14
Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective G. H. Sakorafas and A. G. Tsiotou Department of Surgery, 251 Hellenic Air Force Hospital, Messogion and Katehaki, Athens 115 25, Greece Correspondence to: Dr G. H. Sakorafas Background: Molecular alterations in proto-oncogenes, tumour suppressor genes, and genes that function in DNA damage recognition and repair are considered to be hallmarks of a carcinogenic process, including breast carcinogenesis. Methods: A computer-assisted search of the English literature Medline database, 1990±1999) was performed, followed by a manual search of the reference list of pertinent articles retrieved. Results: Hereditary breast cancer accounts for 5±10 per cent of all breast cancer cases. About 90 per cent of hereditary breast cancers involve mutation of the BRCA1 and/or BRCA2 genes. Other cancer- related genes including myc, c-erbB2, Tsg101 and Mdgi) are involved in breast carcinogenesis, but they do not give rise to familial breast cancer syndromes. Risk estimation is the most important clinical implication. Management options for the high-risk mutation carriers include cancer surveillance and preventive strategies prophylactic surgery or chemoprevention). Conclusion: Despite inadequate knowledge about the genetic predisposition to breast cancer and its clinical implications, the demand for genetic testing is likely to expand rapidly. In addition to risk estimation, cancer surveillance and preventive strategies, gene therapy offers a new and theoretically attractive approach to breast cancer management. Paper accepted 14 October 1999 British Journal of Surgery 2000, 87, 149±162 Introduction Breast cancer is the commonest neoplastic disease in women in the Western world, with a lifetime risk of 11±12 per cent in the general population 1±3 . In spite of earlier detection and better treatment, largely due to recent technological advances, it is still the second leading cause of cancer- related death, claiming 46 000 lives of women annually in the USA 1 . Various factors including reproductive, envir- onmental, endogenous factors such as the hormonal milieu as determined by pregnancy, menstrual changes and hormonal intake) are associated with breast cancer risk, but family history is the strongest known epidemiological risk factor. Epidemiological studies have indicated that there is a genetic predisposition to breast cancer; indeed 5±10 per cent 9000±18 000 cases per year in the USA) of women who develop breast cancer do so because of a heritable predisposition 4 . Progress has recently been made in de®ning some of the critical processes associated with breast carcinogenesis. It is generally accepted that malignant transformation involves genetic and epigenetic changes that derail common regulatory mechanisms and result in uncontrolled cellular proliferation and/or aberrant programmed cell death or apoptosis 5±8 . These abnormalities, hallmarks of a carcino- genic process, are frequently associated with molecular alterations in one of three broad categories of genes related to cancer development: proto-oncogenes, tumour suppres- sor genes and, most recently, genes that potentially function in DNA damage recognition and repair. Activation, inactivation or loss of function of these genes may be a result of genetic predisposition and/or exposure to physical e.g. radiation), chemical e.g. carcinogens, dietary compo- nents), biological e.g. viruses) and other environmental factors 5±8 . However, the speci®c biochemical and molecu- lar mechanisms underlying many of these complex carcino- genic events still remain to be elucidated. Understanding the cellular and molecular processes that drive normal human breast epithelial cells to neoplastic growth remains a major challenge for cancer biologists. The rapid development of clinical cancer genetics means that it is increasingly important for those treating breast cancer to have an understanding of this ®eld. Contemporary breast cancer therapy has evolved to a point at which a multidisciplinary approach is the standard of care for most patients with breast cancer, even those with early stage disease. The surgeon, traditionally having a primary coordinating role in breast cancer management, must have Review ã 2000 Blackwell Science Ltd British Journal of Surgery 2000, 87, 149±162 149

Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

������� ����������� �� ��� � � ����� ����� � ����������

�� �� ������� ��� � �� ������

���������� ��� ���� ��� �������� ��� ���� �������� ���� �� ��� ��������� ������ ��� ��� ������

������������� �� �� � � �������

��������� ��������� ���������� �� ��������������� ������ ������� ����� ��� ���� ����

������� �� �� ������ ����������� ��� ������ ��� ��������� �� �� �������� � � ������������

������ ��������� ����� �������������

� ����� �������������� ����� � ��� ������ ���������� ������� �������� !""#$!"""% &�

��������� ����&�� �' � ������ ����� � ��� �������� ��� � ��������� ������� ������(���

� ������ ���������' ����� ������ ������� �� )$!# ��� ���� � ��� ����� ������ ���� ���� "# ���

���� � ���������' ����� ������ ��(��(� �������� � ��� ����� ���*�� ����� ����� +���� �������

������� ���� ��������� ��� ������� ����� ��� ����% ��� ��(��(�� �� ����� ������������� ��� ���'

�� ��� ��(� ��� �� ������� ����� ������ '������� ,�� ��������� � ��� ��� ��������� ��������

������������ ���������� ������ �� ��� �������� �������� ������� ������� ������ ��(�������� ���

���(����(� �������� �����'������ �����' �� ��������(������%�

��������� ������ �����-���� ���&����� ����� ��� ������� ������������ �� ����� ������ ��� ��

�������� ������������ ��� ������ �� ������� ������ � �����' �� �.���� ������'� /� �������� �� ���

���������� ������ ��(�������� ��� ���(����(� ��������� ���� ������' ��� � ��& ��� ������������'

��������(� �������� �� ����� ������ �����������

!���� �������� �" #��$�� �%%% &������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*�

���������

&����� ������ �� ��� ������� ��������� ������� �� +����� ��� ,������ +���� +��� � ������� ���� ��)�� ��� ������ ��� ������ ���������)- .� ����� ������� �������� ���$����� ���������� ��� ��� ��� � ������ ������ ������/������ �� �� ����� ��� ����� ������ ����� ������0������� ������ ������� "* ((( ��/�� +��� �������� ����� 1��� 2����� ����� 3�������� ���������/�� ��/��0�������� ��� ���� ����� ���� �� ��� ������ �������� ���������� $� ��� ������ ��������� ���� �� ��������� ������4 ��� ��������� +��� $����� ������ �����$�� ����� ������ �� ��� ���� ��� ��+� �������� �������� ���� 5������� ���� ������� ��/� ��������� ��������� �� � ������ ������������ � $����� ������6 �������)�( ��� ���� 3%((()�7 ((( ����� ��� ���� �� ��� 1��4 +��� +� ��/��� $����� ������ � � $������ �������$�� ������������"

!� ���� ��� �������� $��� ���� �� ��8��� ��� ����������� �������� ��������� +��� $����� ������ ������ .� �� �������� �������� ���� ���� ���� ����������� ��/�/�� ������ ��� ��� ������ ���� �� ���� ������ ������ ������ ���������� ��� ������ �� ���������� ������������������ ���9� �$������ �� ������ ���� ����� �

��������)7 :���� �$����������� ��������� � ������0 ���� ������� ��� ��;������ ��������� +��� ������������������ �� �� ����� $��� ���� ���� ���� �������� ������ ��/�������< ���0�� ����� ����� �������0�� ���� ���� ��� ��������� ���� ���� ���������� �������� �=� ���� � ��� ����� ��� ������ ����/�����������/���� � ��� ������ ����� ���� ��� $� ������� ������ ������������ ���9� �>����� � ��������3� ��������4� �������� 3� ������ ���� ������� ���0�����4� $�� ���� 3� /������4 ��� ���� ��/���������������)7 �+�/��� ��� �����8� $��������� ��� �����0��� ���������� ��������� ���� ����� �����> ������0 ���� �/���� ����� ������ � $� ���������� 1����������� ��� �������� ��� �������� �������� ���� ���/� ���������� $����� ���������� ����� � ��������� �+�� ������� ���?� ������� � � ������ $�� ����

:�� ����� ��/������� �������� ������ ������� ��������� �� �� ��������� �� �������� � ���� ������� $����������� � ��/� �� ������������ ���� 8��� @���������$����� ������ ������� ��� �/�/�� � � ���� �� +���� ������������������ ������� �� ��� �������� ���� � ����������� +��� $����� ������� �/�� ���� +��� ����� ��� �������� :�� ��� ��� ������������ ��/�� � ���������������� ��� �� $����� ������ ���� ������ ���� ��/�

������

� �((( &����+��� ������� A�� &������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*� ���

Page 2: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

� 8�� ���� ��� ��������� ����� ���� ��� ����0������� ���� ���������� ������� ��� ������ ��� ������� ������������ ���� ��+ ��������

.� �� ��������� ��� ��� �� +� �������� ������� �����0���� ��/��� ��� ������ � � ����� +��� $����� ������ !���������� ��� ��� �� �� ���� �� ��� ���� ����� ������� �������� ������� ������ ��� ��� $� �������� ���������� ��� ������ ����� �� ��� ��� ���� ���� ����� ������ ������� �������� 3� $�����0�����/�� ��� ������� � ���������4 �� ����� ������� ��� ��� �� �����$� ��/�/�� �� ��� $����� ������ ��� � ���� ������ ��� ������� +��� $����� ������ 3�������� ��������$�� �4� � �� � ��� +��� $� ���� ���� � � �������� ������ ��� ��������� ��� �� ��� ��������� ���� �������

������� � �� ��� ������� ���

:���� �� ��������� �/������ ���� ���������� �� ���� ������� ������ ��� $� � ������ ������ ���� ���� ������0����� ��������������������$������ ���������� �+����� ��/��� ����� +��� � �������/� �+�� ��/���� �*)7 A������ ����� ������ ��� ������������ ������ ������ ����������$����� ���������� ����� ��/�� ������� �������� ���/���$�� �� ���� ��� �� ���� @������� �������� ����� $���������� ������������B��$���� �����/������������� �+����������� �� ���� ������� $� ���������� ���� ��������� ��������� ��� � �( ����� �� �� ���� 3����>������� �(()�((�������� ��$��� �4%��(

.� �������� ��������� � ����� $����� ����� ��� �$�� ������� �� ����������� �� � ������ ������ � ��� ���������� �� ���� ������� ��� �� ������ ���������� ������� �+�� ��������� ��� ��� �����$� ��������� ��������� .������� ���������� 3��������B����4 ��/�/�� �$�0 ���� �������� �� ������ � ������� ��� ���� ������$�� ���� ���������� ��� �� �������� ������/�� �� � ����/��� �� �� ���� ������%)�� @���� �>������ ������� ��� ���� � ����� �� ������ �� � ������ ��������/� ������ ����������� �������� �� �������� ��������������� ������ ����$���� ��� ��� ��;������� ��/���/��������� �������� ������� ������ ��� ������ ������������ ��� ��������/� ������ ���������� ��� ��;������ ����� ������*

