotalamusului.

Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni Reglarea expresiei genice de către T3 se manifestă după o perioadă de latenţă de ore sau zile şi determină o serie întreagă de efecte vitale precum creşterea tisulară, maturarea creierului, creşterea calorigenezei sau consumului de O2 (prin stimularea Na/K ATP-azei în aprope toate ţesuturile) dar şi efecte specifice asupra mai multor aparate şi sisteme:

1. Aparatul cardiovascular. HT cresc rata relaxării diastolice şi intensifică funcţia sistolică a miocardului, având un efect pozitiv asupra expresiei receptorilor β adrenergici. Rata depolarizării şi repolarizării nodului sinoatrial este de asemenea crescută ceea ce explică efectul inotrop şi cronotrop pozitiv al HT.

2. Aparat respirator. HT menţin răspunsul ventilator la hipoxie şi hipercapnie prin acţiunea la nivelul centrului respirator al trunchiului cerebral. Prin urmare în mixedem poate apărea hipoventilaţie.

3. Aparatul digestiv. HT cresc motilitatea intestinală şi pot determina hiperdefecaţie în hipertiroidie sau constipaţie în mixedem.

4. Sistem osos. HT determină creşterea turnover-ului osos, a resorbţiei osoase şi într-o proporţie mai redusă şi a formării osoase. Hipercalciuria şi mult mai rar hipercalcemia pot fi prezente în hipertiroidism, dar şi o pierdere semnificativă clinic a masei mineral osoase.

5. Sistem neuromuscular. HT sunt esenţiali pentru dezvoltarea şi funcţia normală a SNC, insuficienţa tiroidei fetale se însoţeşte de retard mintal sever, ireversibil. La adult excesul de HT determină afectarea masei musculare şi chiar miopatie proximală, reflexe exagerate, tremor, hiperactiviate, anxietate. Hiporeflexia, depresia, somnolenţa sunt descrise frecvent în mixedem.

6. Metabolism glucidic şi lipidic. HT determină creşterea glicogenolizei şi a gluconeogenezei hepatice, favorizând totodată absorţia glucozei la nivel intestinal. În hipertiroidism poate apărea o înrăutăţire a controlului glicemic

8

la persoanele cu diabet zaharat. Sinteza şi degradarea colesterolului (în special prin creşterea numărului de receptori hepatici ai LDL colesterolului şi a cleararace-ului acestuia) sunt influenţate pozitiv de către HT. În hipotiroidism se remarcă frecvent creşterea colesterolului total şi a fracţiunii LDL.

7. Sistemul endocrin. HT afectează producţia hormonală, sensibilitatea receptorilor sau degradarea metabolică a unor hormoni. În hipotiroidism, la copil, creşterea longitudinală este profund afectată ca urmare a scăderii eliberării hormonului de creştere. Atât pubertatea întârziată (prin afectarea eliberării GnRH şi a gonadotropilor) cât şi cea precoce (ca urmare a efectului TSH-ului crescut asupra receptorilor LH, FSH) sunt descrise în hipotiroidism. La adult, mixedemul poate determina hiperprolactinemie, menometroragii, amenoree, anovulaţie şi infertilitate consecutivă. Răspunsul la stres al axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian poate fi inhibat în hipotiroidism. În hipertiroidie, ca urmare a creşterii aromatizării androgenilor şi a nivelelor de SHBG, la bărbaţi poate apărea ginecomastia. Toate disfuncţiile endocrine sunt reversibile prin tratament adecvat şi restabilirea eutiroidismului. Explorarea morfo-funcţională a glandei tiroide

Explorarea funcţională in vitro. Determinări bazale. 1. Dozarea TSH seric reprezintă cel mai frecvent test utilizat pentru estimarea

funcţiei tiroidiene. Se poate determina prin metode imunometrice (IMA) sau radioimune (RIA). La ora actuală majoritatea laboratoarelor folosec metode a căror limită de detectare este de sub 0,02 mUI/L (μUI/ml). Valorile normale ale TSH=0,5-4,5 mUI/L.

2. Hormonii tiroidieni periferici se pot doza sub formă totală –inclusiv cea legată de proteine TT4 şi TT3 şi sub forma liberă fT4, fT3 (free T4 şi T3- fT4, fT3), cu utilizare din ce în ce mai largă. Valori normale ale fT4 = 9-30 pmol/L (0,7 – 2,5 ng/dL) şi fT3 = 3 - 8 pmol/L (0,2 – 0,5 ng/dL).Există o relaţie logaritmică inversă între TSH şi nivelele hormonilor periferici liberi. O valoare crescută (↑) a TSH, însoţită de valori scăzute (↓) ale fT4 şi fT3 semnifică hipotiroidia primară, în timp ce un TSH sub 0,1 mU/L asociat cu valori crescute ale fT4 şi fT3 se regăseşte în hipertiroidii.Există şi situaţii în care valoarea TSH nu se corelează cu hormonii periferici, cele mai frecvente fiind:

Hipotiroidia centrală (hipofizară sau hipotalamică) cu TSH normal sau doar uşor ↓ şi fT4 şi fT3 ↓.

Hipotiroidia subclinică TSH ↑, fT4 şi fT3 normale.

Hipertiroidia subclinică TSH ↓, fT4 şi fT3 normale.

TSH ↑ şi hormonii periferici ↑- adenom hipofizar secretant de TSH sau sindromul de rezistenţa la hormonii tiroidieni.

9

Pe parcursul unor boli nontiroidiene sistemice (fT4 normal sau ↓; TSH ↓ în faza acută şi ↑ ulterior în faza de recuperare).

Administrarea de dopamină, glucocorticoizi (TSH↓, fT4 normal, fT3↓). 3. Dozarea tireoglobulinei se foloseşte în practică în următoarele situaţii:

Monitorizarea posttiroidectomie a ţesutului tiroidian restant sau recurent în cancerele tiroidiene;

Diagnosticul diferenţial al hipertiroidiei prin administrarea în exces de HT exogeni (TG este scăzută), de cauzele tiroidiene de hipertiroidie, în care valorile TG sunt normale sau chiar crescute.

Stabilirea etiologiei în mixedemul congenital- agenezia tiroidiană se însoțește de nivele nedozabile ale TG.

4. Antigenele tiroidiene împotriva cărora se pot dezvolta anticorpi specifici cu implicaţii în diagnosticul unor afecţiuni tiroidiene autoimune sunt:

Tireoglobulina (anticorpii anti Tg);

Receptorul pentru TSH (anticorpii stimulatori, inhibitori sau de legare ai receptorului TSH);

Tiroid-peroxidaza (anticorpii anti TPO, denumiţi în trecut anti microzomali).

Teste dinamice 1. Testul la TRH, constă din administrarea i.v. a 200 μg de TRH şi dozarea TSH-

ului înaintea administrării şi la 30 şi 60 de minute după administrare. Absenţa unei creşteri a TSH (peste 7mUI/L) semnifică o cauză centrală, hipofizară de hipotiroidism sau adminstrarea exogenă a hormonilor tiroidieni. Un răspuns exagerat dar tardiv se descrie în hipotiroidia terţiară – hipotalamică. Testul este folosit foarte rar la ora actuală ca urmare a metodelor ultrasensibile de dozare aTSH şi hormonilor periferici.

2. Testul de stimulare cu TSH permite diagnosticul diferențial între hipotiroidiile primare și secundare dar poate fi folosit și pentru evidențierea prezenței scintigrafice a țesutului tiroidian inhibat în caz de autonomie tiroidiană.

Explorarea funcţională in vivo

Radioiodocaptarea (RIC) permite diagnosticul diferenţial al tireotoxicozei în special dacă se foloseşte în combinaţie cu scintigrafia tiroidiană. Izotopul ideal este I123 cu un timp de înjumătăţire de 13 ore, în lipsa lui se poate folosi şi I131 (a cărui timp de ½ este de aproximativ 8 zile). După administrarea orală a iodului, radioactivitatea acestuia la nivelul tiroidiei se determină cu ajutorul unui scintilator la 4 sau 6 ore şi la 24 respectiv 48 ore ( daca se foloseşte I131).

Valorile de captare ale iodului variază cu aportul recent de iod din dietă. Valorile normale în ţările cu aport suficient de iod sunt de 5-15% la 6 ore şi 8-30% la 24 de ore (pentru I123) și respectiv de 20+/- 5% la 2 ore, 40 +/- 5% la 24 de ore și cu 10-15% mai puțin față de valoare precedentă la 48 de ore dacă se folosește I131.

10

În hipertiroide valorile la 24 ore ajung la 60-90% iar în formele cu turn-over crescut al iodului, precum și în anomaliile de sinteză hormonală sau în cazul unui aport insuficient de iod, valoarea de la 6 ore a radioiodocaptării I123 o depăşeşte pe cea de la 24 ore.

Tireotoxicozele care se asociază cu valori reduse ale RIC se descriu în:

Tiroidita subacută sau postpartum – inflamaţia locală determină eliberarea crescută de hormoni preformaţi;

Administrarea exogenă de hormoni tiroidieni în exces (iatrogenie);

Folosirea substanţelor de contrast sau a unor medicamente cu conţinut crescut de Iod (de exemplu Amiodarona).

În cazul în care ţesutul funcţional are altă localizare (tiroidă linguală sau mediastinală, struma ovari, metastaze funcţionale ale unui carcinom tiroidian), RIC la nivel cervical anterior va fi de asemenea scăzută. Defectele de organificare ale iodului pot fi evidenţiate în contextul existenţei unei guşi prin testul la perclorat. Percloratul de potasiu, KClO4, blochează NIS dar permite scurgerea de iod neorganificat din celula foliculară. Practic, după determinarea RIC la 4 ore, se administrează 0,5 g KClO4 şi se determină din nou RIC o oră mai târziu. O scădere cu 5% faţă de prima valoare semnifică un defect de organificare a iodului. Un test pozitiv la perclorat apare în defectele congenitale de organificare (sindromul Pendred care asociază şi hipoacuzie sau surditate) dar şi în tiroiditele autoimune sau după administrea de antitiroidiene. Scintigrafia tiroidiană se realizează la 8-24 ore de la administrarea orala a 50 μCi I131 sau a 200-300 μCi I123. Se poate folosi şi Tcm99, captat de NIS dar neorganificat şi nereţinut la nivelul tiroidei. Administrarea sa intravenoasă este urmată de obţinerea cu ajutorul unei gama camere sau a unui scaner rectiliniu a unei imagini scintigrafice tiroidiene la 30-60 minute. Tireoscintigrama dă informaţii asupra mărimii şi formei glandei tiroide fiind utilă în special pentru evidenţierea zonelor autonome din interiorul tiroidei şi diagnosticul diferenţial al hipertiroidiilor. La scintigrafie un nodul poate fi:

izocaptant (izofuncțional) sau „cald‖; captarea la nivelul nodulului este egală cu cea din restul tiroidiei.

hipercaptant (hiperfuncțional) sau „fierbinte‖, captarea la nivelul nodulului este mai mare decât în restul țesutului tiroidian. Acești noduli sunt dovada unei autonomii tiroidiene ce determină supresia ţesutului tiroidian adiacent și se asociază cu scăderea valorii TSH. În majoritatea cazurilor sunt benigni.

nefuncțional (hipocaptant sau necaptant), denumit nodul „rece‖, captarea la nivelul nodulului este absentă sau mai redusă comparativ cu cea a țesutului tiroidian adiacent.

Proba WERNER, de supresie cu T3, se poate folosi pentru estimarea autonomiei ţesutului funcţional. La persoanele sănătoase administrarea timp de 5 zile a 75-100 μg T3 determină o scădere cu 50% a captării iodului la 24 ore faţă de valoarea bazală. În caz de ţesut autonom, această scădere nu apare. Totodată, în faza compensată a adenomului toxic tiroidian (scintigrafic: nodul cald) aceste doze mari de T3 vor suprima TSH-ul și prin această supresie, captarea iodului de către

11

țesutul tiroidian indemn din vecinătatea adenomului va dispărea, nodulul autonom nefiind afectat de supresia TSH. Datorită faptului ca majoritatea nodulilor tiroidieni sunt „reci‖ sau hipofuncţionali, tireoscintigrafia are o valoare redusă în identificarea cancerului tiroidian. În schimb scintigrafia întregului corp se dovedeşte utilă în urmărirea pacienţilor cu tiroidectomie totală diagnosticaţi cu unele forme de carcinom tirodian diferențiat pentru evidenţierea eventualelor metastaze periferice. Ultrasonografia tiroidiană de înaltă rezoluţie reprezintă metoda de elecţie pentru stabilirea mărimii glandei tiroide (volumul tiroidian normal este 15-18 ml la bărbați și 12-15 ml la femei), identificarea leziunilor nodulare unice sau multiple, a naturii chistice sau solide a unui nodul, urmărirea dimensiunilor acestora și detectarea adenopatiilor laterocervicale. Poate fi utilizată şi pentru ghidarea puncţiei tiroidiene. Există câteva trăsături ecografice sugestive pentru o leziune nodulară malignă:

Aspectul hipoecogen al nodului;

Marginile neregulate;

Halou incomplet (margine sonolucentă ce încojoară un nodul reprezentând de obicei capsula sau edemul perinodal);

Vascularizaţia centrală;

Creşterea dimensională la examinări repetate;

Prezenţa de microcalcificări în interiorul nodulului. Pentru adenopatiile cervicale caracterele suspecte sunt reprezentate de hipervascularizație, degenerarea chistică, microcalcificări. Ultrasonografia regiunii cervicale anterioare evidenţiază frecvent noduli tiroidieni de dimensiuni reduse, sub 1 cm, nepalpabili, a căror semnificaţie clinică nu este pe deplin elucidată şi care au primit denumirea de „incidentaloame‖. De cele mai multe ori, aceste leziuni necesită monitorizare periodică deoarece studii recente evidenţiază o prevalenţă similară a cancerelor tiroidiene în nodulii palpabili şi în incidentaloame dacă sunt prezente caracteristicile ecografice de suspiciune pentru malignitate. Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) şi computer tomografia (CT) se utilizează pentru estimarea extensiei retrosternale sau posterioare a guşilor voluminoase sau pentru identificarea metastazelor la distanţă în cazul cancerelor tiroidiene. Puncţia biopsie tiroidiană cu ac fin (FNAB) reprezintă metoda de elecţie în diferenţierea nodulilor benigni de cei maligni. Se poate efectua ambulator, fără anestezie locală, cu ajutorul unui ac de 27 sau 25 G prin care se aspiră de la nivelul leziunii nodulare o cantitate de lichid pentru examenul citopatologic. Leziunile chistice pot fi evacuate aproape în totalitate dar recidivele sunt descrise în peste 50% din cazuri. Rezultatele FNAB se pot încadra în una din următoarele categorii:

Benign: reprezintă aproximativ 70 % din rezultate;

Malign: 1- 5 %;

Suspect, leziuni foliculare: 11-13%;

12

Inadecvat, nondiagnostic: 11-13%. Sensibilitatea şi specificitatea acestei metode depăşesc 90%. HIPERTIROIDISMUL ŞI TIREOTOXICOZA Termenul de tireotoxicoză se referă la sindromul clinic asociat expunerii tisulare la un nivel crescut de HT care se asociază cu o accelerare a tuturor proceselor metabolice. Cea mai frecventă cauză este hiperproducţia de HT de la nivelul tiroidei sau hipertiroidia. Etiologia hipertiroidismului:

Boala Basedow Graves;

Adenomul toxic tiroidian;

Guşa polinodulară toxică și autonomiile disemniate;

Hipertiroidia indusă de gonadotropina corionică (hCG – are activitate intrinsecă asemănătoare TSH-ului):

i. Hipertiroidia gestaţională tranzitorie; ii. Tumori trofoblastice – mola hidatiformă;

Hipertiroidismul indus de iod – Iod-Basedow;

Struma ovarii –teratom ovarian cu ţesut tiroidian hiperfuncţional, curabil prin extirparea tumorii;

Carcinom tiroidian folicular metastatic hiperfuncţional;

Adenomul hipofizar secretant de TSH;

Sindromul de rezistenţă periferică la HT (forma cu afectarea predominată a hipofizei);

Hipertiroidia ereditară nonautoimună ca urmare a mutaţiilor în receptorul pentru TSH.

Alte cauze de tireotoxicoză:

Tiroiditele: o Autoimune (limfocitară, postpartum, nedureroasă); o Subacute (postvirale); o Induse de medicamente: Amiodarona, Interferonul–α,

Interleukina 2, Litiu etc; o Acute (infecţioase).