&���� ��� ����� ���� �/��������� ��/������� $����� ������ ��� $��� ��������� � $� � ��������� ��������� ��+� � ��8��� ��;����� ;��������/��� ��������/������� �� ��������� � � ���$�� �������� ��������-)�� ����� � �� $�� ����� ���� $������������ ������ � ��/��� ���� � � ������ ������� ������� ��� ��8��� �� �������� ����������� ��� �������� �� �� ������� � ��/���/� ������ ��� �������� ��������������* �+�/��� $����� ����� �/����� ��� �� ��+��� ��+ ������� ������ �� ������ ����� $�� ������ ������� �

��/�/� � ��� �����> ������� ����������B�� $� �������0���� �/����� �������� ����������� ����� �� ��� ) �������� ��$�$�� �������$�� � ��� ���� ����� ������+�������� �� ���� �������

:�� ������� ������ ���� �����> �������������� ���� � ��� �� �����/� ����������� �������������� ���� �������������������* :��� �� �������� $���� ��������� ���� ������ � +��� +��� �������������������� $� ��� ����������� ������ ��� ������������� �� �� �������� $����� ����� ����� ��������B����� $���� ����� ���� �������� ������������ ����� +��� ��8��� ������ ���8������� ��� $� ��� ����� ���� ���� ����� $����� �������C :�� �������� ���� ���� ��� ������� ����� �� � �� ���� ���� � ����������� ������������ �� �� ����� ����� ��������� ���� ����������� ������ ���� ��� ���� � �����> ������� ����� ��� �����*��C

=+������ ��� ������ ����� ������ ������� $����������� �� +��� ��� ��B�� ��/���� �����8� ��� ��� ��/�/���� ���������� $����� ������ ������ ��/� $��� ������8�� 3���$��+4 �+�/��� �� ���������� ������� � ��� ��?����3�$�� %( ��� ����4 ������� $����� ������� ��� $������$���� � ��� �� �0���������� ���� ����� ���������C6 ������� �������� ���� D������ ����E ���;���� ���� ��� � ��� �������� � ������ � ��� ���� �������� $����� ������ �����

�� ���� �� ��� ��� � �� ��������� � �

�����

���� ��� ������������

�������� �� ����� ������ � $����� ������ �� �$�� �(��� ���� ������� +��� ����� � ��� ����� ����� ����$����� ������� ����� ��� ��������$�� �������� �� �������� ������� �� ���� ���"��7)�( :�� ������� ���� $����������� �� ���� +��� �� ��������� � $� 7C ��� ���� 37� ������� $� � � C( ����� ��� �( ��� ���� $� � � �( �����4" F����� ������� +��� +� ��/��� $����� ������ �� �/��� ��� � � �������� ���� �- ��� ���� ���� +� ������ ���� +��� $����� ������ ����� ��� � � -( ������ ���C ��� ���� +��� +� ��� ��� ���� +��� $����� ����������� ��� � � -� ������ ��/� ������� ����� ������0��������� :�� ��������/� ���� ��/����� � �����$����� ������ +�� ��������� � $� *()7( ��� ���� � ������������� �������� +� ��/� � ��� � � C( ������-��" ��������� ������� �������� ���� ����� ���������� ������ �� C* ��� ���� $����� ������ ������� +��� �� ������� ���� /����� ������ ��� �� %� ��� ���� ������� +����+ � ��� ����� /����� �������� :�� ������� ���� �+��� +��� � ����� ��������� ��/����� /����� ������

��� ������� ����������� ��� ��� � � ���� � � � ������� ��� � � :����

&������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*� +++ $?� � �� � �((( &����+��� ������� A��

Page 3: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

�� ��������� � $� "()�( ��� ���� 3�- ��� ���� $� � ��( �����4 :���� ��� �� ����� $� ������� +��� ��� ������ �������� ������� ���� � $����� ��� /����������� ��)�� ��� �G- ��� ���� ��������/����*

# ���� ��� $����� ������0������� ����� ��������������8�� � ���� ��� ������� ���������C� +���� ��������� ��� ������� �� ��� ����� �� ��� $��� �������� � � ������� ��� � ��� $� ������ � � ��� ��>� �������� ��;����� ��������� ���� ���� ���� ���� $���� �� � ��� ������� ��� �� ������ � ������ ���� ���� ������� � $� � ������ � � $�� ��� �/� ���� � ���� ����� ���� $������������ ��;����� 3������4 ����� �������� ��� �� ���/��� ����� ���� ��� ����$�� ��0�>������ �� ����� $������������6 ���� ��� ��� ��� ������ 3�$�� �( ��� ����4 ������� ������� /����� ��������7��% :��� �� �� ������� ����� ��������� ����� ��������� ����� �������� +���� ��� ��;������ ��� �� ��� ������� ����������� ��� ������� �������*)7

:�� ��������� ������� �����9����� �������� ������������ �� � ��� '�+� ���� �� ����������� �������B�'�+� 3� ���������� �������� �������� +��� �������� ��/���� ������� ��� ������� 5����4-(�-� .������ ��� ��������� �����9����� ���������� �� �� �� � �� �� �� "( � �� ���(� �������� � ����>������� �( ��� ���� �����0����$����� ������ �� �������B� '�+��� +���"�-( :��� ����>������ �� ����� �� ����� ��� �� � ���� $����� ������ ��+��� �� ��� �������B� �������� .� ��� $��� �������������� CG� ��� ���� ��0'�+��� +��� ��� -7 ��� ���� '�+��� +��� +��� $����� ������ ����� ��� � � -( �����+��� $� �>������ � ��/� ������� �����9�������������-��-- �� +��� ����� "( ����� +� ��/� $������������ ��� ���������� �����$���$�� ����� +��� $� �G- ��� �C��� ���� ��������/���

�� �� ��� � ����

����� �� � ��� � ���� ������ � ������ �� F=� 3�F=�4 CG� ���$���� 3�$4 3�7*� ���� �����4-" :�� ������ ����� �� �� ������ ����� ����� /�� �(( �$ ��� �������� �" �>��� �� +���� ����� � � �������7*- ���� ����� �� #�� ����� 3�>� ��4 �� ��������������� � ����� �� �>������� ����� �������� ���������� ������ ������ �� ��������� � ���� ���������� ��� ������������������ F����� �������� ��� �� ����� ���� �������� ������ ��� ��� ��/� ��� �����8� ���� ���������� ��� ���� �������� ����������� ������� ���8������ �=� ����������� ���������� ���� ���� �������9� ���/����� ��� ���������� ���� �� �=�-"�-�

� ������ ���� �

�� ��� ������� ���� /�� ��( ������� �������0������ ��������� ��������� ���� ��� ��� ���� ��/� $���

����/����-��-* :���� /������� ��� ������$���� ��� ��������� ���� �� �� ��� ��� ��� ��� ���� �( ��� ���� ���� ��/� $��� ������8�� ��� ��� :�� ����/��� ���������+�� � ��� � ��� +��� ���� ��������� �������� +��������� �� � �� ��� ��� � ��B� ����� ��� ����$�� ���$�� �������� ������ ��� ��� ��������� ������� 8���� ���� ������� 6 ����;������� ������� �������� +��� �������� $� ���� ������� ��� �>�����/� �+�/������/��� ��� � ���$��� ������ ������� ��� �� �0����+��� ��/� ��/����� � �+ �������� ���� ��� ����������������%�-* :���� ������� � ������� +����� ������ 08� �� ����� 3�7������4 ���� �� ��� �� �� ��� ���� ����� ������� ��������� � ������� +����� �>� �(3�-7���@4 3�( ��� ���� ��������4 ��� � ������� +������>� �� 3"�7"���"4 ����� �������� � ����� ����������������� ��� �8������� ������ �������� �� �0����+��� � ����� ���������� �+�/��� �������� ����� ��� ���� ��( � ��� �������� +��� ����������;���� ������� ��� ������ ���� � ����0������� ����>�����/� ���� ���� ������ � ������ � ����� ������������ $� $������ ��� ��������� �� �� � ��0���� ����� ��� ��� 3���� �� �� F=� �� ������ �� ��4 ���� +�� ���>������ � � ��� $���� ������� �������� ������������� ����� ���;��/����� $� ��� ���� ���� � �����$�� ������ ��������� .� ��� ���� �� �0���� +�������� �� ��� ��� ������ ���� ���� ��/� � ������� ����������� ������ $�����)/����� ������ ��������$����� ���"

�����

���� ��� ������������

������ ��� ����� $����� ������ ��������$����� ���� +�������� � ������� �-;��0;�- $� ,���� � �� -C ���%%" �$�� � ���� ������ ��� ���� ��� ������� � ���������;����� ��� ��� ��������� 3*7 ��� ����4 ��� ������8����> ��������-7 .� �%%* ��� ������ F������� ����������� ��� ������� ��� ��;����� ��� �>��� ��������� ����� ��� ���/���� ���� �������� ��������-% ,��� +��� ����� �������� ������ � ��/� � $����������� ���� ������� � ���� +��� +��� �������������3�$�� C( ��� ���� $� � � C( �����4"(�"� #/����� ������ ����������� � $� ��������� � � ������ �� ��� ���� �� �������������6 ��������/� ���� �� ��������� � $� ���� ���� �( ������� $� � � C( �����"� �� ���� ���/������ ����� ��� ������� $� ������� +��� ��� ������ �������� ����������� � $����� ��� /����� ������ ��)�� ��� ���� ��� �G-��� ���� ��������/����* ����� ������� �������� ��������� �� ��������� ��������$����� � $����� ������ �� ����+���� ����� ������� ���� �� �)C ��� ����� ��� �((0�� ������ ���� ���� ��� �� ��� ������ ���������* .������ $� ���� ���� ����� ��������� � ������ ���������

� � ������� ��� � � :���� H ������� ����������� ��� ��� � � ���� ���

� �((( &����+��� ������� A�� +++ $?� � �� &������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*�

Page 4: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

+��� ����� ��� ����� �������� ���� $� �����������+��� ������� ����� ���� ��� ����/�� �� ������� ������� ��������� �������� +� ��� ����������B�� $� ����� ���� ������� �������� ������� � $��� ��� ��/� ��� ����� ����������� � ������� ������� ����������� ������������������ :���� ���� ��� ������ � ��������� � ������$����� �+��� ��������� ���� ��� ��� /���������� ��������� ���� ��������� +�������� ����������������"�

�� �� ��� � ����

����� �� ����� �+��� �� ��� � �� ����� ��� � �/�� ��������> � ������ ���� � �������� .� ������ � ������ -"�7 ���� ����� ����� �� ������ �C �>��������$���� /�� �� ��� C( �$ ����� �=� :���� ���/������ ���� ������ � ����� +��� ����� ��� ������������0������� ����� ������ 3�=!@@40������� ������������ �� � D ����� ���������E� ����� �� ��� ������� ���� ���� ���� $� ������ �������� ���� �� �=�������"-�"" .�� ������� ������ �������� �������������� � ��������� ����� �����$�����""