Excesul de HT exogeni: o Supradozarea HT – iatrogenie; o Tireotoxicoza factitia - utilizarea hormonilor tiroidieni fără

indicație medicală; o Ingestia de produşi alimentari cu conţinut crescut de HT

animali: „hamburger‖ tiroidita sau tireotoxicoza. Boala Basedow- Graves (BBG) Este considerată o boală autoimună, fiind cea mai frecventă cauză de tireotoxicoză, cu o prevalenţă de 5 ori mai mare la sexul feminin faţă de cel

13

masculin. Incidenţa maximă a bolii este între decada a doua şi a patra de viaţă dar poate apărea la orice vârstă. Se manifestă prin una sau mai multe din următoarele aspecte clinice:

Tireotoxicoză; Oftalmopatie; Guşă; Dermopatie (mixedem pretibial).

Etiopatogenie

În imunopatogeneza acestei boli un rol cheie îl joacă anticorpii împotriva receptorului pentru TSH (TRAb, TSH receptor antibodies). Aceştia sunt sintetizaţi la nivelul limfocitelor B tiroidiene şi pot avea un efect stimulator determinând creşterea sintezei şi secreţiei de HT dar şi proliferarea celulară şi captarea iodului. Există şi anticorpi blocanţi sau neutrii ai receptorului pentru TSH, unii pacienţi având concomitent în ser atât anticorpi blocanţi cât şi cu efect stimulator, statusul lor clinic depinzând de raportul dintre aceştia. În tiroida bolnavilor se regăsesc toate tipurile de limfocite T (LT) însă predomină LT helper (cu rol esenţial în stimularea producţiei de anticorpi) în detrimentul LT citotoxice. Predispoziţia genetică este un factor unanim acceptat în BBG. Boala apare frecvent la mai mulţi membrii ai aceleaşi familii dar transmiterea este una multifactorială. Există o asociere între BBG şi anumite haplotipuri HLA precum şi cu unele polimorfisme ale genei tireoglobulinei. Principalii factori precipitanţi ai BBG sunt:

Anumite infecţii virale sau bacteriene (de exemplu cu Yersinia enterocolitica);

Stresul psihologic; Fumatul; Estrogenii şi perioada postpartum; Administrarea în exces a Iodului (în special în zonele cu deficit de Iod) sau a

unor medicamente precum Amiodarona. Manifestări clinice Principalele simptome asociate BBG sunt: nervozitate, hipersudoraţie,

termofobie, palpitaţii, stare de slăbiciune şi oboseală, pierdere în greutate cu apetit păstrat şi polifagie, dispnee, tranzit intestinal accelerat.

La tineri, principalele manifestări clinice sunt nervozitatea şi sindromul hiperkinetic cardiac, la copii creşterea liniară şi maturarea osoasă este accelerată, iar la persoanele peste 60 de ani manifestările cardiovasculare şi musculare (frecvent miopatie) sunt mai des descrise, tabloul clinic la aceștia fiind atipic.

Examenul obiectiv poate evidenţia diferite modificări la nivelul mai multor aparate şi sisteme:

1. Pielea şi fanerele: Tegumente calde, umede, catifelate, păr friabil; Onicoliză, unghii subţiri şi moi;

14

Vitiligo, alopecie areată; Dermopatie sub forma mixedemului pretibial de culoare lividă şi cu

aspect de „coajă de portocală‖; Hiperpigmentaţie la nivelul pleoapelor (semnul Jellinek), ca

urmare a accelerării metabolismului cortizolului şi creşterii ACTH. 2. Aparatul cardiovascular:

Debit cardiac crescut prin creşterea contractilităţii cardiace şi creşterea necesarului periferic de O2;

Lărgirea presiunii pulsului şi hipertensiune sistolică;

Puls celer et altus, zgomote cardiace accentuate

Scăderea rezistenţei periferice prin vasodilataţie;

Creşterea frecvenţei cardiace;

Insuficienţă cardiacă cu debit cardiac normal sau crescut în hipertiroidiile severe;

Fibrilaţie atrială, flutter atrial şi aritmie extrasistolică. 3. Aparatul respirator:

Dispnee prin creşterea consumului de O2 şi hipercapnie;

Astenia musculaturii respiratorii;

Exacerbarea unui astm bronşic preexistent. 4. Aparatul digestiv:

Scădere în greutate datorită accentuării calorigenezei;

Malabsorbţie, hiperperistaltism, hiperdefecație uneori steatoree;

Hiperfagie, la personele în vârstă, anorexie;

Boala celiacă apare mai frecvent la cei BBG;

Colestază. 5. Aparat genitourinar:

Poliurie, nicturie, la copii enurezis nocturn;

La femei, oligomenoree, anovulaţie şi inferitilitate;

La bărbaţi, scăderea libidoului, ginecomastie şi disfuncţie erectilă.

6. Sistem osteo-articular:

Periartrită scapulo-humerală;

Osteoporoză şi creşterea riscului de fracturi la femeile în menopauză;

Acropachie – formare de ţesut osos periostal la nivelul falangelor şi metacarpienelor.

7. Sistem neuro-muscular:

Modificări de comportament şi personalitate: iritabilitate, anxietate, agitaţie, insomnie, termofobie, labilitate psiho-afectivă uneori psihoze;

Reflexe osteotendinoase vii;

Tremor fin al membrelor superioare, cu frecvenţă mare şi amplitudine redusă;

15

BBG se poate asocia cu miastenia gravis;

Paralizia periodică tireotoxică, manifestare de 10 ori mai frecventă la populaţia asiatică;

Miopatie. 8. Sistem endocrin: creșterea secreției de ACTH, insuficiență

paratiroidiană cu hipocalcemie, instalarea unui diabet zaharat. Tiroida este mărită de volum simetric sau pe seama unui singur lob, de consistență elastică sau renitentă, mobilă, nedureroasă, poate prezenta sufluri.

9. Manifestări oculare:

Fenomene de tip simpaticoton: asincronism oculo-palpebral (semnul Graefe), cu retracţia palpebrală (semnul Dalrympl), clipit rar (semnul Stellwag), semnul Geoffroy (lipsa încrețirii frunții la privirea în sus) ;

Exoftalmia – vezi oftalmopatia endocrină. Oftalmopatia endocrină Graves (orbitopatie, OG) Apare la 20-40% din bolnavii de BBG, înainte de manifestările tireotoxicozei, concomitent cu ele sau la distanţă de debutul bolii. Poate fi uni sau bilaterală. Etiopatogenia orbitopatiei este în mare parte similară cu cea a BBG. Activarea iniţială a celulelor T în OG este determinată de prezenţa antigenului reprezentat de receptorul pentru TSH la nivelul fibroblastelor şi adipocitelor ţesutului retrobulbar. Atc TSH-R joacă de asemenea un rol important în OG. Apare hipertrofia musculaturii extrinseci şi intrinseci oculare dar şi creşterea în volum a ţesutului conjunctiv şi adipos retrobulbar prin inflamaţie şi acumularea de glicozaminoglicani hidrofilici (GAG), în principal acid hialuronic. GAG, secretaţi de fibroblaste în urma acţiunii citokinelor (TNF α, interferon γ) secretate la nivelul celulelor T activate, determină modificarea presiunii osomotice intraorbiare, urmată de acumulare de lichide şi protruzia globilor oculari. Există factori de risc pentru apariţia OG la pacienţii cu BBG:

Predispoziţia genetică –anumite alele HLA se asociază cu un risc mai mare pentru OG;

Sexul feminin;

Fumatul;

Tipul de tratament utilizat pentru BBG: radioiodoterapia poate creşte riscul şi severitatea OG;

Titrul atc TSH-R Manifestările clinice pot fi absente sau poate apărea senzaţie de corp străin, lăcrimare excesivă, senzaţie de presiune intraoculară, durere, diplopie sau chiar pierderea vederii. Examenul obiectiv poate evidenţia modificări ale conjunctivei de tip eritem, sau chemosis, edemul palpebral. Retracţia palpebrală poate fi importantă şi produce uscarea şi ulceraţiile corneei. Imposibilitatea obţinerii şi menţinerii convergenţei (asinergismul de convergență) este un semn al afectării musculaturii extrinseci oculare (cel mai frecvent sunt afectați mușchii oculomotori drepți inferiori

16

și interni). Exoftalmia sau protruzia globilor oculari se evidenţiază obiectiv cu ajutorul exoftalmometrului Hertel. Limita superioară a normalului este 19-20 mm la rasa albă şi 22 mm la cea neagră. Pentru creşterea obiectivităţii evaluării OG s-a introdus clasificarea denumită NO SPECS, un acronim cu următoarea semnificaţie:

Stadiu 0 — No symptoms or signs – absenţa semnelor clinice şi a simptomelor;

Stadiu I — Only signs, no symptoms - retracţie palpebrală sau alte semne de simpaticotonie;

Stadiu II — Soft tissue involvement – fenomene infiltrative, chemosis;

Stadiu III — Proptosis – exoftalmia;

Stadiu IV — Extraocular muscle involvement – afectarea musculaturii oculare extrinseci (cel mai frecvent mușchii oculomotori drepți inferiori și interni);

Stadiu V — Corneal involvement – leziuni sau ulceraţii corneene datorită lagoftalmiei;

Stadiu VI — Sight loss - pierderea vederii ca urmare a afectării nervului optic.

Explorări de laborator şi paraclinice Dozări hormonale: TSH-ul este de obicei sub 0,05 mU/L iar fT4 şi fT3 au valori crescute. În fazele incipiente ale bolii, TSH este scăzut, fT4 poate fi normal dar fT3 este crescut. Atc TSH-R sunt crescuţi la majoritatea pacienţilor, 70-80% din bolnavii cu BBG au şi atc anti TPO crescuţi, iar 20-40% au titrul anticorpiilor anti TG de asemenea mare. Alte examinări biochimice pot evidenţia: glicemie cu valori crescute, fosfataza alcalină crescută, anemie normocromă, normocitară, status protrombotic, colesterol, HDL colestrol cu valori scăzute. Scintigrafia şi radioiodocaptarea evidenţiază o tiroidă mărită de volum, difuză, cu valori crescute ale RIC la 6 şi 24 de ore. Ecografia tiroidiană: tiroidă hipoecogenă cu arii pseudonodulare și hipervascularizată. CT sau RMN retrobulbar evidenţiază infiltrarea muşchilor extrinseci ai globului ocular şi edemul retrobulbar. Este necesar și examenul oftalmologic de specialitate (acuitate vizuală, fund de ochi, presiune intraoculară) Diagnosticul diferenţial Se face cu distonia neuro-vegetativă, sindroamele hipercatecolaminice, nevroze, neurastenie, psihoze. BBG trebuie diferenţiată de celelalte forme de tiretoxicoză cu sau fără hipertiroidie (vezi clasificarea hipertiroidiei). În formele cu scădere ponderală masivă, diagnosticul diferenţial se face cu sindroamele de malabsorbţie, tbc, gastrite, ulcer gastro-duodenal, sindroamele consumptive paraneoplazice, anorexie nervoasă, diabet zaharat, feocromocitom.

17

OG bilaterală trebuie diferenţiată de modificările oftalmologice similare din boala Cushing, acromegalie, hashitoxicoză, feocromocitom, obezitatea severă, miozita orbitală, infecții, boli granulomatoase (histiocitoza, sarcoidoza), amiloidoza, miastenia gravis, iradierea mediastinală, tumorile orbitare. În formele unilaterale trebuie excluse tumorile retroorbitare, metastaze sau chisturi, anevrisme cu această localizare. Evoluţie, complicaţii şi prognostic BBG este o afecţiune cronică care evoluează cu perioade de activitate şi faze de remisie, cauzele exacerbărilor şi recidivelor nefiind pe deplin cunoscute. Complicaţii cronice în hipertiroidiile de durată: caşexie osteoporoza, cardiomiopatie, insuficiență cardiacă, tulburări de ritm cardiac (fibrilaţie atrială) cu risc embolic în lipsa tratamentului anticoagulant (cardiotireoza). Crize tireotoxică reprezintă o complicație acută cu risc letal crescut. Tratament În BBG tratamentul urmăreşte atât ameliorarea rapidă a simptomatologiei prin măsuri generale și administrarea de betablocante cât şi blocarea sintezei de hormoni tiroidieni prin una din următoarele măsuri:

1. Tratamentul medicamentos cu antitiroidiene de sinteză ( ATS - derivaţi de tioamida);

2. Radioiodoterapia cu I131; 3. Ablaţia chirurgicală.

Principalele avantaje şi dezavantaje ale fiecărei opţiuni terapeutice sunt prezentate în tabelul nr. 2.3. Administrarea betablocantelor reduce simptomatologia indusă de tonusul crescut betaadrenergic: tahicardia, palpitaţiile, anxietatea, intoleranţa la căldură sau tremorul. Se poate administra Atenolol 25-50 mg/zi în priză unică sau Propranolol 20-40 mg de 2-4 ori/zi (acesta din urmă inhibă şi conversia T4 în T3). Alte măsuri generale constau din evitarea suprasolicitărilor și stresului psihic, a expunerii la temperaturi crescute, odihnă corespunzătoare, alimentație adecvată, bogată în vitamine, proteine. Se pot folosi și sedative, tranchilizante, anxiolitice.

Antitiroididienele de sinteză pot fi:

Derivaţi de tiouree: propiltiouracil (PTU) 50 mg/tb sau Metiltiouracil (MTU) 50 mg/tb. Se administrează iniţial în doze de 300-400 mg/zi (doza de atac- cîteva săptămâni) apoi se reduce la doza de întreţinere de 50-150 mg/zi.

Derivaţi de imidazol: Carbimazol (necesită activare în metimazol la nivel hepatic), Metimazol sau Tiamazol, toate sub formă de tablete a 5 mg. Doza de atac este de 30-60 mg/zi în trei prize, timp de 2-6 săptămâni, cu scăderea ulterioară la doze de întreţinere de 5-15 mg/zi.

18

Terapia Avantaje Dezavantaje

Tioamide (administrare 1-2

ani)

-Şansă de remise permanentă -Evitarea hipotiroidismului permanent -Cost redus

-Efecte adverse minore: erupţii cutanante, eritme, artralgii, febră, simptome gastrointestinale, vasculite, hepatite (PTU), colestaza (metimazolul), -Risc (redus) de leucopenie, agranulocitoză sau trombocitopenie, anemie. -Risc de guşă şi hipotiroidism la făt în caz de administrare în sarcină, -Vizite frecvente la medicul specialist.

Iod radioactiv Remisia permanentă a hipertiroidismului

- Hipotiroidism permanent, -Măsuri de precauţie cîteva zile post terapie, evitarea contactului cu femei gravide şi copii, -Tiroidita de iradiere –rară.

Ablaţia chirurgicală

Cura rapidă şi permanentă a hipertiroidismului

-hipotiroidism permanent, -risc de hipoparatiroidism iatrogen şi lezarea nervilor recurenţi, -cost ridicat.

Tabel nr 2.3. Principalele avantaje şi dezavantaje ale opţiunilor terapeutice în hipertiroidii

19

Mecanismul lor de acţiune este în principal legat de inhibarea organificării iodului, PTU are şi efect de inhibarea a conversiei T4 şi T3 şi a cuplării iodotirozinelor. Ambele au efect imunosupresiv. Metimazolul este mai eficient, are durată mai lungă de acţiune şi efecte secundare mai reduse. PTU este preferat la gravide şi la femeile care alăptează datorită faptului că traversează mai puțin bariera placentară, efectul său se instalează mai repede. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea fT4 (TSH poate rămâne suprimat mai multe luni), la început la 2-3 săptămâni și apoi la 2-3 luni. Hemoleucograma se efectuează săptămânal și apoi lunar, în cazul scăderii numărului de leucocite sub 3000 se întrerupe tratamentul cu ATS și se administrează glucocorticoizi, carbonat de litiu, acid folic sau Neupogen (factori stimulatori ai coloniilor granulocitare). Tratamentul cu ATS este indicat 1-2 ani cu scopul de a reduce riscul recurențelor, uneori fiind necesară asocierea hormonilor tiroidieni, în special LT4 în doze care să mențină eutiroidia. Alte măsuri terapeutice medicale:

Iodul în doze mari, sub forma soluţiei Lugol se poate administra 3X1 picătură pe zi (cu creşterea treptată a dozelor), în formele de severitate medie şi numai în asociere cu ATS.

Administrarea substanţelor de contrast iodate, acidul iopanoic sau ipodatul de sodiu în doze de 1g pe zi se folosesc în special în criza tireotoxică datorită efectului rapid, sau în pregătirea preoperatorie.

Litiul sub forma carbonatului de litiu (600-1000 mg/zi), inhibă secreţia HT dar se foloseşte foarte rar datorită toxicităţii sale crescute.

Percloratul de potasiu 800-1000 mg/zi, blochează NIS, se utlizează pe perioade scurte datorită reacțiilor adverse frecvente (sindrom nefrotic, anemie aplastică). Radioiodoterapia (RIT) – tratamentul cu iod radioactiv – produce distrugerea tiroidei.