� ������ ���� �

#/�� �(( �������� ��/� $��� ������$�� �� �����7�-C�"�)"%

����� ���� ������ ��� �� ��8��� � � ���������� �� �� ��� ��� A��� ������ ������ �������� ��� /�������;������ ��� �� ������� $����� ������"C�"7��( :������ ��������� �/������ ���� ����� ��� ����� ��� ������������ ��������� ���� 3��� �� �� ����4 �������������� ���� ������ ����� ��� ����� ��0��������� �$���� ��� ��������� +��� ����� ��/�������� +�������� ���� ��� ���8�� �� ������ ����� �� � +�� �������������� � ���� ������� ����� ����� ������ .� �����0��������0������ �������� ����� ������ �� ��;���������������� $� ��� ��� �������� �� �� ���$��0�� ��� +���0���� ������"( ����>������� ��� $����� ���/����� ������ �� ������� �������� ��+ ��� �������� ��� ����� ������� +���� ���/�� $����� ������ ��� ��� ��� ���� ������� ��� ��������� ����0�������� ������ ����� �F=� ��/��� ��� �� ��� ������� $����� ���������� ���� �� ������� $����� ������ ���/��� ���� �>������� � ���0��� �� ���������� ��� ��� $��� ��������� +��� � �+�� ����$���������-

2�������' � ������ ��� �������������� �����������

.� �����9�����0��������� $����� ������ ����� ����� ������ ��������� ������� ���� �� ����� ����� 3�- ���� �� ���

����4 ���������� ��� ������ ����� ��� ������������ �������� ����� ��� ��� �� �0 ���� ������� ������ ����� ����� 3 ���� -� ** ���� � "� ���� � -* ��� ������������/���4�" :�� �������� ������ �������� �� �� ����������� +��� ��/���/� ������ �� ���� ���� �� ���������� ���� �� ������� $�� �� ����� ��������$�� �� "� ��� ���� #���� ������� ��� �� ��� ���� �����9�����0��������������� ��� $����� ��� /��� ��� ��;������ �� � ����� �������� +��� � �� � �0����� ������� +��� �� ��������� ������ ���� ��$��� ������� ��� ��� ��� ���� ���������� �� ��� �� ������� ��� �0����� �� ���/���)�7 :��� �� ���� ���� �����9�����0��������� $����� ���0���� ��� �� ��� ���������/� ������� $�� ��� $�� ���������� �������$�� � ���� $���/���� ��/� ��� � $�����������

:���� $���/����� ������ ������ ���� $����� ������ ��������� �������� �� $�� ������ ��� � �����/�� �������� �� �� ��� �������� ����� ��������� ��� A�� � �� �% ����������� � �������� �� $����� � /����� ������ ���/�/�� $�������� ������� ������� ��� �������� ��/���� �� ���������� ��� �������� :��� ����� ���� +�� �� � ����/������ ��������� � �������� ������� ������ ����� ��������� �������� ���� � ��0�������� �+�/��� �������� $���� ���������� �������� �� ������ /� ������ ��� ��������������� �� ������8�� ������� �������� ���� $� �������$��� �� ���������� ����/�� ���/�/�� ��� ��������*( :�� ����$����� ����/�� ���/�/�� ���� ��������� +��������0��������� �������C ������� +��� ������������� ������� ���� ������� � $� ��/�� �� �� ��������� ������� �/�/�� ������ ��+��� �� ��� 8������+�� ���� �+��� ��� �� �������� +��� ��$����� �������� ����� ��� ������ ��� $?����/� �������� ��� ����/���������

������ ����� ��� ��� ��� � ����� ������

�� ������ �$/�� � ��?� �������� ���� ����������������� ����� ��� ����� ������� �������� �� ��� ���� ��������� +��� /����� ������ ���/��� ������� � ����������� �� ������� �������� �������� ���� ����� �������� �������� ����� �� ��������� ���� ������� �������� ������" :�� ���� ������� ������ �� ��������� �$� ������� �� ��� �� ���� ������� �������� ���� �� ��� ������ ��������� +��� � ��������/� ���� 7 ��� ���� $���� � � C( ������" :�� ���� ����� ������ �� ���������� $� ���� �� ��� �� $�� ���� ��� ����� ���������������� +��� � ��������/� ���� * ��� ���� $� � �C( ������" :�� ���� ����� ������� ��� �� ������ ����� ������� ���� �� ������� ����� :���� ���������������� ���� ���� ��� ��/� $/��� ��������� �������0����

��� ������� ����������� ��� ��� � � ���� � � � ������� ��� � � :����

&������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*� +++ $?� � �� � �((( &����+��� ������� A��

Page 5: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

+���� ���� ��(��(�� �� ������� ��� ������� �����������

��- ����

:�� ����� ��� ��� �� ������ � ��� ���� ��� ������� �C :�� ��- ������ ��� �� ��������$�� ���� ������ �� � ���� ����� ��������� ��� �������� ��� ������ ����� ��� �� ��� ��� �$����� � ������ ��=� ���� � $� �������� ��� ���� ����� ��� ������� �=������� � ������� 3�� ������ ���� �����4 .� ��� �$����� �������� ��-� ��� ���� ������� ������� ��� �� �$�� ����/�/� ��� ��������� ��� ���� �� �=�� �������� �� ������ �����$����� ��� ������������ � ������ �=����� �� ���� �� ��� �����8�����*)7 ��� �� ��+� � $� � ����� ��������� ��� ���� ��� $�

������/���� $� ���� ��������* :�� ��� ��� �� ������� ���$�� �( ��� ���� ��� ����� ������ �����*� ��� ��;������� �������� �������� �������� �� ��� �� ���� ������$��������� �� ��� ������� ������$�� ����� ��/�/�� ���=� $����� *� :�� ��������� ������� ��� ��� ��� ��������� �����8�*- :�� ��������� �������� �� $����� ��������� ��� ���������� � ���� ��� �������C :��� $���/�0��� ��������� ��;����� ������ �>���������� /���8������ $������� � ��������� �������� ������ ��� �� ��� ����� � � ��$��� $����� ������� &����� ������ ������ ��� $��>���� � � $�� ������ �����/� ��� ������ ���*" ��� +�� ��� � $� ��������� +��� ��� A�)��������

������� 3A��4� �� ������� ������� ������ ������� �������� +��� A�� ��/� � �� � ���� �� ������ ��������������� $����� ������� ��� � ��/������ ������������� ���� ��������� �������� $���� ������� ������������ ������������ ��������*� :�� ���� $����� �������� ��� �� � /��� ����� � � 3�()-( �����4 ���������������� �� ��� ��� ��� ��/� $��� ������8�� �� /�� �(��� ���� A�� ������� ��� �� � ���$�� ������� +������ $�� �� ��� ��� ������� ��� ��������� ���0����*��** :�� �$����� ���� $����� ������ �� ��������������� ��� �� $��� ��������� ���������� $�� ����� � $� ������� �( ��� ���� $� � � �( ������ +��� ������ �������� �� �������� ��� ��������*C� ��� � ��� ����� � $� � ��?������$��� ��� ��������� ��������� $����� ������ ����� �����8� ������ A��*7 �/����$�� �/������ �� �������� ������� ��� �������� ������ � � /��� ������������ $����� ������ ������ ��� A�� 3�A�)��������0���� �������4 .� ��������0$���� ������� $����� ������� ��� ������� �������� ��� ��� �� �������� � ��� ���� ����� �/�� �� ��� � ��*%�C( &� ���������+�/��� �� ���/����� ����� ������ �������� ��� ������������ � $� /��� ���� �� $����� ������ ��� ������� ���� ������ ��� ��� ��/�/� �� � �( ��� ���� ������� ����� $����� ������C�

!:5= ����

@+��� ������� �� � ���� ������� ������� ������� ��+���� ������ ���$��� ���� � ��/��� $�������� $������������ �������� ����� �������������� ����� ��������� ���������������� �������������� �������� ����� ����������� ������� ��� $��� � ��� ���� ���� ������ ��0����C� :�� @+��� ������� ���� +�� ������ �������� �(;��0�-C-)C� :��� ��� ������ � � �/������������ �������� ��� ��� �� ������� ����� ������������ ��� $����� ��� ������� �� +��� �� �� ������������� ����� ��$��;������� �������� �� � !" ��/� $���������8�� �� �������� @+��� ������� �������C*� �������0�� � !" �� ��� ��� �������$�� � @+��� ������� +����������

:�� ���� $����� ������ �� +��� +��� @+��� ��������� -()�( ��� ���� $� � � �( �����CC .� �� ��� $�������� ������������ �� ��� ���� �� � ��� �� ���� �/��� � � �*7 &����� ������ ��� $��� ��� ���� �� �������� +��� @+���������� �� ��� �� �� ����� � �C7 :�� ��� ����� �������� ����0�����8� $����� ������ ������� � �� ��/��������� �� ��� $����� ������ ��������$����� ���� �������� ����� ��� ��� ��/���� ���� � �>����� ���� �������� ������� ���������� �� � !" :��� �� � ������������ ��/� $��� ������8��C*�C%�7( :���� ���� ��/������� �/������ ���� � !" ��� �� ������ � ����������$����� ������ ��������$����� ������ ������� ���� ��� ������$� @+��� ������� �������� ������ � !" �������� ��������� $����� ������ ��������� ��/� $��� ������8�� ���������7�

��#��$����������� ����

���>��0����� �������� 3�:4 �� � ���� ������� �������/�������� �� +���� �������� �>�������� �� �����/� ����0� ���� �� �������� 3� ���>��� ������������ ��������� �$����������4� ����� �������� ���� ��� ������������8������� ��/��������� �$����������� � �����0�������/��� � ���B�� ��������� ��� �� ��������� �������0�$����� � /����� ������� �������� $����� ������3����>������� ��/���� ������/� ����4 ��� ������� �������� �������7� � ������ ������� +��� ����0�����8� $����������� �����+��� ����� � �/������ ����� � � ��� �:����� $�� � �/������ ����� � +�� ���7- ��$���/���� �� ����� �������� ��������� � ��� �: ��� �� � ���� ���� � $����� ������ �� ��� �� � ���/������<�� ��������� � ��� ���� ��� ������ �������� ��� $� �:�����B� �� @���;������� ���� ��� ���� ������ � ������ �� 7 ��� ���� $����� ������ �� �������� ��� �� ����"( ����� ��� � ��� ���� ��� ����� �� �������� $��+��� ���� �� "( ��� *( �����7" . ���� �� ����� ��� ������� ���$����� ������ �������� � $� ��� �: ��� +��� $� ������ ���� ���� � ����� ��� ����� ��$���� ��

� � ������� ��� � � :���� H ������� ����������� ��� ��� � � ���� ���

� �((( &����+��� ������� A�� +++ $?� � �� &������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*�

Page 6: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

����� � �: ��� �� $� �� �������� �����$��� � ������� ������� $����� ������� �� ��� $� � ��?� ������ �������� � $����� ������ �� ������*7 .� �� +��� ���� ������� �� ��8����� ��� �� � �������� ��;����� �:�����B� ���� ��� ��� $� �������� �� ����� ����������� �����������/��� ����� �������� ��� ��� ����$����� ��������0������� ������ ������ :��� ��� ��/� ������������������� � ���� ������ �������� � $�� ��� ��������� ��� ����� ��������� �� ��� ��� ���� ���� �0���� ������� �������� +��� $����� ������ 3� � $�����0�����/�� ��� ���� +���� ����� $� ��+�� $� ����0�������� ���� � ���������4C7

%&�� �����

.�/���� ���� ��/� ����������� ���� ���� ������� �()�(��� ���� ������� �� �� � ���� � $����� ������ ��/� ������ � � ������ ����� � ����� :��� �������� �������� ��� �>������� ���������� ��� � $� ����/������������ ��������$����� ���� � ����� � �������� �� ��������� +��� ����� � � ������� ����� � ����� ������������������ �/������ ���� � ����� ��� 3����������� �����������4 �� �� $� � ������� 7���0��7� =�� ����� ������� ��� +��� +��� /����� ������ :���D�������E� � �� �>����� �� �� ��� +��� ����������B�� ������ ���� ������ $� ��;������ � ������� ������� ���'� 3�����0��������� F.=�0����� �4 ����������� $��� ������8��7* :�� ��� ���'� �� �����/������� $�� ������� ��� ������� $����� ���/����� ������� �� ��������� ����� ��/���� ���� �������� ������0������� ����� ���� ����� �0������ ������ ������� ��� ���(�� ��/� $��� ��+� � $� ��/�/�� �� �������� ������ $����� �������� ����� � ���� � �� �/����� � ������� $����� ������ �������� .� �� ������ ������� ����� ���� �� �� ���� � ������ ��� �� �������$����� ������ ���� +��� ����� ���� +��� $���� ����������� �� ��� ������� ��� ������� # ��� �� ��� �������� ����� � ��� ��/���� ���� ������� � ������/� ���� $����� ������ �$�� � ��� �=!@@ ������� ����������������� &��)�� &�*)�� &���� ��� &���� ����7C�/����� ������ �� ��� ���� ��� �$����� ���� �� �+ ���������� ������� ����� ����-%

������� �����������

,�� ���������

������ � ������ �����$�� ��� �������� ��� �� $����������� ��/� $��� +����� �� �� $������ ��� ������� $����� ������ ��������� �� ��I������ $� �+ ����� ����� ����� �� ��� ���� @������ ������ � ������������� ���� � ������ �������� �>�������� � ������� ������ � ���� �����- :�� ��/������� ����������� ���� ���$�� �������� ���� ���������� � ����/������ ��

�� �0���� ������� ��� $��� ��������� � ��/� ��$��������������� $���8�� �� ��8���� ��� ������������� ���������� ������ $�� ������� ���������� ��� ��� ��������$��� �$�� �>����� ��+ ����/����� �� $����� ������ �������� ������ ��� ������8����� �+ ���������� ��0������ $����� ������ ����� ����� ��� ������ ������ ������� �� ��������� ������ � �������� ����� � ����� ���� .� �� ����������� ���� ��� ������ � �=� ������ ������������� ��� ����/������ +��� � ����� ������ $����� ������ +��� �>���� �/�� ��� ������� �� ��� ���������77

,��� ��� ����/��� ��� ����� ����� ��� ������$�� ���������� ��� ������ ��/� $��� �>������� �$�� ������ ������ &������ ������8����� ����� �������� �� � ������� ��+��� � �$�� �+ � ��������� �����+���� ������ �������� ��� �������� �������� +����������� ��� ������� �� ��������(�"��7%�%( .� ����� ����� ����$��� ���� ������ �� ���� ���������� ��/������ ��$��0��� ���������� ��� ����/������ ������ ������ �������/� � ����� ������������ �$�� ��� $���� �������������� ��� ��� ���������� ���� ������/��� ��+ ���������� ������ ������ � ������������� �������� ����0���� ��� ��������� +� ��� ������ ������ ����� $��+���� ��� �$�� � ����������� ��� $���8�� ��� ������ ������� ������ ���������� ��� ��� ��� � ���/���������� �/����$�� � �������� ��� ����� ������� ���/����� � ��� ���� ������ ���� ������ ������ ��� $��� �/��$� ��� ������� �� �� ���� ��� ���� ��� ������ ������������������ ������ � +������ ���� ������ �� ���� � ��������� � �������� $���� 3 ���� �4

������� ��� ����� ���� �������� �� ������ ����������� ��� ������ ��������$����� ����� ��������� �/����$�� ������������ � �������� ����������� ����/������ ����� ������ �������� .� ��� ������ +���0��8��� ��������������$����� ��������� �+�/��� ��� ������8����� �������� �� �� ������ ���$�� ��� ����� ��� $� �����B��

� ��� � &���� �������� ������ ������ � ������� �=�������

�� ��������� �� � �� ����� � � ��� � ����� �

�� ���������� �� ������ �� � ��� � ���

�� ���������� � � � ���� �� � ��������

�� ������ ��� ���� ������ ����� � � �� ����

�� ��� �� ������ ����� � ������ �

!� " ������ ������ �� � �

#� ���� �� ������������ ���� ��

$� ���� �� ������� �� ����� � ������������

%� &����� ����� ���� �

�'� ������ �� �������� �� � ���� ���� ����� �� ��� ����

��������� ����

������ �� �������� ������ @������� #��� �%�6 ��������� +���

��������� �� A��������� ,������� ��� ,�������

��� ������� ����������� ��� ��� � � ���� � � � ������� ��� � � :����

&������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*� +++ $?� � �� � �((( &����+��� ������� A��

Page 7: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

�� � �������� $������� �� ��� ������ ���� ����� ���$��� ������� � ��� �������� ������ @������� #��� ��������� �������� ��8��� ������� +��� ��� �� ���� �������� ���$���� ����� ��� ����� �������� �� ����������$�����)/����� ������� ���< 3�4 ����� +��� ��� ���� �+$����� ������ ����� ��� �� � ��� ����� /����� ��������� ���� �� ��� � �� 3�4 ����� +��� ��� ���� ����� $����������� ����� ��� ���� $��� �( ������ ��� 3-4 ������ �����+��� �+ ��� ��+�� ������� ��� ���� $��� � ��( ����� ) �+ $����� �������� �+ /����� �������� � �$����� ��� /����� ������%� � �� ���/� ���� �� ��� ������ ���+� ������� �� � ����� ��� ��/��� �� ��8����������� ����� �� +��� �� ���+ � ��������� ��;����� ������� ���/��������

������� ����� $���8��� ������ ������ ��� ���� ��/��������� .� ������� +���� � ������� ��� $��� ������8��� ������/� ������ ���� ������ ��������� ��>����� D�������� ����E�D���/�/� ����E ��� �/�����������6 ����� ���� ����/����/�� �������� �����/������ ��������� $�� ����/����8���� 1������������ ��������� ��� �� ���� ��� $������� ����� � ������8�� ����/������ ����� ������� ����0������ � ��� ����� ������� +��� +��� � ����������� $����� � /����� ������ +� ��� ��� � ����� ������� ����� � ����� ���������(� ����� ��� ��� ����� ���� �� ������� ����� $����� ������ ��� �� ���$���������� ��8��� � ����0�� ���/� ���� ������ ��� ������ ������� ����������� � �� ����/����� �� �������� ������������� $� /����� ����� ������� $�� +��� � �� ���/� ���� ������� � ���������� ��� :��� ��� $� ��� � ��� ��� ���� ����� �� ��+� ������� ��� /��� �������/� ��� �����8� �+�/���

+��� � ������� ��� $��� ������8��� � �� ���/� ����� ������ ������� ������ �� �� /��� �������/�� $����������� �� ��������� � ���� ���� �� �������/� � ��� ��� �������$�� ���������* :���� �� ������� � ���� � � �� ��������� �� ��� ;������ ��������� ������ ������ � ����������� ������� �������� �$�� ��� ������������� ������ ��������$����� �����

3������� ����������� �� �������� �������� �������

�� ���/����� ����� �������� ������� �������� ��/� ������������� ��������� ������� ���� ��/����� $����� ���9� /����� ������ :���� +��� ��� ���� ��������������� ������� ���/�������� � ������ ��� ����� ����������� � $�������� ����������� ��� ��� 3��������� ���9� ��������4 �� �� ������� � ��������� ��� ������� ������/� ��� ������� �������� $����� ���� ����

.� ���������� ��� �������� ���� ����� ���� � ���������� �������� +��� $� � �� ��� ���� �������� ������� � +���� ��� ����� ���������� F���0��������� � $����� ������ ���/�������� ����� ������ �������� �����9����� �������� 3 ���� �4 1����������� ��� ����� �������� ��� ����/�� ���� ���� ��� �/����$��� �� �������� �� ����� � �� ����� ������ ���/��������

����� ���� � ���������

����� ����$�#�������� ��� ������ �#��������+������ ���0�>�������� �� ���������� $� ����� ����� �� ����� ���

� ��� � &������ /������ ������� ��� ����� ������ ���/�������� � ����� ��� ����� ������� ��������J

���� ����� ( � ��

(� � ��� �

) ��* +������ ,�����- � ������� � �' � �� .����� �

&������ +������ /������ �� ��� � ���- � ������� � ��0�� � �� .����� �

,�������� /������- � ������� � ��0�� � �� ���� �� � � ��� �� ������ �

(� � ������������ /������- � ������� � �� � �� .����� �

����� ��� ��

"�������� ������������

��� ������ 1���� �

/������ �� ��� � ���- � ������� � ��0�� � �� .����� �

) ��� &/*��� � � � /������ �� ��� � ���- � ������� � ��0�� � �� .����� �

���� ��� �

1���� +������ /������ .����� �

) ��� ���� *�� �����

��� � � � �

/������ .����� �

&������ ��� �

2 �� ����� ����� ���� /������- � ������� � �' � �� � ��� �� ��������*�� � � ��� ���

2� +��� ������������� 3� �� �0� � ��- � ������� � �' � �� � ��� �� ��������*�� � � ��� ���

JF������������ ��� �������� � �������� ��� ������� ������� �������� ��� ���� $��+��� �������� �#/����� ������ ���� �� �+�� �� �����

������� �������� ������ �� &���� � �� "�6 ��������� +��� ��������� �� ��� �������� ������� ���������

� � ������� ��� � � :���� H ������� ����������� ��� ��� � � ���� ���

� �((( &����+��� ������� A�� +++ $?� � �� &������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*�

Page 8: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

3$� ��� � � �( �����4 � ����$���� � �� ���� ��$�� ��� ���+���������� +��� ��� ����� ��������������� $����� ������ ������ � �+��� ������ �������� �>�������� �� ����0������� $� ����� �� � � ��)-� ����� ����� � �����/��� ������� �� ��� $��� ��+� ���� $����� ���0�>�������� ��� �������� �>�������� ��� � ������ ����������� ���� �� $����� ������%��%-� �� �� ����$�� ���� ���������� �������/��� ���� ����� �� ��� �� +�������� $����� ���0�>�������� ��� �������� �>�������� ������ /���� � �����9������������ �������� ���� �+��� �/��� � ����"�

���������&�+ ������ ���� ����� �� �� ������ $� ��0��� �� � � ��)-� ����� ,����� ���� �����/��� ��� � � ��+���� �� ���� �������� �� ��������� ����� $� ����������$� ��� ���������� ��� ����/����� $��� ��������� ����� ��� ������ ��� ������/��� ������� �������/��� ����0 ����� �� ��� �� +��� ��� ��� ���������� ��������� ���� $����� ������ �� �������� �������� �>����� +������� ����� �� ������� �� �� ����� � � :��� ���� ��� $��/�� �� ��� �� ����/������ +��� �� ��������� ������������������ �� �>������ �������� ��� �: ��� ������ ��� ��� ��� ��+� � ��/� ��������� �����������/��� = ���� ��� �/����$�� � �������� ���� � �������/��� ��������� ����� �� �����9����� ������� ��������"� .������� ������ ���� ����� �� ��� ������� ������������� $� ������� �� ���� �������� ������� �� �� ���� ����$���� ����� ��������� ��� � ��������� ��� ���������� ����� ����� +���

����� �����������&�+ &������ ����� ������� �$�� ������ ���� ����� �� �� ����� � � �� ������� ��������������� $����� ������� ����� ��� $��� ������ �� �����������/� � ��� �������� ����� �� �0���� ��� +���%" �+�/��� ��� ��� ���� ���� �� � �������� ���� ���� ������ ������� ����8���

����� ������ �������� �������+ ����� � �� ������������� ��� �� ��� $��� ������ � ��� �������� ������� ��������%"� �>�������� ������� �>������� ����������������� ��� ������������

%������, ������ ��� ����� ���� � ���������

%������ ���� � ���������+ �� ����� ������� ���������/����� ������ ���/�������� ����� $� ��������� 5���0����� ����� @�0��� ��/��� 3�������� � �+��� ������4�$� ����� �� � � ��)-� ������ �� ����������"��C7�%�)%7 ������� ����� @�0��� ����������� ����� �� ��� ��?���� ����������� /����� �������%��%* �+�/��� @�0������������ ����� �������/��� ��� �����8����6 �+�� ���� �( ������� ����� ��� � ������ ��� ��������� +��� �������������� ��/���� +���� ������ ��/��� ��/� $��� $���/�� �� �

/������ ��0���� ���� ��������� �� +��� �� �� ��0 ������ ���� ���� �������%�

:�����$������ ��� �����/� ���� ������� ����� ��/�$��� ������� �� ��0��/���/� �������� ���� ��� ��� �������� ��������� ��� �������� ������� $������ �� ����/��������������� $��+��� $��� � ��� ���� ���� �����0 �%*�%C ��� ����� ������� ��������� �������� �����/� ���� ������� ����� ����� $� ������� ��������� �+��� ������� $� ����� �� � � ��)-� �����"� #/����������� ���/�������� �� ��� �� ���� � ����� ���������������� $�� ����� �+�� ���� ������� ��� �������� $���8�%7

������ ���� ��������+:���� ��� ����8����� ���� � ���� ������������� � � � ����� ������� ������ �������� � ���� ������� �������� :���� ��� ����� $� ������ ����� ��������� ���� ������� ������ ��� ��������� ������� �$����� ���� �� ���� �+�� ���� ��� ���� � $����� �/����� ������ �� ����� ��������6 ������ �� ���� �������>�������� ��� ����������� ����� �������0�����8����� �� ����� $� ��������� �� ����� ���� ��������"� :���������� @����� ������ ��������� ������� �������������� �� � � �( �����%%6 �+�/��� �� ������� �������� ���� �� �� �0���� ���� ����� $� ���������

�������� ���� ��������+���� ��� ����� ������� ������������� $� ������ � �������� ��������� ���� ��0������ ������ ��� ������ �� � ��+ �������� ����0��������� � ��� ������ ��������"��%%

2��(����(� ��������

����&���� � �����

:�� ��� ����������� ��� ��� ������� ����/������� ���$�� ������� ��� ���������� ����� ;������� �$�� ��������/����� ���� � �����/� ������� �� ��������������� .� ��� �%C(� ��� �%7(� ����������� ���������$����� � ������ ���� � �� �0���� +���6 �+�/���/�� ��� ���� ������� +��� ��� ��/��� ���������������� ������ �������� ������;���� ��� ��� ��� +���� !���������� ��������� �� �� ��� ���� � ������ ����������� �� ���� ������� ��� ����� $����� ������ ���� �����$� ����� $����� �����/���� ������� �+�/��� ���� +��� +��� �>����� ��>���� �� ��� $� � /��������C7 !���������� ��������� �� �����9������������� ������� �� � ��� �� ��� �>�������� 3��� �� ���G% � �G- �����4�((��(� :��� ��� �� ��� �>�������� ����$���������� ������ ��� ��� �� ��� � � �� +���� ������������ �� ��������(�

��� �>����� ����� ������ ��������� � ��������������������� +��� � +����� �������������(� �+�/��� ���� �������� � ���������� ���� ����������� ��������� ���

��� ������� ����������� ��� ��� � � ���� � � � ������� ��� � � :����

&������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*� +++ $?� � �� � �((( &����+��� ������� A��

Page 9: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

� �� ��8���� ������ ����� +��� ��$��;���� ������ $��� ��������� �� ���� ���� ������ �� $���/��������������(-)�(� .������ �� �� �0���� ��������� ��� ��/���0���� ������ ��+�� ��������� ��� ��� �� �� � �% ��� ����C7��(* :�� ����� � ���� �� ���� $����� ����������� �� ��� ����� +���� �>���� ��� �$����� ��� � �� ��/�������� ������$�� � ���/� ��� ���� ������ ��� �0������(���(���(C .� ����������� ��� ������0������ ��$����0���� ��������� /�� �� ����������� ������� ����������� � ���/� �$�� �)�� ��� ���� $����� �������(7 ,��� ����� �� ����������� ��������� ����� $������� ����� +���� ����� ���� $����� ������ ��� $��������� �� +��� �� $� ���������� ���������

:���� �� ����8����� �/������ � � � ����� ������������������� �� � ������� � ������� /����� ������ ������� ������� �������� ,��� +��� ����� ������������� $� ��������� ���� ���� �� �� ���� �/����$�� � ���� :�� ����������� ������� ������ � �������� �����/����� ������� ��� ��� �� � �������� ���� ��������� +������� ������� ��/� $��� ����� �� ������ � ������������������ ��������%7 :��� ��������� ����������� ����� $� ��������� ���� ������� ������������������ ��������� ������ �������� �����$�� ��/����� ��������� ��� ���� ���� ��� ���������(% :����������� ��������� �������� �� $��+��� � ��� �( �������� ������� �)�C ����� ���� ��� ����������� ���0������(%���( :���� 8���� � ����� ����� ������� ���0������ /����� ��������� ���� ����� ��� $� ��� $����� ������ ����� ���� ���� �����������

#$���/������ ���� ��/� ����� � ���������� ��������0����� �� ��8���� �/������ � ���� �������� .����������������� ������� � �������� ��� ���� �� ��� �>���0����� �� ����������� ��������� ��/� ��+� ����������� ���������� 3��� �� �� (G- � �GC �����4� ��0����� +��� ���� ����������� ����������(� :�������� � � � ��� �������� ��� �� $��� ����$�������$�� ��� ���� � � � /����� ������ �� ���������� $�����)/����� ������� �� �� ��� ��� "(�

� ������ =������ .��������� ������ �������� ��0������ ���������� ���� +��� +��� �+ � ��� 8���0�� ��� ������/�� +��� /����� ������ $� ���� ������������������� ���� �������� �����$����� � �� � �-� ������ $���� � ���� � � /����� ������ ������� ����� ��� � ���� "(�%7 &������� � ����� ��� �������� $������/�� �������/� ���� �������� ��� ��� �������� ������� ��� ���� ����������� :���� ���������������� /����� ��� ���� ��������� �������� ������������ ���� �������� ��� �����/������� ������� :�������� +��� ����� ����������� ������� � ������������ ���� ��� �������� ��� ���� $����� ������ #�������� �� ��� �� ���� � ����� �������

��������� $�� ����� +� �+�� ���� ������� ��� �������� $���8�"�

.� ��������� ������� ����������� ��������� ������������� �������� ��/���� ������� ��������� ����� ��� ��$��;���� ��/������� ���� ���� ���������� � � �� ���/�������� �� ����� ��;����� #$/������+��� ����� $� �>�����/��� ��������� �$�� ��� �������$��� ��� ����������� ��� ���

�&������������

:�� ���� �������/����� $����� ������ �� ����������� ��� $��� ������ �� �� ���������/� � �������������� ��� !������� ������� ���/����� ����������� ���� �����>������ ��� ���>������-� ������ $����� ������ ���� �� +��� +� ��/� ������� ��� �� ������� $����� ���������� ���� � ����� ������� ����� �� ��� ������������$����� �� ������� $� �� ���� �� "( ��� ���� $� ��?�/������>�����" :�� =������ ��� ���� ��?�/��� &����� ���&+��!�?��� 3=��&!4!0� ����� ��������� ��� �����- (((+����� ���������������/����� $����������� 3$���������� +��� � �� /�� *( ������ � +��� -�)�% ����� � �+��� � �0���� ��������� ���� � $����� ������ �� ����� �GC��� ����� � ��� � ������ �$���� �������� �� �� 4��� .����� ����� ���>��� ������� ��� ��������� $����� ������$� "% ��� ������* �+�/��� � ���$�� ������ ����� ���� �$� ����/�� .� ��� ������ ��� ������� $� ���>���K ,������� ��� ���� ��/� � �/������ �������� �����K . ����� ���� ������� $���8�� +���� ��$���� +��� ����� $���� ���� � ��>���� ����K ���/��� ��� �����8� ������ $����� ������ ���� �������9�����0�����/� +��� ����� ��� ����+�� �� ��� ��� ���� ��� ����0����� ������� :�� ��� ������ ����0���� ���>��� ��� $��� ���������� ��������� ���� ���������� ����������C ��� ������� �� ������ �� ��� A����0���� ������� 3�=!@@4+���� ����� ��� ������� $� � ���� ��������� ���� ���������� �������� ��/�������

.� ��� $��� ��+� �������� ���� ���>���� ������� ��� ���� ��/���/� $����� ������ $� C* ��� ���� �� ������������+��� ����� - ����� ��������� ��� ���� �������/� ������ �� ��������� +��� �� ��������� ���� ������������������7 :��>��� ��� � �� ��� �� +��� ��� $�������� $������ ��� �������� ����� ���� ����� �� +������� ����������� �/������ �� �������$�� ���� < $���8����� �� ������ $��� ����� ��������� ��� $� ����0������"�

!����������� ��� �������� �����

)������ ��������� &�����+ ,���� ��� ����0���� ��� ����� ����������� ������� 3�F:4 �� ��� ���� �����

� � ������� ��� � � :���� H ������� ����������� ��� ��� � � ���� ��

� �((( &����+��� ������� A�� +++ $?� � �� &������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*�

Page 10: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

��������� ������� �� ��������� ;���� ���� ��� ��� �� 0���� �F: �� $����� ������ ������ �����������/��������% :���� ��� ����8����� ���� � ���� ������������� �������� ��� � �/������ �F: $������ ��� ����� ������� ��������

%��� ��������� ��+ .� ��� ������ ��������� �������������/� ��� �� ��������� +��� � ��� �� �������� ��$����� ������ ����6 �+�/��� ���� �� ��� � ����0���� ������� ��� ������� ���� ����� �� ��� +��� ���� �������������/� ���� �� ���� $��� � 8��� ���0������� �������( #� ��� ���� ����� ��/���� ������� ��/���+� � ������� ������/� ���� /����� ������ �� ����� ��� ����������/��� �������� ���� +��� � ����� ������ /����� ��������� = ���� ��� ��������� �/����$�� � ������� ��� ����������/�� � /����� ������ ���� �������9����� ������� ��������

%&�� �����+ =������ ������� ��/� ������8�� �������������8�$�� ��0 ������ ���� ����� � $����� ��� /������������ �������� ���������/� ������ �� � ��/��� ���������� �� � ����� ���������� �+ ����>����� /������������� �>�����/� �������� �>����� ��� ��������� ������������/������ = ���� ��� �/����$�� � ��� ���� �����������8����� �� �����9����� ������� ��������

3������� ����������� �� ������ �������� �������

�� ������ �$/�� $����� ������� �� ��+� �����9������������ �������� ��� ��;������ ��������� +��� ��/������ ����� ������ ������� � ��� � �����/� $�� ����$���/��� ��� ������ ����� ���� ���������� $����������� �� ��� ��� ������������� ��$�$�� $������ ��������� $����� ���������� �� �� � �� ��� ���� �� � ����;����� ��� ������ ������������ $����� �������- ���/����������� ����� ��� $� �� ��� �� ���� ��� �������� ����� ����� ������� ��� �������������� $����� �����/����������� �� ��+� ������� �������� �� $��� �/�������� ������������ $� ��������� ������ ���� $����� �����/������� ���� � $� ���������� ��� ��;������� � �� ����� ����������� � ���������� $����� �����/���� ������� ������� � $� ������� ��� ����� ������ ��� ���� ��������������� ����� ����� ������� �/���$�� ������0�������-��C7 # ������ � $����� �����/���� ������� �������� ���� ��� �� 0���� ���/�������� $�� $������ ���������� :��� �� ���������� �������� ����� �����9����� ������� �������� +��� $����� ������ ��� �� ����������� ���� ��/����� � ����� $����� ������ �$�������� �������6 ������ ��� ��������/� ���� ��/����� ������ $����� ������ �� ��������� � $� *()7( ��� ���� ������� ������� �������� +� ��/� � ��� � � C( ������-��"�-% ��� +��� ��� �� � � �������������������� � ��� �������� ����

����� � ��� ���� �

:���� ��+��� � ��� �������� $���� $����� ��������� ������ ������ � ������ ��������$����� �� �����0;������" &������ ��� ���� ������$�� �� ���� ��/��+� ������� �� ���� ������� ���� �� $����� ������ ������ ������ ���� ��� ��/��������� ����� ��� ��I����� ��� ����������������� �>������� � ������� ��� ������� ������� ��8���� ������ �� �� ��+��� �� ����� ���� �/���������B� ��� $���8�� ������ ��� � �+����� �������� ��� ������������� .� �� ����������� ���� ��� ������ ������� ��� ����/������ +��� � ����� ������ $����������� +��� �>���� ��������( � ���/�� ����� 8���0�� ���������/�� �������� +��� $����� ������ ��� ���� �$�� %���� ���� ���������� ������� ������������� ������������ 77 ���� �������� +� ��/� $��� ������� ��� +�+��� ��� � ����� � ����� � ������������ ������������� ���� +��� �������� ����� /����� ���/�������� ����/0������* ���� ��������� ���� ���� +��� ������� ��� ���� ����������� ��������� � ��������� � $�� �+�/��� �� �������� �� �+���� ��BB��� ;������� ����� $� ��������� �$�� ��� ����� ��� �������� ��� ������������� �����������

,��� ������� � ���/��������� ��� �������� ������������������� �������� $�� � �� $����� ������ ���� �0���� ������ � ��� ��� ���� �>�������� ���� ������������� ������ ����� � ��� ����������� $���8� ��������� �� ��$����� ��� �������� ����� .� ������� ����� $���8�� ��� ������� ��� � ��+� ��������������������/�� ������� � $����� ������ ���� ����� � /������ �������� �������� ��� $� ��������� $� ��� �������+����� �� ��������� �� ������ ������ ����� �+�� :��� ���$� ����������� ���� � ��������� ��� ����$��� ��� ������ ����+��� +����� ��� $����� ������ ���� $���� ���� �����8� ������ ���������� 3���� �� �0������ �����0�� ��� �����4 � ���� � ����������� ��� ������������� � ��� ����� ����� 3�����/� ��� ����/� ������B�0���� ���������� �������� ��� �>������� : ���� �0���������� ��������4*��-���* �+�/��� ��/���� ��?�$������� ��/� ��� � $� /����� � ����� ��������� �$� ��������� ������������*

� � � � �

� !����� �A� :� :� &���� �� ,�� !� @����� �����������%%C �� ����� - ���� �%%C6 415 �)�C

� !����� �A� :� :� &���� �� ,�� !� @����� �����������%%* �� ����� - ���� �%%*6 465 �)�C

- ������� �� ����� �����, ��������& ������< A� �������� !�$��������� �%%%

" &+��� �� &����� ������ ���� ����� - �%%C6 73����� -45�)*

� ����� ', �������� ��� ������� ��� ������� ��� ��0 ������

��! ������� ����������� ��� ��� � � ���� � � � ������� ��� � � :����

&������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*� +++ $?� � �� � �((( &����+��� ������� A��

Page 11: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

���������� �� ����� ������ ��� ��� %��� �%%�6 65

�*�)C- * ������� ��� ��������� �: %�������� &��� ������������.��� ������< .������� �%%-

C ������� ��� :���� �� :�� �������� $���� ������

)������ %������ �%%�6 7!5 �C)�" 7 ������� ��� ��������� �: #�� ���� ��� ������ :��

������ $���� ������ *���/� �%%"6 6)5 -*)�� % F��� '� @��� �� ��� =� :���� L� M��� !A� ��/���� �5

� ��+ @������� ����� �� $����� ������ ������ ��� " 0 ��� ���%%-6 6"05 �)�(

�( &��� 2 !����������� ����������� ����� �������

���������� ����� ����� ����� ���� �%%�6 65 �7�)%� �� ���/���B� �� F����� �.�� ��� 5 �������� ����� $��+���

�������� �������� ��� ���������� ������� ��� �%%*6 !65

�%(�)�( �� F��� '� @��� �� F��� .� � �������� ������� � ���

���� ���� ����������� ����� $����� ���������� �����

+��� �������� ������ ��� ��� ��� %��� �%%-6 445 "(-)�C �- ������� ��� :���� �� ��������� ����������

������ ������ ��� ��� �������� ����������� ! � - � �� %����%%%6 8)5 �*�)�

�" :���� ��� ������� 5=� ������� ��� ������ �5 :��

������ $���� �������� ������ ) �������� ����������� ! � -� �� %��� �%%�6 8!5 %*)�((

�� ����� �� ����� 5 5/����� ������ ��� ��� ������

�������� ��� � "� �� �%7�6 7!)5 �%()� �* !� � �'� ����� ,� ������� ������� �����

������� ����� ��� ���� $����� ������ ����� �%%(6

663����� *45 �-�*)-� �C ������ F� ������� !� �������� �������� � $�����

������ 1� 2��� �%%76 !85 "-)7 �7 5���� ��� &���� �:� ��� �� @����� �! �������

����� � �������� �� ������� $����� ��� /����� ������< �������

�� ��" ������� :�� &����� @����� A���� � @�������

�� - ) � 3��� �%%-6 )85 *C7)C(� �% ��������05����� �� ��@���� �� ������ '� A�$��� �� =��� ��

@��� � � ��+ � ����$����/� ���/�� 7( �������� �� ���

����� $����� ��� /����� ������ ��������$����� ���

.���������� � ������������� ������ ��� ��������

-��� �%%�6 8175 �-�)"� �( !���� 5�� ������� �� ����� ������� ������ <

����/������ ��� ������� �� ���� �&�� �%%C6 475 *)7

35�������4 �� A�� ��� ��� ����� �5� :����� '�� ����� 'F�

#�������� 5� ����� �������� �� � ��������0$����

������ ��� +��� +��� $����� ������ " !��� - ����%%*6 7745 �-C)"�

�� ���B������ ��� �������� �'� ������� �� �/�� .�

#E=��� 5� 2���� � � ��+ ����0���� ����� �������� ��

'�+��� ��� ��0'�+��� +��� +��� �����0���� $����� ������

" !��� - ��� �%%*6 7745 �"-)% �- 5���� ��� &���� �:� ��� � &����� ��� /����� ������

��������� �� ����� ������� �������� &����� @�����

A���� � @������� �� - ) � 3��� �%%�6 )65 �*�)C� �" ��� �� 5���� ��� &���� �:� =��� ��� ��� �� �5

F��� ������ �� �����0������� �������� &����� @�����

A���� � @������� *��� �%%"6 7475 *%�)� �� =��� ��� ��� �� ��/���� !� &���������� F&� A���� �:�

����� �� � ��+ �� �/������� ������ ����� ������ �� �"�

$�����0/����� ������ ������� &����� @����� A���� �

@������� �� - ) � 3��� �%%�6 )65 ��")*" �* A���� �:� ,���� !� :����� �� ������ @� ������ @� A����

' � ��+ �� ������ � �=�0$���� �����9����� ������

�������� �� ���������� $����� ������ ����� 3��� �������

�%%%6 !#"5 %�)7 �C ���������� �� �$������ �� 5�� �� ���� �� ���� '�

��B���� � � ��+ ������� �������� ��� ����� ��� �� C*

'������� /����� ������ ��������< �� ������� ���������

$�� � �/������ ������ ������� ) ���� 3��� �%%�6 45

�%�-)* �7 ����?/�� ��� !��� :�� @��� F�� @��� �� !� 5A�

@��� �� � ��+ ������ �������� �� ��� ����� ��� ��

������� /����� ������ "� 3��� �%%�6 "5 "-%)"- �% ����� A� :�+����� '� =����� �� ���� 5� ������ ,�

����� � � ��+ � ������ ����� ������� �� �� /�����

����� "� 3��� �%%�6 "5 -"-)" -( @����� �� ����� ) ��� ��������� ��� �������� "