Administrarea I131 se poate face ţinând cont de volumul tiroidei şi de captarea iodului (dozimetrie), în unele centre se preferă administrarea unei doze fixe de de 5, 10 sau 15 mCi. Deşi a existat suspiciunea legată de riscul de apariţie a cancerului tiroidian sau de leucemii post RIT, prevalenţa acestora nu s-a dovedit a fi mai crescută la pacienţii la care s-a optat pentru RIT.

Reacţii adverse posibile sunt:

hipotiroidismul permanent care se poate instala şi după un an de la administrarea RIT şi se dezvoltă la aproximativ 80% din pacienţi;

tiroidita de iradiere;

posibila exacerbare a oftalmopatiei. Sarcina şi alăptarea reprezintă contraindicaţii absolute ale RIT şi este indicată evitarea unei sarcini pe o perioada de 4-6 luni post RIT. Nu se indică în caz de suspiciune a unui proces neoplazic, fenomene compresive sau în contaminarea prealabilă cu preparate de iod. Ablaţia chirurgicală de elecţie în BBG este tiroidectomia totală sau cvasitotală bilaterală, cu păstrarea de ţesut restant minim pentru a se evita lezarea paratiroidelor şi a nervilor recurenţi. Intervenţia chirurgicală se indică în guşile mari cu fenomene obstructive, la persoanele cu alergie sau contraindicaţii pentru ATS şi RIT, la cele noncompliante sau în suspiciunea de carcinom tiroidian. Este necesară eutiroidizarea pacientului înainte de intervenția chirurgicală pentru evitarea unei crize tireotoxice.Tiroidectomia se poate practica şi la femeile însărcinate cu hipertiroidie dar numai daca prezintă agranulocitoză sau alergie la ATS.

Tratamentul oftalmopatiei se face diferenţiat în funcţie de clasa de gravitate. În formele uşoare se indică doar măsuri generale precum folosirea lacrimilor artificale, a soluţiei oftalmice de metilceluloză de 1%, guanetidină 5% sau purtarea ochelarilor fumurii și evitarea poziției declive a capului în somn. Administrarea diureticelor poate fi benefică. Tratamentul prompt al hipertiroidiei dar şi evitarea hipotiroidiei prelungite (se poate asocia LT4 la tratamentul cu tireostatice) sunt de asemenea importante. Avînd în vedere că RIT poate agrava OG, în scop preventiv, se pot administra glucocorticoizi cu cîteva zile înainte și 2-3 săptămîni după administrarea I131.

20

Apariţia proptozei şi progresia sa, cu apariţia de manifestări infiltrative face necesară administrarea glucocorticoizilor:

Prednison 1-2 mg/kgcorp/zi în doze iniţiale cu reducerea treptată a dozelor în funcţie de răspuns – durată administrării poate ajunge la 6 luni. Se pot asocia cu Ciclosporină 3mg/kgcorp/zi

Administrarea intravenoasă de Metilprednisolon 0,5-1,0 g/săptămână - 6 săptămâni sau 500 mg/zi timp de trei zile consecutive în cure repetate.

În cazul în care administrarea glucocorticoizilor nu se însoţeşte de ameliorarea simptomatologiei şi OG progresează, punând în pericol vederea, se poate recurge la iradiere retrobulbară ( 2 Gy/zi - 10 zile, dar nu se indică în caz de neuropatie optică sau retinopatie diabetică) sau decompresie chirurgicală (îndepărtarea unuia din pereții osoși ai orbitei care permite prolabarea țesutului adipos intracavitar în sinusurile adiacente).

Alte forme de hipertiroidie sau tireotoxicoză Adenomul toxic tiroidian (Boala Plummer) Mai poartă denumirea de nodul solitar hiperfuncţional, patogenia acestei leziuni în marea majoritate a cazurilor este reprezentată de prezenţa unei mutaţii somatice punctiforme în gena receptorului pentru TSH ce va determina activarea constitutivă a acestuia în absenţa stimulării TSH. Mutaţii care să determine activarea constitutivă pot apărea şi în gena proteinei G. Aceste mutații se dezvoltă în contextul unui deficit cronic, îndelungat de iod care este responsabil și de expresia inadecvată a unor factori de creștere la nivel tiroidian. Clinic, se prezintă sub forma unui nodul palpabil, la un pacient cu TSH supresat, de obicei de sex feminin în decada a treia sau a patra de vârstă. Manifestările clinice sunt predominant cardiovasculare şi sunt mai puţin zgomotoase comparativ cu cele din BBG. Creşterea acestui nodul se produce treptat, în decursul anilor, până la un diametru de 3 cm fiind foarte rar hiperfuncţional. În interiorul nodului poate apărea hemoragie sau necroză şi ulterior macrocalcificări. Explorările de laborator evidenţiază în prima fază un TSH scăzut asociat unor valori normale ale HT, ca apoi, odată cu creşterea dimensională a nodulului să crească şi fT4 sau fT3 (se poate întâmpla ca fT4 să fie normal şi doar fT3 să fie crescut- tireotoxicoză cu T3). RIC are valori mari, iar scintigrafia tiroidiană în prima fază arată captare omogenă (faza compensată), ulterior prezintă captare doar la nivelul nodului palpabil (decompensare). În faza compensată, după proba de supresie cu T3 (Werner), leziunea rămâne funcţională, hipercaptantă la TSG şi după administrarea HT în doze capabile să supreseze TSH (dovadă a autonomiei față de acesta), în timp ce țesutul tiroidian normal dispare pe TSG. Ecografia tiroidiană pune în evidenţă un nodul mixt sau solid (frecvent hipoecogen, mai rar izoecogen sau hiperecogen, uneori cu degenerare chistică centrală).

Diagnosticul diferenţial include guşile multinodulare endemice sau sporadice, BBG, tiroidita în focar, tiroidita acută, chistul hemoragic, cancerul tiroidian, agenezia parțială (lobară) tiroidiană sau alte formațiuni nodulare extratiroidiene: lipom, chist de duct tireoglos, adenoame paratiroidiene, teratoame etc. Asocierea autonomiei tiroidiene cu BBG sau hashitoxicoza se numește sindrom Marine Lehnhart. Nodulii mici, în faza compensată pot fi urmăriți periodic ecografic și funcțional fără a se interveni terapeutic decât în caz de decompensare. Tratamentul definitiv se poate realiza fie prin administrarea RIT (8-10 mCI sunt necesari pentru distrucţia ţesutului autonom) fie prin ablaţia chirurgicală (lobectomie cu istmectomie) în caz de fenomene compresive. Prima variantă are marele avantaj de a nu afecta ţesutul tiroidian indemn, contralateral care este inhibat, datorită supresiei TSH-ului şi nu va capta iodul, de aceea este de preferat ca pacientul să se afle în hipertiroidie subclinică la momentul administrării RIT.

21

O metodă terapeutică controversată este injectarea intranodală percutană de etanol, cu avantajul evitării hipotiroidiei, dar cu reacții adverse locale tranzitorii cu durere marcată și chiar disfonie.

ATS se pot folosi pe termen scurt înainte de rezolvarea definitivă a adenomului (nu induc remisie de lungă durată) sau după administrarea RIT până la instalarea acțiunii complete a I131. Guşa polinodulară toxică Reprezintă o formă de tireotoxicoză apărută la pacienţii cu guşă multinodulară veche, rezidenţi în zone endemice. Etiopatogenia este complexă, leziunie intratiroidiene fiind heterogene atât din punct de vedere structural cât şi funcţional, autonomia dezvoltându-se treptat. În unele cazuri se regăsesc mutaţiile descrise la adenomul tiroidian. Clinic, tireotoxicoza nu este atât de severă, predomină semnele cardiovasculare cu tahicardie şi fibrilaţie atrială sau astenia musculară. Apare mai frecvent la femei, peste 50 de ani, cu guşă multinodulară de foarte mulţi ani, de obicei după o expunere la o cantitate crescută de iod. La palpare, tiroida apare fermă, neregulată, de volum crescut. Fenomenele obstructive apar mai frecvent decât în BBG. Examinările de laborator pun în evidenţă hipertiroidia uşoară sau chiar subclinică, RIC este frecvent normală sau doar ușor crescută iar tireoscintigrafia poate arată zonele autonome. Ecografia tiroidiană este utilă pentru diagnosticul diferenţial cu adenomul sau carcinoamele tiroidiene, siutație în care se impune puncția biopsie cu ac fin.Tratamentul de elecţie, în lipsa manifestărilor obstructive, este administrarea RIT care poate avea şi efect de reducere a dimensiunilor nodulilor. În cazul indicaţiei de ablaţie chirurgicală, pregătirea preoperatorie se face cu ATS, administrarea iodului pentru reducerea vascularizaţiei nefiind indicată. Postoperator se instituie substituția cu LT4 pentru corectarea hipotiroidiei și prevenirea recidivei. Hipertiroidismul indus de iod Administrarea suplimentelor de iod la persoanele cu guşă endemică sau patologie tiroidiană autoimună poate determina apariţia unei hipertiroidii; efectul a primit denumirea de iod-Basedow şi apare numai la o fracţiune redusă din persoanele aflate la risc. Există două posibilităţi de apariţie a hipertiroidiei în acest context, în funcţie de vârstă şi de patologia preexistentă:

la persoanele tinere, cu guşi difuze şi atc TSH-R de obicei pozitivi;

la persoanele în vârstă, cu guşi polinodulare, cu zone de autonomie, la care atc TSH-R sunt negativi.

NB: Administrarea de medicamente cu conţinut ridicat de iod precum anumite expectorante, dezinfectante, antiseptice, substanţe de contrast, Amiodarona, trebuie făcută cu precauţie, ţinându-se cont şi de prezenţa patologiei tiroidiene, mai ales la persoanele în vârstă. În cazul în care pacientul prezintă risc crescut (gușă polinodulară sau antecedente de hipertiroidie, patologie autoimună) este indicată în contextul folosirii medicamentelor având conținut ridicat de iod administrarea preventivă de Perclorat de K (0,5 g/zi înainte de preparatele cu iod și 1-2 săptămâni după) asociat cu Metimazol, 20-40 mg/zi cu 1-2 zile înainte și apoi pe o perioadă de două săptămâni. Amiodarona este un medicament antiaritmic deosebit de eficient în anumite aritmii cardiace severe, cu efecte complexe asupra tiroidei. Aproximativ 80% din pacienţii care iau acest medicament rămân eutiroidieni. Timpul de înjumătăţire este de 50-60 de zile, Amiodarona se acumulează la nivelul ţesutului adipos, ficatului, musculaturii şi îşi exercită efectul toxic şi după întreruperea tratamentului. Efectul asupra tiroidei constă în:

Încărcarea cu o doză mare de iod - din tableta de 200 mg aproximativ 6 mg de iod sunt eliberate și se absorb la administrarea zilnică;

Inhibarea deiodinazei tipul I şi probabil şi tipul II;

22

Interacţiunea posibilă cu receptorii nucleari ai T3 prin competiţie;

Efect citotoxic direct asupra celulei foliculare prin promovarea apoptozei:

Precipitarea apariţiei tiroiditei autoimune, la persoanele susceptibile. Amiodarona poate să inducă, pe de-o parte, hipotiroidism (cea mai frecventă complicație în regiunile cu iod suficient) dar şi tireotoxicoză prin două mecanisme:

efectul Iod-Basedow în regiunile cu deficit de iod - tireotoxicoza indusă de Amiodaronă, tipul I. tiroidită cu eliberare de HT datorită inflamației şi distrucției tiroidiene -tireotoxicoza indusă de

Amiodarona, tipul II. Distincția dintre cele două tipuri se poate face uneori prin ultrasonografie Doppler, în tipul I vascularizația este crescută şi tiroida mărită iar în tipul II vascularizația este absentă sau redusă şi tiroida de volum normal sau redus. RIC poate fi normală în tipul I (se poate efectua TSG) și redusă în tipul II (TSG e imposibil de obținut). Uneori cele două tipuri de tireotoxicoze se pot asocia. Tratamentul constă din:

întreruperea tratamentului cu Amiodarona daca este posibil - cu avizul cardiologului; în tipul I, Metimazol 20-60 mg/zi până la normalizarea funcției tiroidiene, la care se poate

asocia Perclorat de potasiu 2X500 mg/zi pentru 1-2 săptămâni (atenție la toxicitatea renală şi medulară);

în tipul II, Prednison 20-40 mg/zi, 4-6 săptămâni; există situații în care distincția dintre tipul I şi II nu este posibilă clinic şi paraclinic, în aceste

situații este de preferat tratamentul combinat cu ATS şi Prednison; în cazurile în care afecțiunea cardiacă nu permite întreruperea tratamentului şi starea

pacientului nu se îmbunătățeşte, se optează pentru intervenție chirurgicală. Tireotoxicoza tranzitorie (de însoțire)

În mod caracteristic, în aceste forme apare distrucția parenchimului tiroidian şi eliberare crescută de HT, cu tireotoxicoză tranzitorie, urmată apoi de o fază de revenire a funcţiei tiroidiene sau de apariţia unei insuficienţe tiroidiene tranzitorii sau permanente. RIC este întotdeauna redusă. Principalele forme sunt:

1. tiroidita autoimună (Hashimoto) – care în faza de tireotoxicoză a primit denumirea de Hashitoxicoză;

2. tiroidita silenţioasă (painless) care se consideră tot o formă de tiroidită autoimună; 3. tiroidita postpartum; 4. tiroidita subacută (postvirală sau de Quervain) apare la 2-3 luni după o infecţie virală, se

asociază cu dureri locale, la nivelul lojei tiroidiene şi VSH crescut. Evoluţia funcţiei tiroidiene în tiroidita subacută: după faza iniţială de tireotoxicoză apărută ca urmare a eliberării tireoglobulinei în circulaţie, se instaleză o fază scurtă de eutiroidie, urmată de creşterea tranzitorie a TSH-ului şi apoi recuperarea totală a funcţiei tiroidiene.

5. tiroidita bacteriană sau fungică; 6. inflamaţia tiroidei indusă de medicamente precum: Litiu, Amiodarona, Interleukina-2,

Interferon-α, Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), Sunitinib (Sutent) folosit pentru tumori gastrointestinale, renale, Imatinib (Gleevec) folosit în leucemia granulocitară cronică.

Criza tireotoxică

Cea mai severă complicaţie acută a hipertiroidiei este criza tireotoxică. Deşi poate apărea şi în contextul unei hipertiroidii cronice neglijate cel mai frecvent se declanşează ca urmare a unui eveniment acut:

Intervenţie chirurgicală tiroidiană sau nontiroidiană;

Traumatisme;

23

Infecţii;

Administrarea unei doze mari de iod sau RIT;

Întreruperea bruscă a ATS;

Alte boli grave: infarct miocardic, diabet zaharat necontrolat. Clinic se manifestă ca o exagerare a manifestărilor tipice de tireotoxicoză: tahicardie cu frecvenţă cardiacă peste 140/minut sau fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă. Hiperpirexia (temperaturi de peste 39 grade C) este constantă. Apar şi agitaţie marcată, anxietate, delir, ulterior alterarea stării de conștiență, stupoare şi coma, la care se asociază modificări gastrointestinale severe (diaree, vărsături), insuficienţă hepatică, icter. Decesul poate apărea în lipsa unui tratament adecvat (mortalitatea este ridicată dar depinde de stadiul și promptitudinea intervenției terapeutice).

Tratamentul crizei tireotoxice include pe lângă intervenția promptă asupra cauzei declanșatoare:

Reechilbrarea hidrovolemică (ser fiziologic sau glucoză 5%, 2-5 litri/zi) şi cardiovasculară, corectarea hipernatriemiei şi tratamentul viguros al hiperpirexiei, tratament cu antibiotice în caz de infecții.

Administrarea i.v. de propranolol în doze de 1-2 mg la 10 minute – doză maximă 10 mg – sau în caz de insuficienţă cardiacă, astm sau alte contrindicaţii ale betablocantelor se poate folosi verapamilul 5-10 mg IV.

MTU sau PTU (400 mg), PO (eventual prin sondă gastrică) sau sub formă de supozitoare intrarectale.

După ATS se poate administra şi iod sub formă de soluţie Lugol 4-6 X10 picături/zi, Acid iopanoic 0,5-1 g/zi.

Carbonat de litiu 600 mg/zi.

Hemisuccinat de hidrocortizon 100 mg IV la 6 ore, Dexametazona 8 mg/zi per os, în doză unică sau 2 mg la 6 ore IV. Efectele benefice se datorează scăderii secreției de HT și a conversiei periferice a T4 în T3. Au și un efect antitermic.

Sedative: fenobarbital sau diazepam.

Digoxin sau Dobutamină 2,5-10 μg/kgcorp/minut în insuficiența cardiacă.

Profilaxia evenimentelor trombotice în fibrilația atrială cu heparină sau fraxiparină.