!��� - ��� �%%*6 7745 �7*)7 35�������4 -� �����+�� '!� ���� � !� ,������� �� &���� ��� &����� ��

������� � � ��+ :�� ���� ������ ��������� +��� �����8�

�������� ����� ��� ����� ��� �������B� '�+� "

!��� - ��� �%%C6 7765 �"(�)7 -� �����+�� '!� �$���/��� �� !����B :� �/����� =� ��$���

��� @����� �� � ��+ :�� ������� ��;����� ��� �����

�7������ ������� �� ����>������� �N �� �������B� '�+���

����/������ "� 3��� �%%�6 !!5 �%7)�(( -- ��� �� 5���� ��� !�� ' 5�������� ��� ��� ��;�����

����� ��� ��� �����$���� � $����� ��� /����� ������

��������� �� - ) � 3��� �%%�6 )15 �"�C)�*� -" &���+����� �� ���+��� � �������� ��� ����� ���

����� ���� � �� %��� 3��� '���� �%%76 05 �")�( -� &����+� ��� ,�$�� &A ����� ��� �����< ��

�������� ������� � �������� �������� - ���� %��� �%%76 !65

�%*%)CC -* @��� �'� ,�$�� &A �������� ��� ����������� �� ���

������� �����0���� $����� ������ 3�����4 ��� &�����

@����� .������� @�� ) � � �%%*6 05 7)�7 -C ,���� F� =�������� �A� ��� �� '� L���� O� ��� ��

@����� = � ��+ A����B���� � $����� ������ ��������$�����

���� ������ � ������� �-;��0�- ����� �%%"6 86)5

�(77)%( -7 ,���� F� &� ���� �� A�������� '� �+�� �� ���� �� ��� �� '

� ��+ .�����8����� ��� $����� ������ ��������$����� ���

����� "� �� �%%�6 7105 C7%)%� -% 5���� F�� ������� �F� ��� �� �5� 5���� �� :��

������� ������� $����� ������ ��� ����� ���������

����������� ! � - ����� �%%"6 7# 5 �-7-)%( "( ������� �F F����� ��/����� �� ������������ ������

��������$����� � $����� ������ ) � ��� 3��� �%%*6 )5

����)�%

� � ������� ��� � � :���� H ������� ����������� ��� ��� � � ���� ���

� �((( &����+��� ������� A�� +++ $?� � �� &������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*�

Page 12: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

"� ��� �� 5���� �� :�� ������� $����� ��� /�����

������ �� - ����� �%%�6 185 7(�)�� "� &���� ,� ���� �� ���$�� '� &���� '� ���� �'� A���� ! � ��+

F������������ � ��+0�� ���� ����/������ +��� ��

��������� ������������ � ������ .. ����� ��� �����

@����� �������� ������� @������� -��� �%%C6 8115

%%C)�((- "- 5���� �� ,�$�� &A F����� ��/����� �� $����� ������ $�� �

� �� %��� %��� �%%76 !#5 "7*)%� "" ���B��� �,� 2 ������� & @�����0��������$����� ����

����������� ��� ���������� "� �� �%%C6 7065 C*�)- "� @� � �'� ����� A�� ������ �A� :�/�� ��� �2� @��B��

�� @������ A � ��+ ����� ������� �������� �� ����

$����� ������ ������� "� 3��� �%%*6 !75 ��-)� "* !����� @�� A�������� '�� :��� !� ���$� @� @����� @�

@����� F � ��+������� �������� �������� ��� �� "% ����0

�����8� $����� ������ ������� "� 3��� �%%*6 !75 ��()� "C A�������� '�� ,���� F� ��� �� '� !����� @�� @�����

@� ���$� @ � ��+ ����� �������� �� ������� $����� ���

/����� ������� "� 3��� �%%*6 !75 �-7)"( "7 ���� O� ���� ��� :� ������ �� O����� :� =������� O

������� �������� � ��� ����� ��� �� ������� $�����

������� "� 3��� �%%*6 !75 �"�)C "% ���/� #�� ��B��� �� !� �� =� ��$�� 2� :��� !�

��� ��� OO � ��+ �������� �� ����� ��� ����� �� $�����

������ �������< ��� ����� ��� $����� ������ ��������$����� ����K �� - ) � 3��� �%%C6 6#5 "7*)%�

�( ,�$�� &��� &��� �� ���� .� &���� '� @�8�� � � ������

��������� ������� ������� �� � ������� $����� ���� ��- ) � 3��� �%%*6 )"5 %*�)" 3A�����4

�� A���$�� �� �� A� F������ �� ,������� &� A����� @�

=������?�� � A�� �����B� ���� �� ������� $�����

��������� ����� ��� �%%-6 )75 "-�*)*� �� :����� �5� '����� F�� #$�������� ��� !� � �A� ���

': ��������� �>������� ����� ����������� �+�� ��� ��

��� ������� ����� ������� $����� ������ �� ������ "�3��� �%%�6 "5 """)�(

�- ��� ':� :����� �5� �B�$ @� F$����0&���� @�

����� � @A� ��� �@ � ��+ ��+�� ���������� ��� �����

����$���� $� ����� "� 3��� �%%*6 !85 �%7)-(� �" &����� @����� A���� � @������� !���� � �������

$����� ������< ��������� $��+��� $����� ������� �� ��������

����� � ������������� ��� ������� ����� *��� �%%C6

74"5 ��(�)�( �� ���� �5� :��� !=� &� �� AF� �������B ''� M��� '@� !����

�= � ��+ .�I����� ������������� � ������� ���� ���

���� �� ������� ������ $����� �������� �� �������B�

'�+��� +��� ����� �%%C6 0#5 "-�)"� �* '������� #:� .�/��� .� ������� @� &� �� &����������

F&� 5 ����� 2 � ��+ :���� $�� ���� ������� �����0

������� $����� ��� /����� ������ ! � - ����� �%%C6 775

-*�)C� �C ������ '=� ,���� !� !� � �A� =���� ��� A���� ���

:��� ! � ��+ ���������� $����� ������< ����$�� ��

�� ����� �������� �������� ��� ����� � ����� �%%*6

115 *%C)C(%

�7 5���� �� �� �����0A����� �� A� � �� ����� ��/�� ��

= ���� :� &����� @ � ��+ �������� ������� �� ���������� ��� ����0�� ����� ���� �� ���������� $����� ������

����� ��� �%%*6 )65 "C�)" �% A�� '�� ,������� �� �����+�� '!� ������� �� !�� ��

&��� A@ � ��+ ���/�/�� ���� $����� ������ �� �������B�

'�+��� ����� ��� ����� ������� �������� - "�� �����1�� �%%%6 "!5 ��%)*-

*( &���� ,� A��� �& ������� ���� ��� $����� ������ ���/�/��<

������ ���� �� ��� ����� �/������ - "�� ����� 1�� �%%%6

"!5 �(�)- 35�������4 *� �������� �� ��������� �� 2 ������� &� ������ @@ ���

�������� �� ����� ������� ����� �%%�6 8)75 "%)�- *� @� O� ����� �� '���� !�� !�/������ =! @������ ���������

� ��- ���� ���������)�=� �����>< ������������

����� ���� �������� ����� �%%"6 86)5 -"*)�� *- �������� �� F��� �� �����$���� ��� ����� :� ����� F�

����� : � ��+ ����$��� ��� ��� ������ �������� ��

����� ����� ��� ���� ����� " � ���� ��� �%%"6 885 -���)� *" !����� �@ �=� ������� �� �>����� $�������� ���

��������� ������ ���� !������ )���& ������ �%%C6

!#)3����� "45 %(C)�� *� ������ �� A� �!� ���� A@� �������� '� '�� =���� @5�

��� �� � ��+���� ���� ����������� �� � ������� �������

$����� ������� �������� ��� ���� �������� ����� �%%(6

8)#5 ��--)7 ** 5���� F� !�������/� ������ � ������� �������� �� ��� ���

���< ��� ��� ��� ;������� ���+����K ! � - ����� �%%-6 8" 5

�-*�)� *C A� �!� �������� '�� ���/����� ''� &������� ,�� ������ ���

:����� �� � ��+ � ������ ����� ������� �� �+����0��

�������� ����� ��� �%776 405 �-�7)*� *7 ������ �� �������� $����� ������ ���� ���� ��� �%%C6

185 �")*� *% &������� �A� �������� :.� ���$�� '� &��$���0!����> =�

:�������� �� 5�?�� ' � ��+ �������� � ��� ���� ����������� �� $����� ������ �������� ����� ��� �%%�6 )85

-�-")* C( ��������� �� :��� :� ���B����� �� M���$���� &� F�����

�� ������ & � ��+ .�������� ��� ��� �������� �� $�����

������ ����� ��� �%%�6 )85 �%7")* C� &����� '� &����/� '� 2?����� &� �����/� M� F�?���� ��

�/���� ' � ��+ !������� �>�������� ��� ��� �����

��������� �� ����� $����� ������� ��� ����� �� �� ��� ������ 1� - ����� �%%(6 465 7-%)""

C� ������� ��=� ����� '! @+��� ������� - ��� 3����%%�6 785 ��C)�%

C- =���� �F� /�� ���/���� ,@� !������ 5�� ������ �&� �����

F'� ���� � � ��+ �������� �������� �� ��� � !"9

����� ��� �� �������� +��� @+��� ������� ) � ���3��� �%%C6 65 �-7-)C

C" ����� !�� !������� ��� '����� ��� O�� ,�� A�� �� A� �

�� � ��+ .�����8����� � ��������� ����� ���������

���� ������ �� ������� �(;�- - ���� �� ������� ��

�������� ��/����� ������� "� 3��� �%%C6 !)5 -�*)*� C� A� '� O�� @� A��+ �� !��������� �� &�� �� ,�� �. � ��+

��� ������� ����������� ��� ��� � � ���� � � � ������� ��� � � :����

&������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*� +++ $?� � �� � �((( &����+��� ������� A��

Page 13: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

� !"� � ������/� ������ ������� ���������� ��� �������

�� ����� $����� $������ ��� ������� ������ ����� �%%C6 !75

�%"-)C C* A���� 5�� #��������� 5�� A�� ��� ����� '�� '� �� ���� '