Plasmafereză, dializă peritoneală dacă starea clinică nu se ameliorează sau chiar intervenție chirurgicală (tiroidectomie totală).

HIPOTIROIDISMUL ŞI TIROIDITELE

Etiopatogenie Reducerea producţiei de HT corespunde termenului clinic de hipotiroidism. Acesta poate fi primar (în 99% din cazuri), apărut ca urmare a pierderii sau distrucţiei permanente a ţesutului tiroidian, sau central (secundar sau terţiar) datorită stimulării insuficiente a glandei tiroide, urmarea unor boli hipofizare, hipotalamice sau al unui defect al TSH. Clasificarea hipotiroidiei:

1. Hipotiroidismul primar.

Dobândit: i. Tiroidita autoimună Hashimoto (TAH). ii. Deficitul de iod (guşa endemică). iii. Datorat unor medicamente care blochează eliberarea sau sinteza HT. iv. Folosirea de substanţe guşogene. v. Distrucția tiroidei în contextual administrării inhibitorilor de tirozin-kinază

(sunitinib) sau citokinelor (interferon-α, interleukina -2) vi. Infiltrarea tiroidei (amiloidoză, hemocromatoză, sarcoidoză, scleroderma, tiroidita

Riedel).

24

vii. Ablaţie chirurgicală sau post RIT. viii. Consumptiv: degradarea rapidă a HT în hemangioamele de dimensiuni mari,

datorită unei expresii crescute a 5 deiodinazei cu formarea rT3 biologic inactiv. ix. Defect al conversiei T4 în T3 în deficitul de selenocisteină. x. Tranzitor (la adult):

Tiroidite subacute,

Tiroidite silenţioase,

Tiroidite postpartum.

Congenital i. Agenezia, displazia sau ectopia tiroidiană (85% din cazurile congenitale). ii. Afecţiuni ale sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni:

Defect al transportului sau utilizării iodului (mutaţii în gena NIS sau pendrinei),

Deficienţa iodotirozin-dehalogenazei,

Afectarea organificării (deficit sau disfuncţii a TPO), variantă: sindromul Pendred în care hipoacuzia este asociată gușii și mixedemului congenital,

Defect de sinteză sau procesare a TG. iii. Tranzitor

Deficitul sever sau excesul de Iod,

Transferul de anticorpi blocanţi de la mamă,

Administrarea de ATS la mamă. 2. Central:

Dobîndit i. Secundar, de cauză hipofizară, ii. Terţiar (hipotalamic), iii. Administrarea de dopamină, iv. Boli grave de altă etiologie.

Congenital i. Deficit sau anomalii structurale ale TSH; ii. Insuficiența hipofizară plurihormonală iii. Defecte ale receptorului TSH.

3. Rezistenţa la hormoni tiroidieni:

Generalizată,

Periferică. Deficitul de hormoni tiroidieni se manifestă la nivelul tuturor ţesuturilor din organism, prin acumularea, ca urmare a scăderii metabolizării lor, de GAG, în special acidul hialuronic. Această acumulare de substanţe hidrofilice în ţesutul interstiţial determină creşterea permeabilităţii capilare la albumină şi edemul interstiţial evident în special în piele, miocard şi musculatura striată. Manifestări clinice la copil Depind într-o măsură redusă de cauza deficitului hormonal, dar sunt strict corelate cu gradul acestuia, perioada de instalare (acută sau cronică, lent progresivă) dar şi de vârsta la care se manifestă. Forma primară, severă poartă denumirea de mixedem. Termenul de cretinism endemic a fost introdus pentru copiii născuți în zone endemice, cu retard mintal sever, statură mică, o infiltrare caracteristică a mâinilor şi feței, la care frecvent se asociază surdo-mutitate, anomalii neurologice piramidale şi extrapiramidale. În zonele cu iod suficient, principalele cauze de mixedem congenital sunt agenezia sau ectopia tiroidiană, defectele

25

de hormonogeneză, administrarea iodului în exces sau ATS la mamă. Incidența hipotiroidismului congenital variază între 1:1000 și 1:4000 de nou- născuți, formele tranzitorii fiind mai frecvente. NB: Peste 90% din nou-născuţii cu hipotiroidism congenital nu prezintă la naştere semne clinice sau au doar semne minore, ceea ce justifică introducerea programelor de screening neonatal pentru depistarea precoce. Nou născutul cu mixedem are frecvent o vârstă gestațională peste 42 de săptămâni, greutatea, lungimea şi perimetrul cranian sunt de obicei în limite normale dar pot fi mai mari şi pot apărea următoarele semne clinice:

dificultăți respiratorii; letargie, somnolenţă, hipotonie; păr neonatal și lanugo abundent; cianoză, icter prelungit, piele uscată, hipotermie; incapacitate de hrănire şi dezinteres faţă de supt; hernie ombilicală, abdomen de batriacian, edeme periferice; macroglosie, disfonie; constipaţie; întârziere marcată a maturării osoase (absența epifizei proximale tibiale şi a celei distale

femurale la naştere), fontanele largi; guşă palpabilă, la cei cu dishormonogeneză de obicei apare după câteva luni; malformaţii congenitale asociate (mai ales cardiace, despicături palatine) cu o frecvenţă de

patru ori mai mare decât în populaţia generală. Deficitul de HT în timpul vieții fetale sau la naştere afectează dezvoltarea neurologică determinând hipoplazia neuronilor corticali, întârzierea mielinizării şi scăderea vascularizației cerebrale. Necorectarea hipotiroidiei imediat postnatal (primele 4 luni), determină leziuni SNC ireversibile, clinic manifestată cu retard în dezvoltarea neuro-motorie și psihică. Reperele unei dezvoltări normale sunt mult întârziate: copilul nu își ține capul ridicat la 3 luni, nu stă în șezut la 6 luni și nu merge la 1 an. La copii şi adolescenți, principalul semn clinic de hipotiroidism este retardul de creştere şi hipotrofia staturală, apărută ca urmare a scăderii sintezei proteice în general dar mai ales a secreției de GH şi IGF-1. Nanismul disproporționat (gât și membre scurte, disgnezie epifizară – întârziere în apariția nucleilor de osificare) și tulburările de dentiție apar constant la copii netratați. Scăderea performanțelor şcolare, tulburările cognitive, sunt descrise frecvent. Poate fi prezentă surdo-mutitatea sau balbismul. Maturarea sexual poate fi întârziată sau se poate instala pubertatea precoce. Manifestări clinice la adult

La adult hipotiroidismul este mai bine tolerat, mai ales dacă se instalează treptat, gradat. Principalele semne şi simptome şi mecanismul determinant sunt descrise în tabelul nr 2.4. Manifestările la nivelul fanerelor mai includ căderea părului, unghii friabile, care se rup uşor. Scăderea fluxului sangvin la nivel tegumentar explică aspectul palid şi rece al acestora, iar scăderea secreţiei glandelor acinare şi a calorigenezei determină reducerea transpiraţiei. În hipotiroidismul central infiltrația tegumentelor este mai puțin exprimată. Manifestările cardiovasculare includ un debit cardiac/minut redus datorat scăderii frecvenţei cardiace şi a contractilităţii miocardului. La normotensivi, tensiunea arterială poate creşte datorită creşterii rezistenţei periferice. Cardiomegalia poate apărea datorită edemului interstiţial, acumulării de lichid în pericard (fără semnificaţie hemodinamică importantă), dilatării ventriculare stângi. Modificările EKG includ microvoltaj, alungirea distanței PQ, blocuri A-V şi semne de boală coronariană (modificări ale segmentului ST şi a undei T), frecvent descrisă în hipotiroidii ca urmare a creşterii colesterolului total, a LDL colesterolului dar şi a lipoproteinei ―a‖ sau homocisteinei.

26

Mecanism Simptome Semne

Încetinirea proceselor metabolice

-Fatigabilitate şi astenie, -Frilozitate, -Dispnee expiratorie, -Creştere în greutate, -Disfuncţie cognitivă, -Constipaţie.

-Bradilalie, bradipsihie, -Încetinirea mişcărilor, -Reflexe osteo-tendinoase întîrziate, -Bradicardie, -Carotenodermie.

Acumularea GAG în spaţiul interstiţial

-Piele uscată, -Disfonie, -Edeme.

-Piele aspră, infiltrată, -Mixedem (nu lasă godeu), -Edeme periorbitale, -Pierderea treimii externe a spîncenelor, -Macroglosie.

Altele -Hipoacuzie, -Mialgii, parestezii, -Pseudohipertrofie musculară -Depresie, -Menometroragii, -Artralgii.

-Hipertensiune diastolică, -Pleurezii şi pericardite, -Ascită, -Galactoree -Densitate osoasă crescută

Tabel nr. 2.4. Semnele şi simptomele hipotiroidiei

La nivelul aparatului respirator apar frecvent rinite, infecții bronșice, dispnee de efort şi

expiratorie, sindromul apneei obstructive de somn, în special datorită macroglosiei. Afectarea aparatului digestiv determină pe lângă constipaţie (poate determina chiar obstrucţie intestinală), ca urmare a scăderii peristaltismului intestinal; scăderea sensibilităţii gustative; hipotonie veziculei biliare, scăderea secreției gastrice. O creşterea ponderală modestă poate apărea datorită scăderii ratei metabolice şi edemului generalizat dar obezitatea morbidă nu este caracteristică hipotiroidismului. Anemia este constantă la pacienţii cu hipotiroidie; se pot descrie patru mecanisme posibile:

scăderea sintezei de hemoglobină (anemie normocromă, normocitară)

deficitul de fier (datorită menometroragiilor);

deficitul de acid folic (afectarea absorbţiei intestinale a acestuia);

anemia pernicioasă (în contextul altor afecţiuni autoimune precum diabetul zaharat, tiroidita Hashimoto, insuficienţa corticosuprarenaliană cronică, de exemplu în sindromul autoimun poliglandular Schmidt ).

La nivelul aparatului urogenital se descriu: amenoree sau bradimenoree, dar şi metroragii şi menometroragii la femeile cu mixedem. Anovulaţia şi creşterea riscului de avorturi spontante pot determina infertilitate. Creşterea prolactinemiei ca urmare a creşterii TRH este responsabilă de galactoree. SHBG poate scădea, iar la bărbaţi reducerea libidoului, disfuncţia erectilă şi întârzierea ejaculării sunt constante, dar reversibile sub tratamentul cu HT. Scăderea ratei filtrării glomerulare poate predispune la intoxicaţia cu apă la pacienţii cu hipotiroidie iar hiponatriemia este frecventă. Sistemul nervos central şi periferic sunt în egală măsură afectate în hipotiroidism. Toate funcţiile intelectuale sunt încetinite, apare pierderea iniţiativei, letargia, somnolenţa, scăderea memoriei, a performanţelor intelectuale şi chiar demenţa. Afecţiunile psihiatrice de tip paranoid sau depresiv sunt mai frecvente, dar rar se descrie şi agitaţie. Alte manifestări includ: cefalee, parestezii, sindrom de tunel carpian, polineuropatii,

27

diminuarea reflexelor osteotendinoase, pseudohipertrofie musculară cu forță musculară scăzută, hipoacuzie, atacuri confuzionale, sincopă (ca urmare a hipoxiei cerebrale) şi chiar stupoare şi comă. Encefalopatia Hashimoto care apare în contextul tiroiditei autoimune, răspunde la administrarea de corticosteroizi. În hipotiroidismul primar netratat, funcţia hipofizară şi adrenală pot fi în mod secundar afectate iar insuficienţa corticosuprarenaliană poate fi precipitată de o substituţie rapidă a HT. Activitatea reninei plasmatice este scăzută. Explorări paraclinice şi de laborator În condiţiile scăderii valorilor fT4 şi T3, dozarea TSH va diferenţia hipotiroidismul primar (TSH crescut peste 10 mUI/L) de cel central (TSH normal sau scăzut) în cele mai multe situaţii cu excepţia hipotiroidismului posttratament pentru hipertiroidism în care TSH poate rămâne supresat săptămâni sau chiar luni. Dozarea anticorpilor anti TPO sau anti TG este de multe ori utilă deoarece daca sunt crescuţi, diagnosticul de tiroidită Hashimoto este cert, iar daca sunt negativi, o formă tranzitorie de hipotiroidism, posttiroidită sau datorat infiltrării tiroidei poate fi suspicionată. Hipotiroidismul congenital necesită în primul rând screening neonatal (dozarea din picătură uscată de sânge pe hârtie de filtru, fie a TSH, fie a T4, în ziua 3-5 de viață). Sunt necesare și dozarea tireoglobulinei (nivele nedozabile în agenezia tiroidiană), investigarea ultrasonografică, RIC cu TSG (cu 99Tc sau I123) și testul la Percloratul de K. Determinarea vârstei osase, efectuarea curbei de creștere și a morfogramei completează investigațiile în formele congenital sau cu debut în copilărie. Teste psihomotorii sau determinarea IQ se efectuează pentru supravegherea dezvoltării neuro-psihice Explorările biochimice evidențiază hiponatriemie, hipoglicemie (prin ICSR), anemie, profilul lipidic aterogen descris. Poate apărea hiperuricemie iar bilanțul calcic este pozitiv. RIC este rareori necesară în diagnosticul hipotiroidiei la adult, dar poate diferenția formele tranzitorii. Ecografia dă relaţii despre coexistenţa unor noduli şi evoluţia lor. În hipotiroidismul primar, la RMN se poate evidenţia o creştere în volum a glandei hipofizare, prin hipertrofia şi hiperplazia celulelor tireotrofe (reversibilă prin tratament substitutiv), care poate fi interpretată greşit ca adenom hipofizar. Diagnosticul diferenţial La copil se face cu alte tipuri de nanisme asociate cu retard mintal: sindromul Down, mucopolizaharidozele (sindromul Hurler, Hunter), dar și cu nanismul hipofizar, sindromul Turner, pseudohipoparatiroidismele.

La adult hipotiroidismul trebuie diferenţiat de sindromul nefrotic sau de insuficienţa renală în care prezenţa edemelor este de asemenea constantă. Insuficienţa cardiacă, sindroamele depresive, ihtioza, acromegalia la debut, guta sau hiperuricemia şi dislipidemiile reprezintă alte boli ce trebuie diferenţiate de hipotiroidism. fT4 ―fals scăzut‖ poate apărea după administrarea de fenitoină, corticosteroizi, salicilaţi sau carbamazepin iar la pacienţii cu afecţiuni foarte grave modificările HT şi TSH, secundare afecţiunii de bază trebuie luate în considerare. Cea mai bună metodă de diferenţiere a hipotiroidiei centrale secundară (de cauză hipofizară) de cea terţiară (hipotalamică) este RMN-ul regiunii selare şi supraselare. La pacienţii suspecţi de forma centrală trebuie investigate concomitent şi funcţia suprarenaliană, gonadică iar la copii secreţia GH. Evoluţie, complicaţii şi prognostic Hipotiroidismului netratat determină o deteriorare progresivă, gradată a tuturor metabolismelor cu posibila apariţie a comei mixedematose şi a decesului. Cu tratament adecvat, prognosticul pe termen lung este unul excelent. Există însă riscul supradozării care poate determina palpitaţii, aritmii cardiace, fibrilaţie atrială, tahicardii supraventriculare şi creşterea totodată a riscului de osteoporoză.

28

Apariţia bolii coronariene ca şi complicaţie a hipotiroidismului fără tratament îndelungat necesită o abordare terapeutică specifică, revascularizaţia coronariană fiind uneori necesară înainte de începerea tratamentului substitutiv deoarece acesta, prin creşterea consumului de oxigen la nivel miocardic şi periferic, poate agrava cardiopatia ischemică. Tratament Tratamentul hipotiroidiei atât la adult cît şi la copil constă în terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni. Necesarul de hormoni tiroidieni variază cu vârsta şi cu greutatea corporală ( tabelul nr 2.5.). La copii monitorizarea tratamentului se face la 2-4 săptămâni la început, apoi la 3-6 luni. La vârsta de 2 ani se indică o întrerupere de 4-6 săptămâni și reevaluarea funcției tiroidiene și a diagnosticului (în formele tranzitorii, ce se însoțesc de normalizarea valorilor hormonale, nu va mai fi nevoie de tratament). Preparatul de elecţie este levothyroxina (LT4), administrat odată pe zi înainte de micul dejun, absorţia fiind de aproximativ 80%. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 7 zile, LT4 reprezintă de fapt un prohormon, cu o activitate intrinsecă deosebit de redusă, deiodinat în ţesuturile periferice în T3, ceea ce constituie un avantaj comparativ cu alte preparate, deoarece sunt folosite propriile mecanisme fiziologice de control asupra producţiei hormonului activ. Preparate folosite: Euthyrox (tablete de 25, 50, 100 μg), L-Thyroxin, Thyro 4.

Vârstă Doză (μg/kgcorp/zi)

0-6 luni 10-15

7-11 luni 6-8

1-5 ani 5-6

6-10 ani 4-5

11-18 ani 1-3

adulţi 1-2

Tabel nr. 2.5. Dozele de L –thyroxină folosite în tratamentul hipotiroidiei

Alte preparate de HT includ tabletele ce conţin tiroidă desicate foarte rar folosite, preparatele conţinând T3 şi T4 în diferite proporţii (Tireotom, Novotyral cu 75 μg LT4 și 15 μg T3) sau numai T3 (Tiroton cu 20 μg T3). Acestea din urmă au fost abandonate din cauza variaţiilor mari ale T3 plasmatic în decursul zilei ca urmare a absorbţiei rapide şi timpului de înjumătăţire mult mai redus (aproximativ 24 ore). Se mai folosesc în urgențe sau în cancerele tiroidiene pentru supresia optimă a TSH. La majoritatea pacienţilor adulți se poate începe tratamentul cu doza estimată totală, după 4-6 săptămâni doza finală este ajustată în funcţie de nivelul TSH plasmatic. Scopul tratamentului este normalizarea TSH și fT4 şi desigur înlăturarea semnelor şi simptomelor bolii. La pacienţii în vârstă sau la cei cu afecţiuni coronariene doza iniţială nu trebuie să depăşească 0,025 mg cu creştere ulterioară la 4 săptămâni. Tratamentul prealabil al afecțiunii cardiace se impune. Contraindicațiile medicației sunt: infarctul miocardic acut, afecțiuni cardiovasculare netratate, hipertiroidia. Monitorizarea terapiei se face la intervale de 6 luni, un an prin dozarea TSH, fT4. Restabilirea eutiroidiei poate determina creșterea clearance-ului T4 și necesită ajustarea dozelor. Există cîteva situaţii în care necesarul de Thyroxină creşte:

Sarcina;

Afecţiunile gastro-intestinale asociate cu malabsorbţie;

Tratamentul cu diferite medicamente sau substanţe care împiedică absorţia T4: o Colestiramină,

29

o Sucralfat, o Hidroxid de aluminiu, o Carbonat de calciu, o Sulfat feros.

Tratamentul cu substanţe ce cresc clearance-ul T4: o Carbamazepin, o Estrogeni, o Fenitoină.

Inhibarea sintezei deiodinazei în: o Deficitul de seleniu, o Ciroză.

Scăderea necesarului de LT4 apare odată cu înaintarea în vârstă sau administrarea de androgeni la femei. În forma subclincă (TSH peste 4,5 mU/L și fT4 și fT3 cu valori normale) există anumite controverse legate de oportunitatea tratamentului substitutiv, totuşi el este indicat în una din următoarele situaţii:

Prezenţa unor simpotme de intensitate redusă sau moderată (depresie, constipaţie etc);

În sarcină sau infertilitate;

Dislipidemie (de obicei hipercolesterolemie);

Atc anti TPO cu titru mult crescut și gușă. Coma mixedematoasă

Cea mai redutabilă complicaţie a hipotiroidismului este coma mixedematoasă, a cărei mortalitate depăşeşte 50%. Factorii predispozanţi pentru comă sunt:

expunerea la frig;

infecţii, pneumonii;

traumatismele;

infarctul miocardic, hemoragiile gastrointestinale;

administrarea unor droguri, în special sedative sau opiacee. Clinic, se prezintă cu semne de mixedem cu evoluţie insidioasă spre torpoare, slăbiciune extremă, letargie marcată şi comă. Bradicardia, hipoventilaţia (cu acidoză respiratorie consecutivă) şi hipotermia sunt semne clinice nelipsite. Analizele de laborator:

TSH mult crescut în forma primară şi de obicei atc anti TPO cu titru mult crescut;

ser lactescent cu colesterol seric mult crescut;

creşterea conţinutului proteic în LCR;

hipoglicemie, hipo sau hipercalcemie, hiponatriemie, TGP↑, LDH↑, CPK↑. Starea de conştienţă este marcat afectată, cu obnubilare sau rareori agitaţie. Pot apărea convulsii epileptice sau numai modificări EEG.

Tratamentul comei mixedematoase reprezintă o urgenţă şi trebuie tratată într-un serviciu de terapie intensivă; bolnavul necesită monitorizare periodică în ceea ce priveşte gazele sangvine şi ventilaţie mecanică. În coma mixedematoasă, HT trebuie administraţi intravenos (absorţia pe cale orală este profund alterată), în doze iniţiale mari de 300-400 μg apoi 100 μg/zi. În cazul în care acest tratament nu se însoţeşte de ameliorare clinică evidentă, se administrează T3 tot intravenos în doze de 5 μg la şase ore.Tratamentul simptomatic (încălzire pasivă, cu 1ºC/oră) şi a afecţiunii declanşatoare sau precipitante este obligatoriu. Precauţii maxime trebuie luate la administrarea de lichide datorită riscului de hiponatriemie. Insuficienţa corticosuprarenaliană (de cauză primară sau hipofizară) se poate asocia şi de aceea se administrează Hidrocortizon hemisuccinat în doză de 100

30

mg IV, cu repetarea dozei de 50 mg la 6-8 ore. În cazuri severe se impune respirația artificială sau implantarea unui pacemaker.

Tiroidita cronică autoimună Hashimoto (TCH) Reprezintă cea mai frecventă cauză de hipotiroidism în zonele cu aport suficient de iod, afectează aproximativ 3% din populaţia adultă, predominat sexul feminin, dar se manifestă şi la copii sau adolescenţi. „Mixedemul idiopatic‖ se consideră stadiul final al TCH, cu tiroidă atrofică prin distrucţia totală a parenchimului folicular. Etiopatogenia TCH TCH este considerată o afecţiune multifactorială, apărută ca urmare a unei interacţiuni între factorii genetici, responsabili de susceptibilitatea la apariţa acestei boli şi factorii de mediu. Existenţa unei asocieri familiale frecvente cu BBG şi chiar tranziţia BBG în TCH şi viceversa la unii pacienţi, indică o strânsă interrelaţie fiziopatologică. De altfel, se poate considera că spectrul bolilor autoimune tiroidiene are două extreme, reprezentate de mixedemul idiopatic şi respectiv de BBG cu multiple variante intermediare. Din punct de vedere histologic, tiroida în TCH prezintă o infiltraţie masivă limfocitară (atât LT cât şi LB) şi plasmocitară care distruge arhitectura foliculară normală. Celulele foliculare sunt mărite şi pot conţine citoplasmă eozinofilă (celule Hürthle), apare fibroza. Limfocitele B intratiroidiene sunt activate şi au capacitatea de a secreta anticorpi împotriva unor antigene specifice. Aceşti anticorpi sunt: anti TG, anti TPO, şi anti TSH-R. Majoritatea pacienţilor cu TCH au un titru crescut de anticorpi anti TG în fazele incipiente, ulterior aceştia pot dispărea, în schimb atc anti TPO sunt prezenţi încă de la debut şi persistă mulţi ani. Ei pot avea un efect citotoxic direct asupra tireocitelor, dar importanţa acestuia este redusă comparativ cu citotoxicitatea indusă de LT. În TCH predominaă LT helper Th1 CD4+ care prin secreţia de interleukina-2 (IL-2), interferon gamma şi TNF-β (tumor necrosis factor-beta), induc distrucţia apoptotică a celulelor tiroidiene. Dintre factorii precipitanţi posibili ai TCH descriem:

anumite infecţii virale;

stresul psihic;

hormonii sexuali;

suplimentarea cu iod;

expunerea la radiaţii. Manifestări clinice Chiar dacă TCH poate debuta cu tireotoxicoză – fie prin distrucţie, fie prin acţiunea anticorpilor cu efect stimulator ai receptorului pentru TSH - evoluţia acestei afecţiuni este invariabilă, spre pierderea treptată, lentă a funcţiei tiroidiene. Fazele iniţiale se manifestă sub forma hipotiroidiei subclinice în care numai TSH este crescut, fT4 şi fT3 au valori normale, însă treptat de instalează hipotiroidia clinic manifestă avînd un caracter permanent la majoritatea pacienţilor. Manifestările clinice ale formei juvenile (cu debut în copilărie sau adolescență) constau din afectarea creșterii și maturării osoase, scăderea performanțelor școlare, modificări infiltrative. Guşa este prezentă încă din primele stadii şi are o consistenţă caracteristică, fermă în care se pot descrie noduli. Există și o formă atrofică, fără gușă, care poartă denumirea de mixedem primar al adultului (denumit și idiopatic, deși etiologia autoimună este evidentă). Tiroida nu este palpabilă iar funcția tiroidiană este grav afectată. Explorări de laborator şi paraclinice

31

Explorările de laborator necesită analize hormonale: TSH, fT4 dar diagnosticul pozitiv este dat de titrul crescut al anticorpilor tiroidieni. Scintigrafia nu este necesară dar poate evidenţia un aspect caracteristic, heterogen, „mâncat de molii‖. Ecografie relevă frecvent un aspect hipoecogen, putînd da detalii asupra formaţiunilor nodulare. Puncţia biopsie poate fi uneori necesară şi evidenţiază celule limfocitare sau Hürthle. Forme clinice Variante ale TCH sunt considerate şi următoarele entităţi:

Tiroidita silenţioasă („painless‖). Mai frecventă la femei,debutează întotdeauna cu o formă uşoară de tireotoxicoză tranzitorie (cu durată de 1-3 luni), urmată de o fază de eutiroidie, apoi hipotiroidie (poate dura câteva luni) şi recuperarea funcţiei tiroidiene. Nu se descrie sensibilitate dureroasă la nivelul lojei tiroidiene, care este mărită difuz în volum dar VSH este uneori moderat crescut. RIC prezintă hipocaptare iar TSG nu se poate efectua. Aproximativ jumătate din pacienţi pot dezvolta mai târziu TCH cu sau fără guşă, dar cu hipotiroidism.

Tiroidita postpartum – se poate prezenta clinic ca şi forma silenţioasă dar este descrisă în primul an după o naştere sau un avort spontan (debutul tirotoxicozei este de obicei la 3-4 luni postpartum). Trebuie diferenţiată de BBG care poate debuta postpartum, dar la care disfuncţia tiroidiană este mult mai accentuată şi se asociază oftalmopatia. Riscul de recurenţă a tiroiditei postpartum la sarcinile următoare este mare. Administrarea de Seleniu (200 mcg/zi) la femeile însărcinate, cu atc anti TPO pozitivi poate reduce riscul de apariție a tiroiditei postpartum.

Tiroidita Riedel reprezintă o variantă foarte rară de TCH cu fibroză extensivă sclerozantă care invadează nu numai tiroida ci şi ţesuturile musculare învecinate. Clinic, tiroidita Riedel se prezintă ca o guşă dură, lemnoasă care face dificilă evaluarea marginilor glandei tiroide și prezintă fenomene compresive. Scintigrafia poate arăta o captare neomogenă sau absenţa ei. Se însoţeşte şi de alte afecţiuni fibrozante retroperitoneale sau mediastinale.

Diagnosticul diferenţial Trebuie făcut cu carcinomul tiroidian nediferenţiat sau alte forme de carcinoame tiroidiene diferenţiate, tiroidite subacute, acute sau cu guşile netoxice din zonele endemice Tratament Indicaţiile de tratament sunt prezenţa guşii şi hipotiroidismul. Formele subclinice necesită 25-50 μg/zi LT4 iar hipotiroidia clinic manifestă 100-150 μg/zi LT4. În condiţile existenţei doar a unui titru crescut de anticorpi antitiroidieni, tratamentul nu este necesar. Administrarea preparatelor cu iod este de evitat. În fazele de tireotoxicoză din tiroiditele postpartum sau sileţioase administrarea betablocantelor este suficientă (Propranolol 40-80 mg/zi sau Atenolol 25-50 mg/zi). Tiroidita Riedel poate necesita tratament chirurgical, de decompresie. Tiroidita cronică poate reprezenta doar una din manifestările unei boli autoimune multisistemice, de aceea monitorizarea pacientului pentru alte afecţiuni precum anemia pernicioasă, insuficienţa corticosuprarenaliană, diabetul zaharat tipul I sau hipofizita limfocitară (în special în forma pospartum) şi tratamentul lor adecvat sunt necesare. Tiroidita subacută, granulomatoasă, de Quervain (TSA) Reprezintă de fapt o inflamaţie acută (alte denumiri: tiroidita cu celule gigante, postvirală, acută nonsupurativă) a parenchimului tiroidian, de cele mai multe ori în contextul unei infecţii virale. Apare mai frecvent la femei, cu haplotipul HLA B35 şi are o evoluţie sezonieră, predominant în anotimpurile calde. Infecţia virală (cu Coxsackie virus, Adenovirus sau altele) este constant descrisă cu aproximativ 2-8 săptămâni înainte de debutul TSA.

32

Histopatologic tiroida este crescută în volum, cu reacţie inflamatorie moderată, afectând şi capsula tiroidiană, distrucţia parenchimului tiroidian şi multiple celule gigante alături de limfocite, histiocite, neutrofile. Manifestările clinice debutează cu febră, frison sau subfebrilitate urmată de creşterea în volum a tiroidei (poate apărea numai la nivelul unui singur lob) care devine dureroasă spontan şi la palpare cu iradiere retroauriculară, la baza gâtului, în umăr sau în unghiul mandibular. Pot apărea semne clinice de tireotoxicoză cu transpiraţii, palpitaţii, nervozitate (prin distrucţie foliculară şi eliberare de HT). Examenul obiectiv evidenţiază o tiroidă deosebit de sensibilă la palpare, dar fără semne de inflamaţie locală (eritem, căldură locală). Oftalmopatia este absentă dar apare tahicardia, tremor, accentuarea reflexelor osteotendinoase. Explorările de laborator evidenţiază:

fibrinogen, proteina C reactivă, VSH mult crescute (uneori VSH peste 100 mm/h);

TSH↓, fT4 şi fT3↑ (tireotoxicoză de însoțire) în faza iniţială, după care urmează a o a doua fază scurtă de eutiroidie. A treia faza corespunde instalării unei perioade de hipotiroidie tranzitorie iar în ultima fază, de recuperare, se restabililește eutiroidia.

RIC mult scăzută (functio lesa), scintigrafia imposibil de realizat;

Ecografie: hipoecogenitate marcată a zonei afectate;

Puncţia biposie de obicei nu este necesară (poate fi extrem de dureroasă), dar poate evidenţia infiltraţia tiroidei cu celule gigante.

Diagnosticul pozitiv se face pe baza simptomatologiei, RIC scăzute şi prezenţei parametrilor de inflamaţie. Diagnosticul diferenţial trebuie să ia în considerare alte forme de tiroidite (acute, TCH), formațiunile chistice tiroidiene, hemoragiile intrachistice, BBG şi cancerele tiroidiene. Evoluţia este de obicei autolimitată cu restituirea funcţiei tiroidiene după 1-2 luni. Există și forme recidivante iar hipotiroidia permanentă posttiroidită subacută apare în unele cazuri, ceea ce impune monitorizarea funcției tiroidiene la acești pacienți cel puțin 1-3 ani. Tratamentul constă din administrarea AINS în formele uşoare (Fenilbutazona, Paduduen, Ibuprofen, Indometacin) pentru o perioadă de 2-3 săptămâni. Dacă nu există nici o îmbunătăţire după 2-3 zile se trece la corticoterapie: Prednison 40 mg/zi timp de 10-14 zile, cu scăderea progresivă a dozelor în funcţie de VSH. Tratamentul antiinflamator este necesar aproximativ 2-3 luni. Tireotoxicoza de însoţire se tratează cu betablocante şi sedative. Hipotiroidismul tranzitor nu necesită de obicei tratament, dar dacă apar simptome, LT4 este administrată pentru o perioada de 3-6 luni, după care se întrerupe şi pacientul se reevaluează la 4-6 săptămâni de la întrerupere. Alte forme de tiroidite

Tiroiditele acute, infecţioase, bacilare sau micotice cu formare de abcese tiroidiene apar mai ales la imunodeprimaţi prin disemniare hematogenă. Germenii cei mai frecvent implicaţi în acest caz sunt Aspergillus, Mycobacteria sau Pneumocystis dar pot fi și germeni piogeni obișnuiți (streptococ, stafilococ) sau bacilul Koch. Există toate semnele locale de inflamaţie: tumor, rubor, calor, dolor, functio lesa. Puncţia aspirativă pune diagnosticul şi identifică agentul patogen. RIC este scăzut, TSG necaptant, la ecografie aspectul este hipoecogen, neomogen. VSH, proteina C reactivă, fibrinogenul au valori crescute, apare lecucoitoza cu neutrofilie.Tratamentul se face întotdeauna cu antibiotic, antimicotice şi/sau drenaj chirurgical în caz de abces

Tiroidita de iradiere apare în iradierea externă a regiunii cervicale sau în hipertiroidiile la care s-a optat pentru RIT, la 5-10 zile după administrarea I131. Histologic apare necroză tisulară, edem, infitrat inflamator local sau hemoragii și tromboze. Clinic apare durere locală şi

33

exacerbarea hipertiroidiei. Vindecarea apare spontan dar poate fi nevoie de administrarea de AINS sau glucocorticoizi.