� ��+ .�������� �������� �� � !" ���� ��� ��������� +���

$����� ������� @+��� �������� ��� ?�/����� ������� �� -) � 3��� �%%C6 6!5 ���")*(

CC F���� ��� M���$���� &� .�������� $����� ������ � ������ "��& �� �%%*6 165 �(�)�(

C7 &������ .@� ������ �� :�� &: :�� ������ $���� $�����

������ ��� ��� �������� ����������� � � " 4 - � �� �%%%6 6"5

%�)�(� C% @��� '� A���$�� !� A���$�� � � ����� ��� � !"9

����� ��� �� �-* $����� ������ ������� ) �3��� �%%76

!#85 ��")� 7( ����� �� ����� �� &���� &� ,������������ &� ������ 5�

������� O � ��+ 5>������ � ��?� ��� � ��� � !"�����0��������� ��� �� $����� ��������� �� - ������%%%6 1"5 C�")7

7� F��� 5� ��� A� & ����� �� �������� ��� &� �� !.�

&�� ' ������� �������� ��� ������/� ���� ���������

��� � !"9����� �� ������� $����� ��������� �������� �%%C6 )15 -*�C)%

7� ����� F�� &��� 5� 2������ �2� ������� F�� =���� ��

A�� � � ���>��0����� ��������< �� ����������������� �������

� ���� ������ ������� �%%�6 1#5 %%)��C 7- ,���� F� ��� �� ��� �� '� !���� !�� !�� '� 5����

�� � ��+ �$����� ����� � � ��� ���>�� ����� �������� ����

�� ������� $����� ������ ) � 3��� �%%-6 "85 %�)" 7" 5���� �� @����� ����� �� �0: �����B� ��� 1� - �����

���� �%%"6 663����� *45 ��CC)7� 7� ����� ��/�� �� 5����> A� ��$ �� = ���� :� ������ ��

�����> ' � ��+ A�� �����B� ���� ��� ����� � �������� ��

$����� ��������< ��������� � � ������/� ����� ��������$�����

��� � ��� ���� ��� ������� 7 %������ �%%�6 !#5

�(�-)* 7* ,� A@� ,�� M,� :��� ':� �������� ��� !��� �� P� PA

� ��+ .�����8����� � F.=� ������ ���� ��������� �� ����+��� ��� ����� ��� ������ "� 3��� �%%*6 !45 "-()"(

7C .�� �� ������ F� ������ @� ����� ' F��� ������

����� �� 8���0�� ��� ������/�� �������� +��� ���������� ��0

������� ������ ������� 3A���� ���� ..4< � ����� �-%

�������� �� ��� 1����� ��� �� �� - � �� �%%(6 115

�-*C)C( 77 A����� @� ���� '� &������ �� ������� ' .������� �� ������

������ ��� 8���0�� ��� ������/�� $����� ������ ��������

�� - ��� 3��� �%%�6 )15 -7�)%� 7% A���� �:� ����� F�� A��� �'� ����� :� A���� ' ���/��

������ �������< ������ ������ ����������� ����� �%%C6

0#3����� -45 ��-)-� %( ���$�� '5� !�������� �� 5������� ������ ��� ��������

������ �� ���������� ������ ��������$����� ����� � �� �%%�6

8)5 -7�)%C %� �������� ������ @������� #��� � ������� ������ �

������ ��������$����� - ���� %��� �%%*6 !45 �C-()* %� �������� �� :��?� .� #����� =� :���� �� O�� :� ��$����

O � ��+ � ���� ����� ����� � ��� �����/����� $�����

������ �������� $� �������� �>�������� �� '���� -�� -����� ��� �%%%6 "#5 *(C)�-

%- '��� . &����� ������ �������� ��-� �� �%%%6 !115 ��7)�" %" &��� 1 �� ���� ����� ����� �������� ������ �� +��� +���

� ������ ������������ � $����� ������ ��������� �%%C6 715

�%�)* %� ���B����� �'� &��� :A� ��$�� �'� &��� ��� M���� ��

@����� �, !�������/� ����� ����� @�0��� ��/��� ��

������� /����� ������ -��� �%%-6 86"5 ���-)* %* ��� ��� ������ �,� &�+� �A� ,���� ,F� ����+

&A� P� � � ��+ �������� � /����� ������< ��� �����������

�>�������� � ������� /����� ������ ������ 3����� %����%%-6 )!5 ��)�(

%C 2�� =� ��� 'F '�� ��!����� !�� !��� A5� ������� 5��

������ ��� !����� 5' � ��+ #/����� ������ �������� ��

����������� ������������ +��� $� �����/� ����

�� ����� ����� �%%�6 605 "�7)*� %7 =������ .��������� ������ @������� ��/������� !����

� #/����� @����� #/����� ������< �������� � ����������

��� ��+0�� -��� �%%�6 8175 "%�)C %% ������� @� '��� �� �/������ �� ���$�� �&� ������ �!

��8��� ��� ������� ��� �������� @����� ������

��������� � ��� ������0������� �������< ������� ���

���������� ������� �� ����� - ���� �%%-6 475 "�)* �(( ����� 2F� ,��� ,� '��$�� '�� ����?�� ��� ������

��� =�� �� �. &���8�� ��� ���� �������� �������B�

'�+��� +��� � ����� ��� ����� - ���� %��� �%%%6 !15

"%")�(( �(� ����� �� ����B ��� ���$�� '5� ,���� '@ �������

�������� ) ����� ����������� ��������� ���

�������� � ��� �>�������� ��� +��� +��������� ����� �������� " !��� - ��� �%%C6 7765 �"*�)C�

�(� :����� ,'� A������ FA� �� � 5� 1�$����� �' :��������

������������ � ����������� ��������� �� �������� ��

�� � ���� � $����� ������ �� - � �� �%%�6 !6!5 "�-)�� �(- ������� �5 &�������� ����������� ���������< ������ ���

������� - "�� ����� 1�� ������ �%%�6 !15 -C)"� �(" 5���� �� �� ��� ��� &����� '� @����� ��� $����� ����

����������� ��$�������� ��������� �� - � �� �%7"6

!405 *%�)- �(� ���� �� '5 '�� L�� ����� '�� ���� �A �������

��$�������� ��������� � ���/��� ��� ��/�������

$����� ������ - � �� %��� �%7"6 865 �%7)�(� �(* ���� @ F�������� �������� �������� �� �������� �������

������ ���� ��������� �� - � �� ��&�� �%%-6 !15 C��)�� �(C ������ A�� ���+�� F� ��� ���������

������������ ��$�������� ��������� ���� ������� �� �%C-6 )!5 �(�)�

�(7 �������� A' ��$�������� ��������� �� �� � �������>��

� ����� �������� ��� $�����< #����� � ��+��� �K��-� �� �%7-6 !4)5 -��)�� 35�������4

�(% :$����� '�� ������ ��� :����� ��� @��� '� ���� F�

�������� '� '� .����0�$������ ������������ ����

����������� �������� �� /����� ������0���� �������

*��� �%7�6 ��5 C%�)C

� � ������� ��� � � :���� H ������� ����������� ��� ��� � � ���� ���

� �((( &����+��� ������� A�� +++ $?� � �� &������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*�

Page 14: Genetic predisposition to breast cancer: a surgical perspective

��( !�/�� ��� '���� ��� :������ O� =�/� � !������ ����������������� ���� ����������� �������� �� +��� +��� ������ ������ /����� ������ � ����� ��� ����� F������������� #/����� @����� F� ����� ����� �%%-6 1!5 �C��)�

��� ������+��� �� &�+� '�� ����� �� ����� +��� +���������� /����� ������ ����� ����������� ��������K%��� 3����� �%%�6 0#5 C(()C

��� !+��� :'� '��� �A� ������ �5� #E&���� �5� :��� 2��:�����/�� ' � ��+ :�� F��� ������� ������� �������>��� �������/����� ����� ����� ����� ��� ����%%"6 7!5 C-)7�

��- @����� � �� =��� A� 5����� �� :����� &� F��>����������� ��� ���� $����� ������ ��� ��� �������� ��� ���� ���������� ������ �� ������������ +���< �+0����8���� � �� ��� �������� #������ F��>����5/������� :���� ���������� �� &� ������� ����� �� �������%������ �%%76 !15 - 3�$������4

��" �������� :� F��;/��� A5� @�������� &� ���� 1� ��������� ���/���+��� @ � ��+ ��?�/��� ���>��� �� ����� $�����������< ��������� ��+ ������� ������� *��� �%7%6 �5��C)�(

��� ������ &� @�������� ' �� ��� ��� ��� =��&! $����������� ���/����� ����� ����� ������ �%%C6 45 C7)7*

��* ������ &� @�������� '!� ,�������� �A� F����� @����/����� �� @���� ,� � ��+:��>��� � ���/����� $����� ������< ����� ��� =������ ��� ���� ��?�/��� &�������� &+�� !�?��� !0� ����� - "�� ����� 1�� �%%76 "#5�-C�)77

��C =�/�� !� �� ������� P� 2�� &���� O� @��� F� 2��������� :��>��� ��� ��� ������ ��- �%%"6 7#"5 �-�-)�"

��7 @����� � �F� 5����� �� ���� �� ��� ����� �� !+��� :'�

@����� '� � ��+:�� ���� ���>���� � ���� $����� �������� ������������ +���< ������� �� ��� �#F5������B�� ����� �������� #������ F��>����5/������� -��� �%%%6 80!5 ��7%)%C

��% ��������� ��� /�� ��� &����� !� ���$�� F� 5> ���� ����� ��� ��� ��� ���� ������������$����� ������< ������� �� :�� =���������� @��� ����� ����� �� ��� ������ �%%�6 65 "�*)�"

��( @���$����/� ���� � ������ ������ �� &����� @����� &����� ������ ��� ������ ����������/��< ����$����/����������� ����/����� ���� � �- �%C +��� +��� $����������� ��� �(( �-% +��� +����� $����� ������ �� �"�������� ���� ������� *��� �%%*6 7415 �C�-)�C

��� ���� :!� ������������ '' :�� ��������� ���� �������������/� ��� � ��� ��������/� ���� ���������� /����������� %��� 3����� �%%"6 075 "�%)�"

��� ��$�� �'� 2��/������� �� ���B����� �' 5������� �����/������ ��� ����� �������� $����� ������ � �� %���%��� �%%76 !#5 "%�)C

��- #���� �� &� � ������� ������������ � $����� ������ �� %��� �%%*6 7)5 �)7

��" &����� A�� F���� &�� &���� ��� &��������� =� . ������'�� F� �� � � ��+ ���������� ��+��� �� ��� ���� ���������� +��� +��� $����� ���9� /����� ������ ��������� ������ ������ �������� - ����%��� �%%%6 !15 �("()*

��� ,�������� �A� ���� &� ��+��� � $����� ������ ������� ��� $����� ������ �������� ��� 8���0�� ���������/�� �����/� ����/������ - 3���� �� ������� �%%C6 65���)�%

��* &>��� ��5� 5�� �A ���� ������� � $����� ������ )����� %��� ���� "��& �� �%%76 !85 **�)C�

��� ������� ����������� ��� ��� � � ���� � � � ������� ��� � � :����

&������ '����� ��� ��� �(((� 01� �"%)�*� +++ $?� � �� � �((( &����+��� ������� A��