Tiroidita de palpare apare după manipularea viguroasă a tiroidei în decursul examinării, intervenţiilor chirurgicale, puncţiei aspirative sau posttraumatic (cauzate de exemplu de centura de siguranţă în accidentele rutiere). Se manifestă clinic cu durere, sensibilitate în loja tiroidiană şi semne clinice uşoare de tireotoxicoză tranzitorie.

TUMORILE TIROIDIENE

Nodulii tiroidieni palpabili sunt foarte frecvenţi - aproximativ 4% din populaţia generală poate prezenta unul sau mai mulţi noduli tiroidieni. Datorită folosirii la scară din ce în ce mai largă a ultrasonografiei ultraperformante se estimează că la aproximativ 60% din populaţie sunt evidenţiaţi noduli tiroidieni, marea majoritate fiind infracentrimetrici, nepalpabili. Aceştia au primit denumirea de „incidentaloame‖, de cele mai multe ori sunt benigni, dar necesită urmărire, deoarece poate apărea progresia lor spre diferite tipuri de carcinom tiroidian.

Tumori Benigne

Guşă multinodulară (sporadică), " adenom coloid "

Tiroidita Hashimoto

Chist: coloid, simplu, hemoragic

Adenom folicular: macro/microfolicular (celular)

Adenom cu celule Hürthle (oxifile): macro/microfolicular

Tabel nr. 2.6. Cauze benigne ale nodulilor tiroidieni Incidenţa cancerului la nivelul nodulilor palpabili este de 5-10%. Cancerul tiroidian este o afecțiune considerată rară, reprezintă 1% din tumorile maligne, cu o incidența estimată la 20-25 la un milion de locuitori. Apare de 2-3 ori mai frecvent la femei. Principalele cauze de apariţie a nodulilor tiroidieni sunt sumarizate în tabelul nr. 2.6 şi 2.7. Carcinoamele diferenţiate cu origine în celula foliculară sunt cele papilare (80% din totalul tumorilor maligne ale tiroidiei) şi foliculare (10%), cele slab diferenţiate cu origine în celula foliculară sunt cele insulare şi înrudite. Carcinoame nediferenţiate cu origine în celula foliculară sunt carcinoamele anaplazice (3% din totalul tumorilor maligne tiroidiene) iar carcinoamele cu celule C sunt carcinoamele medulare (5% din cancerele tiroidiene). Alte tumori tiroidiene rare sunt limfomul tiroidian, fibrosarcomul, teratomul, hemangioendoteliomul malign, metastaze ale altor forme de cancere.

Tumori maligne

Carcinom papilar (CP)

Carcinom folicular (CF)

Carcinom medular (CM)

Carcinom anaplazic (CA)

Limfom primar tiroidian

Metastatic (Sân, renal etc)

Tabel nr. 2.7. Cele mai frecvente cauze maligne ale nodulilor tiroidieni

34

Etiopatogenia tumorilor tiroidiene Cauza majorităţii tumorilor tiroidiene rămâne necunoscută, dar o expunere în copilărie a regiunii cervicale la doze crescute de raze X sau iradierea internă cu iod radioactiv creşte semnificativ riscul de cancer tirodian la 10-25 de ani postiradiere. Accidentul de la Cernobîl s-a însoțit de o creștere a numărului de CP (de 10-30 de ori față de perioada de dinainte de 1986), în regiunile contaminate (mai ales în Belarus). Alți factori etiologici sunt deficitul și excesul de iod. În zonele în care s-a introdus profilaxia iodată a crescut și incidența carcinomului papilar dar s-a redus cea a carcinoamelor foliculare. Tiroidita autoimună reprezintă un factor de risc pentru limfomul tiroidian în timp ce leziunile de tip tiroidită regăsite frecvent la contactul cu un CP ar putea reprezenta modificări reactive și nu inductoare. Numeroase studii au evidenţiat anomalii genetice, de tip mutaţii genice sau rearanjamente cromozomiale, în multe din tumorile tiroidiene benigne sau maligne (descrise în tabelul nr. 2.8.).

Neo-plasmul

Gene implicate frecvent

Localizare cromozomială

Anomalie genetică/implicație prognostică

Nodul toxic autonom

Receptorul TSH

14q31 Mutaţie punctiformă activatoare

Subunitatea Gs-alfa

20q13.2 Mutaţie punctiforme

Adenom folicular

H-RAS K-RAS N-RAS

11p15.5 12p12.1 1p13.2

Mutaţii punctiforme

Carcinom papilar

RET/PTC

10q11.2

Rearanjamente de tip inversii, translocaţii/evoluție favorabilă

TRK (NTRK1)

1q 23 Rearanjamente

BRAF 7 Mutaţii activatoare/risc de recurență

Carcinom folicular

PAX8-PPAR γ1

2q13, 3p25

Translocaţie/invazie vasculară frecventă, apare la tineri

H-RAS K-RAS N-RAS

11p15.5 12p12.1 1p13.2

Mutaţii punctiforme activatoare/metastaze la distanță

Carcinom anaplazic

p53

17p13 Mutaţii punctiforme, deleţii, inserţii

BRAF 7 Mutaţii activatoare

Carcinom medular

RET

10q11.2 Mutaţii punctiforme

35

Tabel nr 2.8. Modificări genetice în tumorile tiroidiene

Manifestări clinice, explorări paraclinice și de laborator Pentru diferenţierea nodulilor maligni de cei benigni este nevoie de o anamneza şi un examen

fizic minuţios dar şi de completarea acestora cu ecografia tiroidiană, scintigrafia în unele cazuri şi mai ales de puncţia biposie cu ac fin – investigaţia considerata „gold standard‖-ul în identificarea nodulilor maligni. Principalele caracteristici fizice şi anamnestice care pledează pentru malignitate în contextul unui nodul tiroidian sunt:

Vârsta – sub 20 de ani sau peste 60 de ani;

Sexul masculin;

Iradierea în regiunea capului sau gâtului în copilărie sau adolescenţă;

Iradierea totală accidentală sau în scop terapeutic (de exemplu pentru transplantul medular);

Istoric familial pozitiv pentru carcinom tiroidian sau neoplazie endocrină multiplă;

Creştere rapidă a nodulului sau creșterea volumului acestuia sub tratamentul cu HT;

Apariţia recentă a disfoniei (prin paralizia corzilor vocale), dispneei sau disfagiei;

La palpare: nodul neregulat (margini imprecis delimitate), imobil (fixat de țesuturile adiacente), de consistenţă fermă sau dură;

Adenopatie laterocervicală. Descrierea rezultatelor citologice ale puncţiei biopsie cu ac fin precum şi trăsăturile ecografice ale unui nodul care ridică suspiciunea de malignitate sunt prezentate în capitolul explorarea tiroidei in vivo. La tireoscintigrafie nodulii maligni sunt noduli reci, necaptanți. Nodulii hipercaptanți sunt, cu extrem de rare excepții, benigni. Scintigrafia nu mai este considerată o metodă sensibilă de diferențiere a nodulilor benigni de cei maligni, locul ei în algoritmul investigațiilor nodulilor tiroidieni a fost luat de FNAB. Se mai pot folosi CT, RMN, scintigrafia întregului corp, dozarea tireoglobulinei și calcitoniei Din punct de vedere clinic un algoritm de abordare a pacienţilor cu noduli tiroidieni este prezentat în figura 2.7.

36

Figura 2.7.Algoritm de diagnostic şi urmărire a nodulilor tiroidieni –

adaptat după Gardner DG, Shobank, Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology ediţia a 8-a

Carcinomul papilar (CP) Cel mai frecvent se prezintă clinic ca un nodul solitar, ferm, necaptant, ―rece‖ la TSG, solid la ecografie sau cu mici zone de ramolire, hemoragie. Poate apărea şi într-o guşă multinodulară sub forma unui nodul dominat cu structură net diferită de restul nodulilor şi glandei. La copii poate debuta cu adenopatie laterocervicală. Carcinomul papilar este înalt diferenţiat şi radiosensibil. CP asociază în proporţie variabilă papile şi foliculi, contingentul folicular putând deveni predominant sau chiar exclusiv. Papilele CP sunt structuri ramificate, ce au un ax conjunctivo-vascular şi un înveliş unistratificat. Celulele prezintă modificări nucleare caracteristice (mari, palizi, cu incluziuni intranucleare caracteristice) şi alte semne inconstante: mod de creştere invaziv, calcosferite şi stroma fibroasă. Se extind mai ales prin invazie locală şi limfatică, dar cresc foarte încet. La persoane în vârstă pot deveni mai agresive, invadând traheea şi ţesutul muscular adiacent ulterior diseminând în plămân, os, SNC. Celulele tumorale pot secreta tireoglobulină ce poate fi folosită ca marker al eficienţei terapeutice sau recidivei. Carcinomul folicular (CF) Vârsta de apariţie este în general în jur de 50 de ani, mai precoce pentru formele încapsulate, cu un raport pe sexe de 1,5:1 în favoarea sexului feminin.

37

Frecvenţa carcinomului folicular este în scădere constantă; conform ultimelor statistici, el reprezintă 5-10% din totalitatea carcinoamelor tiroidiene. Această diminuare se poate datora instituirii profilaxiei cu iod – zonele în care există carenţe iodate sunt zone în care CF apare cu predilecţie. Clinic, modul de prezentare se aseamănă cu al CP sau cu cea a unui adenom folicular – diagnosticul diferenţial cu acesta nefiind posibil citologic, ci doar în condiţiile evidenţierii invaziei capsulare şi vasculare. Celulele tumorale au morfologia foarte apropiată de a celor normale cu excepţia variantelor CF (de exemplu carcinomul oncocitar, cu celule oxifile sau cel cu celule clare), iar nucleii sunt măriţi de volum, rotunzi, nucleolaţi. Extensia tumorală se face centrifug, prin ruptura limitată a capsulei ce delimitează nodulul, apoi prin extensie din aproape în aproape. Celulele tumorale îşi păstreaza capacitatea de sinteză a TG şi chiar a HT, de aceea metastazele hiperfuncţionale sunt întotdeauna ale unui CF. Deşi mai agresiv ca şi CP, răspunde totuşi la terapia cu iod radioactiv. Diseminarea carcinomului folicular se face mai ales pe cale hematogenă cu metastaze osoase, pulmonare, cerebrale. Carcinomul medular (CM) Are originea în celulele C (sau parafoliculare). Acestea iau naştere din crestele neurale, migrează în corpul ultimo-branhial care le va servi drept vector pentru încorporarea în lobii tiroidieni. Nu vor încorpora iodul radioactiv. Pot secreta ACTH, VIP, prostaglandine, serotonina, antigen carcino-embrionar, dar principalul produs de secreţie al celulelor C este calcitonina (CT). Este un hormon cu efect hipocalcemiant prin diminuarea resorbţiei osoase osteoclastice şi reglarea excreţiei urinare a calciului. Secreţia calcitoninei serice este stimulată de Pentagastrină (PG), produs ce poate fi utilizat în clinică pentru stimularea secreţiei de CT. CM reprezintă aproximativ 4-5% din cancerele tiroidiene, cu un raport egal pe sexe. Vârsta de depistare este foarte variabilă: 50 de ani pentru forma sporadică, mai precoce pentru formele familiale. Se descriu două forme clinice :

CM sporadice – aproximativ 75% - unilaterale;

CM familiale – aproximativ 25%, ereditare, cu transmitere autozomal dominantă (mutații germinale activatoare ale protooncogeni RET) având la rândul ei două forme :

o o formă de CM izolat, fără poliendocrinopatie, sau CM-F, o o formă asociată unei neoplazii endocrine multiple (NEM) de tip II (a sau b):

NEM IIa cuprinde: CM tiroidian bilateral, feocromocitom bilateral, precedat de o hiperplazie a medulosuprarenalei, hiperparatiroidism (mai curând hiperplazie decât adenom).

NEM de tip IIb este foarte rar şi cuprinde: CM bilateral, apărut precoce (în 90% din cazuri înainte de 20 de ani) şi cu evoluţie rapidă, feocromocitom (în 50% din cazuri), dismorfism (anomalii de tip marfanoid sau scheletice), anomalii ale fibrelor nervoase: neuromatoză digestivă (sindrom pseudo-Hirschprung), bucală sau gingivală (Sindromul Gorlin). Nu există hiperparatiroidism. Sindromul NEM tip IIb pare a fi cel mai adesea sporadic (mutaţii „de novo‖).

Este recomandat ca diagnosticul de CM să se facă preoperator, deoarece tumora necesită o extirpare chirurgicală extinsă de primă intenţie, ce trebuie efectuată de o echipă specializată. De altfel, poate exista riscul unui feocromocitom neidentificat, ce poate antrena riscuri anestezice majore. Acest diagnostic preoperator se face prin examenul citologic sau prin dozajul CT serice bazale şi după stimulare cu pentagastrină. Măsurarea CT serice de rutină în evalularea nodulilor tiroidieni se practică în multe centre medicale, cu toate că există multe cazuri fals pozitive. Celulele tumorale sunt poliedrice, fusiforme sau rotunjite, arhitectura tumorală este variabilă iar stroma, în cantitate şi repartizare foarte inegală, este fibro-hialină, conţinând plaje de substanţă amiloidă (Roşu Congo pozitiv), cu calcificări frecvente. Diagnosticul citologic sau morfopatologic de CM impune screeningul clinic şi paraclinic pentru unul din sindroamele familiale dar şi căutarea mutaţiilor în proto-oncogena RET.

38

CM metastazează limfatic (cervical şi/sau mediastinal), în ficat, plămân, os. Carcinomul anaplazic(CA) Tumora apare la bolnavi în vârstă, cu o netă predominanţă feminină. Se prezintă ca o masă cervicală de dimensiuni mari, cu fenomene compresive locale răspunzătoare de disfagie şi dispnee. Uneori este vorba de un nodul tiroidian cunoscut, care nu şi-a schimbat caracterele de mai mulţi ani şi care brusc începe să crească, mărindu-şi rapid volumul, însoţit uneori de o infiltraţie cervicală. Rareori primul semn clinic este apariţia metastazelor limfonodulare şi/sau pulmonare. Din punct de vedere histopatologic, tumorile sunt compuse parţial sau în totalitate din celule nediferenţiate, Carcinoamele nediferenţiate sunt formate în proporţie variabilă din celule fusiforme, celule gigante şi/sau poligonale care sunt în toate cazurile foarte atipice şi au numeroase mitoze. CA are un prognostic rezervat, nu captează I131, este radiorezistent, cu recidive locale post-operatorii rapide. Se impune diagnosticul diferenţial, prin puncţie biopsie, în primul rând cu tiroidita lemnoasă Riedl dar şi cu limfomul tiroidian, sau cu alte cauze de noduli tiroidieni unici sau multipli. Limfomul tiroidian Ţesutul limfoid, absent în tiroida normală, apare în cursul diferitelor afecţiuni precum guşa nodulară, unele tumori epiteliale, dar mai ales în cursul tiroiditelor cronice. Limfomul tiroidian poate fi primar, caz în care există întotdeauna o tiroidită cronică floridă sau dezvoltat în contextul unui limfom generalizat. Tratamentul asociază cel mai adesea intervenţia chirurgicală, chimioterapia şi radioterapia.

Tratamentul cancerului tiroidian Prima etapă în tratamentul oricărei forme de carcinom tiroidian diferenţiat (CP şi CF) este

intervenţia chirurgicală. Aceasta poate fi de tip lobectomie cu istmectomie, în formele cu risc foarte redus (microcarcinoamele papilare, cu dimensiuni sub 10 mm) sau tiroidectomia totală sau cvasitotală (se prezervă nervii recurenţi şi vascularizaţia paratiroidelor). Poate fi necesară disecția ganglionilor din compartimentul central al gâtului. Uneori (mai ales la cazurile cu citologie preoperatorie incertă sau suspectă) se impune efectuarea intraoperatorie a examenului histopatologic extemporaneu.

În urma examenului histopatologic complet, în asociere cu alți factori de prognostic, fiecare caz se încadrează în unul din următoarele grupe de risc:

Risc foarte scăzut: carcinoame diferențiate, sub 1 cm fără extensie capsulară sau metastaze limfatice.

Risc crescut: boală persistentă documentată (rezecție incompletă) sau risc de recurență.

Risc scăzut – toate celelalte forme. În caz de tumori multifocale sau de dimensiuni mari și histologie puțin diferențiată, dacă nu s-a efectuat la prima intervenție, se va reinterveni pentru totalizarea tiroidiectomiei.

Pentru toți pacienţii, cu excepția celor din grupade risc foarte scăzut, se indică, în scop diagnostic dar și pentru reducerea ratei recurenţelor, ablaţia cu iod radioactiv. Acesta distruge prin emisia de radiaţii beta, cu lungime de undă redusă, atât ţesutul tiroidian restant cât şi eventualele resturi tumorale locale sau la distanţă. Doza utilizată este de 30 mCi (pentru grupa de risc scăzut, sub 18 ani) sau 100 mCi, ( pentru cei cu risc crescut), de aproximativ 10 ori mai mare decît doza utilizată pentru tratamentul hiperfuncţiei tiroidiene. În vederea ablației se impune o dietă săracă în iod și creșterea nivelului TSH peste 30 mUI/L realizată fie prin întreruperea tratamentului cu HT cu 3-4 săptămâni înainte de I131, fie prin administrarea a două doze de 0,9 mg de TSH recombinant și administrarea iodului radioactiv la 48 de ore. La 3-5 zile de la administrarea dozei de ablație se efectuează scintigrama întregului corp (whole body scan- WBS).

39

Prin ablaţia cu iod radioactiv se urmăreşte pe lângă distrugerea focarelor restante, creşterea sensibilităţii urmăririi pe termen lung a pacienţilor operaţi. Astfel, o creştere a valorilor TG la un pacient operat şi iradiat ridică suspiciunea unei recurenţe sau diseminări la distanţă. Indiferent de utilizarea sau nu a ablaţiei cu I131, toţi pacienţii operaţi pentru carcinom tiroidian trebuie să beneficeze de tratamentul cu HT, atât pentru prevenirea simptomatologiei şi complicaţiilor hipotiroidiei cât şi pentru evitarea efectului stimulativ al TSH asupra creşterii tumorale. Inițial la toți pacienții trebuie realizată supresia TSH la valori sub 0,1 mUI/L. Ulterior, la pacienţii din grupa de risc foarte redus, cu risc de recurență mic, terapia se poate face cu doze care să scadă TSH la valori cuprinse între 0,5 şi 1 mUI/L, la ceilalți supresia TSH trebuie să fie sub 0,1 mUI/L pentru 3-5 ani Supresia se realizează cu doze de 150-300 μg de LT4. Reacțiile adverse cardiace și osoase sunt inevitabile dar eficacitatea dozelor supresive în prevenirea recurențelor justică folosirea lor. Urmărirea evoluției se face ulterior la 3 luni (apoi la 6-12 luni) prin ecografie tiroidiană și dozarea tireoglobulinei în condițiile unui TSH suprimat. Dacă TG depășește 10 ng/ml, se întrerupe din nou tratamentul cu HT, putând fi detectate recidive locale sau metastaze la distanță și se administrează o nouă doză de radioiod de 100-200 mCi, cu efectuarea la 3 zile a WBS. Explorarea izotopică se repetă la 6-12 luni. Trebuie ținut cont însă că dozele mari de I131, de peste 600 mCi, pot fi responsabile de apariție unei alte forme de boli maligne (în special leucemii). În formele cu metastaze la distanţă ce nu răspund la terapia cu I131, se poate administra Bleomicina, Adriamicina, Vinblastina, Methotrexat sau Cisplatin. Motesanib, o moleculă activă per os ce acţionează ca inhibitor al receptorilor pentru VEGF şi PDGF, a adus beneficii în unele cazuri de carcinom tiroidian diferenţiat progresiv. Sunt în studiu o serie întreagă de agenţi terapeutici capabil să re-diferenţieze celulele tumorale, dintre aceştia acidul retinoic şi agonişti PPAR-gamma, au cele mai încurajatoare rezultate. CM necesită doar intervenţie chirurgicală asociată cu disecţia cervicală, dacă există semne de metastaze ganglionare, urmată de terpie de substituție cu HT iar CA şi limfomul tiroidian - intervenţie chirurgicală de multe ori doar paleativă asociată radioterapiei externe şi chimioterapiei.

Prognosticul carcinoamelor tiroidiene depinde de forma histologică, vârsta subiectului, sex (prognostic mai bun la sexul feminine), calitatea actului terapeutic. Cea mai bună supraviețuire la 10 ani o are CP (80-95%), urmată de CF (50-70% în funcție de invazia minimă sau francă a capsulei tumorale) și cele medulare cu metastaze ganglionare, (40-50%). Prognosticul cel mai sumbru îl regăsim în CA cu o supraviețuire la 10 ani de numai 3%.

GUŞA ENDEMICĂ ŞI ALTE AFECŢIUNI DETERMINATE DE DEFICITUL DE IOD Afecţiunile din această categorie se referă la aceea patologie determinată de deficitul geoclimatic de iod (IDD – Iodine deficiency disorders). Ele apar în special în regiunile muntoase ale globului unde, în trecut ca urmare a ploilor frecvente şi masive, a zăpezilor, iodul a fost ―spălat ― de la nivelul solului. Toate culturile de plante şi cereale din aceste zone nu vor încorpora iod suficient. Cele mai importante efecte ale unui aport inadecvat de iod sunt:

Guşa endemică;

Hipotiroidismul;

Retardul mintal şi cretinismul;

Creşterea mortalităţii neonatale şi infantile. Guşa endemică Termenul de ―Distrofie Endemică Tireopată‖ a fost introdus de Ştefan Milcu în 1957 și scoate în evidență afectarea întregului organism. Din punct de vedere clinic o creştere în volum a lobilor tiroidieni ce depăşeşte mărimea ultimei falange a policelui se numeşte guşă.

40

Ca să vorbim de o guşă endemică hipertrofia tiroidiană trebuie să apară la 10% din populaţia unei zone geografice, relativ bine delimitate prin repere geografice. Exemple: văile Alpilor Elveţieni şi Francezi, Anzii sud-americani, Himalaya, Pirineii. În România, frecvenţa guşii endemice este relativ mare în regiunile submontane şi montane, ca de exemplu ambele versante ale Carpaţilor, în special pe cursurile superioare ale râurilor, Maramureş, podişul Transilvaniei şi nordul Moldovei. Incidenţa ei este redusă în zonele de câmpie. Peste 1,5 miliarde de oameni sunt considerați a avea risc de IDD, 10-12% din ei prezintă gușă Încorporarea iodului în sarea de bucătărie a diminuat această patologie. Cea mai bună estimare a aportului de iod este determinarea ioduriei exprimată în micrograme/g creatinină (necesită recoltarea urinii pe 24 ore). O valoare sub 20 μg/g creatinină se consideră un deficit sever, valori între 20 şi 49 μg/g creatinină corespund unui deficit moderat iar cele între 50 și 99 μg/g creatinină unuia ușor. Valorile între 100-199 μg/g creatinină sunt considerate normale. Etiopatogenia guşii endemice Principala cauză a guşii endemice rămâne aportul exogen de iod sub 150 μg/zi, la adulți. La acesta se poate asocia acţiunea unor substanţe cu efect guşogen, numai în condiţiile unui aport suboptimal de iod sau dacă administrarea lor este îndelungată. Dintre ele amintim:

Substanţe cu efect guşogen direct care: o Inhibă transportul iodului în tiroidă: percloratul, tiocianaţii şi izotiocianaţii; o Interferă cu organificarea iodului sau cu reacţiile de cuplare: compuşi fenolici, disulfidici

şi goitrina; o Interferă cu proteoliza TG şi eliberarea HT: iodul anorganic în exces, litiul.

Substanţe cu efect guşogen indirect, prin creşterea ratei metabolismului HT: o Soia, o Produşi fenilici policlorinaţi şi polibrominaţi.

Plante cu efect guşogen sunt cele din familia Brassicacae (varză, conopidă) prin conţinutul în tioglicozide sau tuber casava (maniocul) prin conţinutul în tiocianaţi şi precursorii săi glicozidele cianogene. Relativ recent s-a pus în evidenţă rolul deficitului de seleniu asupra metabolismului HT şi posibil asupra glandei tiroide prin:

Afectarea funcţionării deiodinazei tipul I (o selenoproteină);

Reducerea glutation peroxidazei care detoxifică H2O2, abundentă în celula foliculară, cu posibilă promovare a apoptozei. În apariția gușii mai pot interveni și pierderea urinară sau prin materii fecale de HT și iod

(sindrom nefrotic, enterocolite); perioadele cu necesar crescut de iod (sarcină, alăptare, pubertate); creșterea proteinelor serice (hiperestrogenism, sarcină, folosirea de anticoncepționale) sau deficitele de vitamina A sau fier.

În sens strict, guşa corespunde creşterii numărului şi volumului foliculilor tiroidieni. Această hiperplazie parenchimatoasă apare în urma unei stimulări prin intermediul TSH-ului, determinată de diminuarea absolută sau relativă a nivelului circulant al hormonilor tiroidieni (diminuarea producţiei de T4 şi sinteza preferenţială a T3) datorată privării cronice de un aport normal de iod. Mai sunt implicate iodoproteine, iodolipide, factori de creștere locali precum EGF sau IGF-1 (promovează formarea gușii) sau TGF (inhibă gușogeneza). În plan morfologic, se observă o hiperplazie şi o hipertrofie celulară, rarefierea coloidului, hipervascularizaţie (etapa hiperplazică). Ulterior foliculii tiroidieni cresc și acumlează coloid (stadiul de gușă coloidă). Cu timpul însă prin epuizarea unor porţiuni din tiroidă aceasta va conţine atât zone hipetrofice, ce pot deveni în condiţiile creşterii aportului de iod autonome, cât şi zone atrofice, degenarative, precum şi zone de aspect normal (stadiul de guşă adenomatoasă). În această fază se observă și fibroză, hialinizare, calcificări.

41

Dacă la copii şi persoanele tinere, guşa este întotdeauna difuză, la persoanele adulte, tiroida mărită de volum conţine şi noduli tiroidieni. Aceştia reprezintă individualizarea unuia sau mai multor teritorii încapsulate, în cadrul unei guşi până atunci difuze (proliferare hiperplazică a unor grupuri de foliculi). Manifestări clinice Anamneza trebuie să urmărească locul de provenienţă al pacientului (din zona cunoscută a fi endemică), eventualul consum de substanţe sau medicamente guşogene, momentul apariţiei şi ritmul de creştere al guşii. În majoritatea cazurilor, o guşă redusă în dimensiuni, la o persoană tânără, nu determină apariţia unor acuze subiective, în afara aspectului estetic. Senzaţia de ―nod în gât‖ sau disconfort în regiunea cervicală anterioară, tulburări de deglutiție sau dispnea sunt prezente în gușile de dimensiuni mari. Examenul clinic prin inspecţie şi palpare trebuie să precizeze poziția, mărimea guşii, prezenţa nodulilor, consistenţa lor şi a tiroidei în ansamblu, mobilitatea, sensibilitatea dureroasă, prezenţa ganglionilor limfatici laterocervicali și a fenomenelor compresive. Conform OMS, clasificarea guşii cuprinde:

Stadiul 0 -fără guşă.

Stadiul I - guşă palpabilă. o Ia - guşa nu este vizibilă în poziţa normală a capului. o Ib – guşă vizibilă la extensia capului.

Stadiul II - guşă palpabilă şi vizibilă în poziţa normală a capului, nu depășește marginea internă a mușchiului sternocleidomastoidian

Stadiul III – guşă foarte mare, vizibilă de la distanţa, depășește marginea internă a mușchiului sternocleidomastoidian, se extinde până la marginea inferioară a gâtului respectiv cartilajul tiroidian.

Stadiul IV – guşă gigantă. Consistenţa unei guşi sau a nodulilor poate fi moale, elastică, fermă sau dură. Hipertrofia poate afecta tiroida în totalitate sau poate cuprinde doar un lob (guşă lobară). Din punctul de vedere al localizării ea poate fi situată la nivel cervical (cel mai frecvent), lingual (la baza limbii), plonjantă (migrare intratoracică, nu se poate palpa polul inferior), mediastinală (retrosternală, de obicei fără conexiuni cu tiroida cervicală). Mobilitatea gușii cu deglutiția este de obicei păstrată iar ganglionii loco-regionali (laterocervicali, submandibulari, sub- și supraclaviculari) absenți. Explorări de laborator şi paraclinice De cele mai multe ori pacientul este eutiroidian cu valori normale ale fT3, fT4, TSH sau fT3 şi TSH sunt uşor crescuţi şi fT4 scăzut; anticorpi anti TPO, anti TG, anti TSH –R sunt negativi. RIC are valori crescute (tiroidă ―avidă‖ de iod) iar TSG evidenţiază un aspect pestriţ, heterogen. Ecografia tiroidiană reprezintă cea mai sensibilă metodă de evalulare a volumului tiroidian, de identificare şi urmărire a eventulilor noduli. Uneori este nevoie şi de alte metode imagistice: radiografie toracică, RMN (de exemplu pentru regiunea mediastinală). Diagnostic diferenţial Se face în primul rând cu alte guși sporadice (acestea apar în zone cu aport de iod suficient, datorită unor procese autoimune, substanțe gușogene, medicamente sau chiar exces de iod). Diagnosticul diferențial al gușii endemice se face și cu tumori benigne (în special adenomul toxic) sau maligne tiroidiene, în cazul în care după o evoluţie îndelungată în guşa difuză apar unul sau mai mulţi noduli tiroidieni, dar și cu alte formațiuni tumorale apărute în regiunea cervicală (chist de duct tireoglos, adenom paratiroidian, lipom, chist dermoid etc). Apariţia durerii locale pune în discuţie o

42

tiroidită acută sau subacută. Tiroidita cronică se deosebeşte în primul rînd printr-o consistenţă mai fermă iar anticorpii antitiroidieni sunt pozitivi. Evoluţie şi complicaţii O creştere marcată în volum a tiroidei poate determina fenomene compresive:

traheale (cu dispnee, tuse seacă, tiraj, cornaj);

esofagiene (disfagie);

venoase locale (accentuarea circulaţiei colaterale cervico-toracice, edem ale feţei);

arteriale;

nervoase (sindromul Claude Bernard Horner). Dezvoltarea guşii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parţială a aperturii toracice, ducând uneori la obstrucţia circulaţiei venoase, astfel încât dacă pacientul este rugat să ridice braţele deasupra capului, această manevră îngustând şi mai mult apertura toracică va duce în câteva minute la distensia venelor jugulare interne şi apariţia pletorei faciale (semnul Pemberton). O altă complicaţie care poate apărea în orice stadiu de dezvoltare a unei guşi este inflamaţia ei, denumită strumită. Nodulii din guşa endemică pot suferi una din următoarele transformări:

transformarea toxică a unuia dintre noduli – apare mai ales prin aport excesiv de iod: administrarea unor medicamente cu conţinut crescut, substanţe de contrast sau suplimentarea iodului în alimente şi apă.

transformarea chistică poate interveni adesea, evoluţia ei ducând la: o chisturi seroase adevărate, formate prin coalescenţa macrofoliculilor al căror

perete s-a rupt şi regresează; o chisturi sero-hemoragice (hematocelul tiroidian). Se constată creşterea brutală a

volumului unuia dintre noduli, adesea acut, dureros, prin ruperea capilarelor şi pătrunderea sângelui în ţesutul conjunctiv edemaţiat.

transformare malignă (foarte rar, poate apărea carcinomul folicular)

Tratament Pentru reducerea volumului guşii simple sau pentru oprirea creşterii acesteia se poate recurge la:

tratament conservator: cu iod, HT sau combinat;

intervenţie chirurgicală;

mai rar, administrarea RIT. Doza de iod recomandată în tratamentul guşii endemice, sub formă de iodură de potasiu, este între 100 şi 300 mcg/zi, această terapie fiind indicată numai în guşile recente, oligosimptomatice, difuze şi la vârste tinere (100-200 mcg/zi la copii, adolescenţi, 200-300 mcg/zi la adulții tineri, în sarcină sau lăuzie). Durata tratamentului este între 6 și 18 luni în funcție de răspunsul terapeutic. Principala complicaţie a acestei terapii este declanşarea unei hipertiroidii prin autonomie tiroidiană, în special la persoanel vârstinice. HT sunt administraţi pentru supresia secreţiei de TSH, care se realizează cu doze cuprinse între 0,1 şi 0,2 mg/zi (mai ales la vârstnici se începe cu doze mici de 12,5-25 μg/zi). Tratamentul este indicat în guşile recente (endemice sau sporadice), mai ales dacă se asociază cu hipotiroidie, unde răspunsul terapeutic este maxim, cu reducerea semnificativă a volumului tiroidian (cu 30-40%), dar trebuie să dureze aproximativ un an. O altă indicație o reprezintă lipsa de răspuns la administrarea preparatelor de iod. Se poate folosi şi terapia combinată: HT + iod. (75 -150 μg/zi LT4 și 100-200 μg/zi iod, de exemplu preparatul Jodthyrox cu 100 μg T4 și 100 μg iod). Se acționează astfel atât asupra hipertrofiei cât și hiperplaziei tiroidiene și se previne scăderea conținutului de iod intratiroidian (poate apărea daca se administrează numai HT). La persoanele vârstnice şi cu

43

afecţiuni cardiace nu se poate obţine întotdeauna o supresie adecvată a TSH cu HT, fără apariţia efectelor adverse. Tratamentul chirurgical se indică numai în condiţiile prezenţei fenomenelor compresive sau a suspiciunii de malignizare (clinică sau la puncţie biopsie). Profilaxia recidivelor posttiroidectomie se face prin administrarea LT4 în doze de substituție la care se asociază preparatelor de iod Guşa endemică poate beneficia şi de tratament cu iod radioactiv pentru reducerea volumului guşii, în special la persoanele în vârstă, cu contraindicaţii pentru terapia chirurgicală sau cu HT, pe considerentele prezenţei afecţiuniilor cardio-vasculare. Cretinismul endemic (CE) şi alte forme ale IDD Termenul a fost introdus înainte de descrierea hipotiroidiei congenitale şi de aceea există confuzii între acest termen şi cel de mixedem congenital. Tablourile clinice ale celor două entităţi, deşi se suprapun în mare parte, nu sunt totuşi identice. Cretinismul endemic desemnează un sindrom neurologic congenital ce apare la cel puţin 1% din locuitorii unei zone în care apare şi guşa endemică. Există trei forme:

1. Forma neurologică manifestată prin: o surditate sau surdo-mutitate; o tulburări neurologice cu spasticitate, contracturi ale membrelor şi tulburări de

coordonare; o strabism; o retard mintal sever; o de cele mai multe ori guşă.

2. Forma mixedematoasă prezintă: o retard mintal dar mai puţin sever decât în forma neurologică; o retard de creştere, o dismorfism facial cu macrocefalie, facies caracteristic; o modificări scheletice (digenezie epifizară), tulburări de dentiţie; o mixedem cu TSH mult ↑, fT4 ↓ şi atrofie tiroidiană

3. Forma mixtă Dezvoltarea incompletă a cohleei, neocortexului cerebral şi a corpus striatum (mai ales putamen şi globus pallidus), datorită lipsei de iod între săptămânile 12 şi 30 de dezvoltare intrauterină sunt răspunzătoare de apariţia manifestărilor neurologice. Pentru această ipoteză pledează corelarea severităţii manifestărilor neurologice cu deficitul iodat şi reducerea numărului de cazuri cu această patologie, odată cu suplimentarea adecvată a iodului în alimente şi/sau apă. Pentru formele mixedematoase cu atrofie tiroidiană, deficitul de iod se manifestă mai târziu în timpul sarcinii şi postnatal. Există şi alţi factori ce pot contribui la aceste manifestări: deficitul de seleniu, consumul constant şi exagerat de tiocianţi (cassava) şi posibil intervenţia unor mecanisme imunologice. Aportul insuficient de iod în perioada sarcinii poate determina retard mintal ca unică manifestare sau modificări neurologice discrete iar mortalitatea infantilă şi neonatală este mult mai crescută în zonele endemice. Profilaxie şi tratament HT sunt indicaţi numai în contextul existenţei hipotiroidiei sau a unei guşi voluminoase. Pentru prevenirea IDD, OMS are următoarele recomandări în ceea ce priveşte necesarul zilnic de iod exprimat în micrograme sau mcg:

copii pînă la 5 ani: 90 mcg/zi;

copii 6-12 ani 120 mcg/zi;

adulţi 150 mcg/zi;

femei însărcinate sau care alăptează 250 mcg/zi.

44

Deficitul sever de iod apare în cazul în unui aport sub 20 mcg/zi dar chiar şi un deficit ușor de iod (aport de iod între 50 şi 90 mcg/zi) se poate însoţi de creşterea în volum a tiroidei şi dificultăţi în procesele de învăţare la copii. NB: În zonele cu iod suficient aceste modificări pot apărea şi în condiţiile în care femeia însărcinată nu creşte aportul de iod pe această perioada, corespunzător necesarului crescut. Suplimentarea iodului în alimentaţie se poate face prin:

Iodarea sării: introducerea a 20-50 mg de iod/kg clorură de sodiu, sub forma iodurii de potasiu sau KIO3. Este necesară și iodarea sării folosită pentru furajele animalelor și în industria alimentară.

Folosirea de ulei iodizat (injectabil sau per os) sau tabletelor de iodură de potasiu în perioadele cu necesar crescut, prin administrare:

o săptămânală (tablete de 1 mg: ½ tb/săptămână până la 6 ani; 1tb/săptămână între 7 şi 14 ani, 2 tb/ săptămână la gravide şi lăuze),

o zilnică (tablete de 100-200 mcg).

Iodarea apei potabile și de irigații. Se impune monitorizarea suplimentării adecvate cu iod la nivel populaţional prin determinarea periodică a ioduriei, valorilor TSH şi volumului tiroidian la un număr mare de persoane din diferite regiuni.

Funcţia tiroidei în bolile nontiroidiene

La pacienţii internaţi cu diferite boli nontiroidiene severe, în special la cei care necesită terapie intensivă, apar frecvent diferite modificări ale hormonilor tirodieni periferici şi ale TSH. În primul rând se descrie o inhibare a 5’ deiodinazei cu reducerea consecutivă a T3. La aceasta se poate asocia o scădere a T4 şi chiar a TSH. Pacienţii erau consideraţi eutiroidieni (sindromul mai poate fi regăsit cu denumirea de ―euthyroid sick syndrome‖), deşi de fapt se pare că există o hipotiroidie centrală dobândită, având un caracter adaptativ de reducere a catabolismului tisular excesiv. Cauza acestor modificări este complexă: glucorticoizii endo- şi exogeni pot contribui la inhibarea 5’ deiodinazei periferice, administrarea medicaţiei care influenţează dozările hormonale, citokinele eliberate etc. Tratamentul acestor pacienţii cu HT nu a adus beneficii.

Sindroamele de rezistenţă la hormoni tiroidieni sau TSH

Sindromul de rezistenţă la HT (RHT) este un sindrom cu transmitere autozomal dominant care se manifestă printr-o sensibilitate redusă a ţesuturilor ţintă la hormonul activ T3. Se suspicionează în situaţia în care, la o persoană fără medicaţie, atât fT4 cât şi fT3 sunt crescute, dar TSH este normal sau doar puţin crescut iar administrarea de doze suprafiziologice de T4 sau T3 nu se însoţeşte de o supresie adecvată a TSH. Clasificarea clinică cuprinde:

Rezistenţa periferică;

Rezistenţa hipofizară;

Rezistenţa generalizată. Din punct de vedere clinic pot apărea semne clinice de hipo- sau hipertirodie sau pacientul poate să nu aibă nici un semn clinic. Cele mai frecvente semne şi simptome sunt:

Guşa;

Deficitul de atenţie şi hiperactivitate (ADHD);

Disfuncţii emoţionale;

Infecţii recurente ale urechii şi gîtului. Mai pot apărea:

Tahicardia;

45

Întârziere în maturarea osoasă;

Hiperkinezie;

Tulburări de învăţare;

Retard mintal (IQ<70);

Statură mică şi BMI redus. Diagnosticul diferenţial se impune în primul rînd cu adenomul hipofizar secretant de TSH dar şi cu defectele în transportul HT (de exemplu: hipertiroxinemia disalbuminemică familială, excesul de TBG etc). Majoritatea pacienţilor nu necesită tratament, dar în cazurile în care rezistenţa este mai accentuată în periferie decât la nivel pituitar, administrarea HT poate fi benefică. De evitat folosirea ATS care poate înrăutăţii simptomatologia! Sindromul de rezistenţă la TSH se transmite autozomal dominat sau recesiv şi în mod caracteristic prezintă o tiroidă hipoplazică cu TSH crescut, fT4 şi fT3 cu valori normale sau foarte puţin scăzute. Există trei fenotipuri:

Forma cu afectare parţială a funcţiei receptorului, pacienţii rămân eutiroideni datorită creşterii TSH.

Forma cu afectare funcţională mai severă determină hipotiroidie subclinică.

Absenţa totală a funcţiei receptorului cu hipotiroidism sever. Tratamentul este indicat numai în ultimele două forme.

Afecţiunile tiroidei în sarcină Principalele modificări fiziologice ce afectează funcţia tiroidiană la femeia gravidă sunt reprezentate de:

Dublarea concentraţiei serice a TBG (thyroxine-binding-globuline) ca urmare a stimulării de către estrogeni a producţiei sale dar şi a reducerii metabolizării. Creşterea TBG va determnina creşterea TT4 şi TT3 dar nu şi a fracţiunilor lor libere.

Creşterea hCG seric care are şi o activitate slabă de stimulare a tiroidei (TSH-like). hCG atinge un maxim la 10-12 săptămâni. În această perioada fT4 şi fT3 pot creşte uşor, de obicei fără a depăşi limita superioară a normalului iar concentraţia TSH scade corespunzător.

La făt, în săptămânile 10-12 de sarcină, apare TSH-ul fetal şi tiroida fetală este capabilă să concentreze iodul şi să sintetizeze iodotironine, dar sinteza propriu zisă de HT apare de abia în săptămânile 18-20, după care secreţia tiroidei fetale creşte constant. Imediat după naştere TSH-ul seric la nou născut creşte la valori de 50 - 80 mU/L şi apoi scade la 10 - 15 mU/L în decursul primelor 48 de ore, iar T3 şi T4 seric cresc şi ele la valori ce depăşesc uşor valorile normale ale adultului. Suplimentarea cu iod pe perioada sarcinii la femeile gravide trebuie să se facă astfel încât aportul să nu depăşescă 300 mcg/zi. Un exces marcat de iod în sarcină poate determina guşă şi hipotiroidism la făt iar deficitul de iod este răspunzător de apariţia cretinismului endemic sau a retardului mintal. Hipertiroidia în sarcină, la făt și nou-născut Orice formă clinică de hipertiroidism poate apărea în sarcină, însă BBG reprezintă cea mai frecventă cauză (poate complica 0.2% din sarcini). Manifestările clinice sunt aceleaşi: guşă, oftalmopatie dar tahicardia, aspectul tegumentelor, scăderea ponderală, dispneea sau termofobia sunt greu de diferențiat de manifestările nespecificice similare care apar în sarcină. În ultimele săptămâni de sarcină, severitatea bolii se reduce dar poate recidiva după naștere. În sarcină însă poate să apară şi hipertiroidismul mediat de hCG:

46

Tireotoxicoza tranzitorie gestaţională, cu hipertiroidism subclinic –poate dura pâna la sfârşitul primului trimestru de sarcină dar nu necesită tratament.

Hiperemesis gravidarum – un sindrom ce asociază greţuri şi vărsături cu scădere concomitentă cu mai mult de 5% din greutate. Nivelul estradiolului plasmatic şi al hCG sunt mult crescute, în acest context apare şi tireotoxicoza. Nu necesită tratament specific cu ATS.

Hipertiroidismul trofoblastic — apare în cazul prezenţei molei hidatiforme (afecţiune benignă) dar care se poate transforma în coriocarcinom. În ambele se descriu nivele crescute ale hCG sau izoforme anormale, poate apărea şi guşa difuză şi semne clinice de hipertiroidsm.

Hipertiroidia gestaţională familială. Diagnosticul de hipertiroidie în sarcină este dificil, trebuie făcut în context clinic şi paraclinic (în primul rând TSH < 0.01mUI/L). Sarcinile mamelor cu BBG necesită monitorizare embrio-fetală specială (frecvenţa cardiacă şi urmărirea creşterii). Hipertiroidia incorect tratată în sarcină poate determina apariţia de:

Avorturi spontane şi mortalitate neonatală;

Preeclamsie;

Naşteri premature;

Insuficienţă cardiacă;

Greutate mică la naştere. Tratamentul în formele de hipertiroidie nemediate prin hCG se face cu :

Betablocante: Atenolol 50 mg ½ -1 tb/zi, în formele uşoare, pe termen scurt, deoarece crește riscul de avort spontan.

ATS: este de preferat utilizarea Propiltiouracilului în doze minime (capabile să menţină fT4 la limita superioară a normalului)– cu monitorizare hormonală lunară.

Administrarea iodului radioactiv este contraindicată.

Ablaţie chirurgicală numai în situaţii de excepţie,de exemplu: contraindicaţii pentru ATS dar numai după cel de-al doilea trimestru de sarcină. Hipertiroidia fetală și neonatală apare la 2% din copiii femeilor cu BBG care râmân însărcinate

(indiferent de statusul hormonal al mamei). Frecvența cardiacă fetală depășește 160 bătăi/minut și apare și gușă. Atc TSH-R care trec bariera feto-placentară sunt responsabili de această simptomatologie. Se impune administrarea ATS la mamă. Hipertiroidia fetală poate determina apariția retardului mintal.

La nou născut manifestările clinice sunt greutate redusă, tahicardie, iritabilitate, hepatosplenomegalie, gușă uneori cu fenomene compresive, agitație marcată, insuficiență cardiacă. Dacă mama nu este sub tratament cu ATS, manifestările sunt de la naștere. Nou născuții ai căror mame iau ATS pot fi eutiroidieni sau chiar hipotiroidieni la naștere și dezvoltă ulterior, la câteva zile chiar săptămâni, simptomatologia descrisă (pe măsură ce ATS, care au ajuns la nou-născut, sunt eliminate).

Indiferent de debut, boala este autolimitată, după 3-12 săptămâni, atc TSH-R materni dispar din circulația copilului. Pe această perioadă de hipertiroidie însă este nevoie de tratament cu PTU 5-10 mg/kgcorp/zi sau Metimazol 0,5-1 mg/kgcorp/zi, Propranolol 1 mg/kgcorp/zi în 3 prize cu dozarea frecventă a fT4 și fT3 și reducerea treptată a dozelor în funcție de răspuns. Formele severe pot beneficia și de administrarea de glucocorticoizi sau de iod sub forma picăturilor Lugol după începerea tratamentului cu ATS. Complicații tardive descrise: craniosinostoză, retard de creștere, tulburări de comportament, hiperactivitate.

47

Mult mai rar hipertiroidia neonatală este persistentă și se datorează unor mutații activatoare a receptorului pentru TSH sau sindromului McCune Albright. În aceste cazuri se impun măsuri terapeutice ablative (chirurgie sau RIT). Hipotiroidia în sarcină Hipotiroidia clinic manifestă se însoţeşte de cicluri anovulatorii şi de avorturi spontane recurente. În situaţia în care apare totuși o sarcină, există de asemenea riscul de:

Preeclampsie şi hipertensiune;

Hemoragie postnatală;

Naşteri premature;

Greutate mică la naştere;

Mortalitate şi morbiditate perinatală;

Afectarea neuropsihică şi cognitivă. Aceasta din urmă poate să apară la făt şi în cazul în care există doar o hipotiroidie subclinică la mamă. Femeile cu hipotiroidie tratată înainte de sarcină trebuie să crească doza de L-Thyroxină cu 25-50%, datorită creşterii în greutate, creşterii TBG, a activităţii de tip deiodinază placentară, transferului de T4 la făt. Monitorizarea tratamentului se face la 4-6 săptămâni, având drept scop normalizarea TSH (se indică valori sub 3 mU/L) și fT4. Femeile cu eutiroidie, dar cu anticorpi anti TPO pozitivi, pot dezvolta hipotiroidie subclinică în sarcină şi au un risc mai mare de avorturi spontane. Nodulii tiroidieni şi guşile în sarcină Excreţia urinară a iodului în sarcină este crescută, iodul plasmatic poate scădea datorită transferului fetal dar şi ca urmare a creşterii cleararance-ului renal matern. Din această cauză, apariţia guşii în sarcină este frecventă, mai ales în zonele endemice. Profilaxia cu iod în sarcină și pe perioada alăptării este ca atare obligatorie, nu numai la femeile din zone considerate endemice (doze de 200-250 μg/zi iod) Apariţia unui nodul tiroidian la o gravidă, beneficiază de aceiaşi abordare diagnostică ca în lipsa sarcinii. (excepţie RIC şi TSG care sunt contraindicate). Ca urmare a evoluţiei lente a carcinomului tiroidian diferenţiat, în cazul evidenţierii la puncţie biopsie a unei leziuni citologice suspecte sau maligne de cele mai multe ori intervenţia chirurgicală se temporizează până după naştere. Dacă totuşi aceasta este necesară, semestrul II de sarcină este perioada optimă.