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cap III 1 Genes en pedigrees Cap III Herencia mendeliana Alteración de un único locus 1 carácter = muchos genes Propiedades del carácter (fenotipo): • Semidominante carácter intermedio del heterocigota Dominante- Recesivo No hay en los machos en aquellos genes ligados a los cromosomas sexuales. Patrones de herencia mendeliana – Autosomal: dominante - recesivo Caracteres ligados al X: dominante - recesivo Caracteres ligados al Y cap III 2 MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Autosómico Dominante An affected person usually has at least one affected parent Affects either sex. Transmitted by either sex. A child of an affected ! unaffected mating has a 50% chance of being affected (this assumes the affected parent is heterozygous, which is usually true for rare conditions).

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cap III 1

Genes en pedigreesCap III

• Herencia mendeliana

– Alteración de un único locus

– 1 carácter = muchos genes

– Propiedades del carácter (fenotipo):

• Semidominante

– carácter intermedio del heterocigota

• Dominante- Recesivo

– No hay en los machos en aquellos genes ligados a loscromosomas sexuales.

• Patrones de herencia mendeliana

– Autosomal: dominante - recesivo

– Caracteres ligados al X: dominante - recesivo

– Caracteres ligados al Y

cap III 2

MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA

Autosómico Dominante

・An affected person

usually has at least one

affected parent

・ Affects either sex.

・ Transmitted by either sex.

・ A child of an

affected ! unaffected

mating has a 50% chance

of being affected (this

assumes the affected

parent is heterozygous,

which is usually true for

rare conditions).

cap III 3

MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA

Autosómico Recesivo

Autosómico Dominante・ Affected people are

usually born to

unaffected parents.

・ Parents of affected

people are usually

asymptomatic carriers.

・ There is an

increased incidence

of parental

consanguinity.

・ Affects either sex.

・ After the birth of an

affected child, each

subsequent child has

a 25% chance of

being affected.Ligado al X Recesivo

cap III 4

• Fenotipos ligados al cromosoma X

• (recordar inactivación al azar)

– Portadores de condiciones recesivas ligadas al X aveces manifiestan los signos.

– Los machos siempre afectados

– Heterocigotas de condiciones dominantes sonafectados en forma variable y usualmente más leves

– Fenotipo en hembras:

» Producto circulante: se compensa el efecto.

» Producto localizado: depende del grupo celular afectados

– A veces una característica recesiva se manifiestaseveramente porque las células de un tejido particularinactivaron al X normal.

cap III 5

MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA

Ligado al X Recesivo

Autosómico Dominante

Autosómico Recesivo

• Affects mainly males.

• Affected males are

usually born to unaffected

parents; the mother is

normally an asymptomatic

carrier and may have

affected male relatives.

• Females may be affected

if the father is affected and

the mother is a carrier, or

occasionally as a result of

non-random X-inactivation.

• There is no male-to-male

transmission in the

pedigree (but matings of

an affected male and

carrier female can give the

appearance of male to

male transmission.

cap III 6

Inactivación

no al azar del

cromosoma X

cap III 7

MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA

Ligado al Y

Ligado al X Dominante• Affects either sex, but

more females than males.

• Females are often more

mildly and more variably

affected than males.

• The child of an affected

female, regardless of its sex,

has a 50% chance of being

affected.

• For an affected male, all

his daughters but none of his

sons are affected.

cap III 8

• Probablemente no hay enfermedadesligadas al Y

• Hembras son normales sin el Y

• Serían rápidamente reconocidas

• Pueden alterar las funciones sexuales específicasdel hombre.

MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA

cap III 9

MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA

Ligado al Y

Ligado al X Dominante

• Affects only males.

• Affected males

always have an affected

father (unless there is a

new mutation).

• All sons of an

affected man are

affected.

cap III 10

• Determinar el modo de transmisión de

una determinada condición es

importante para los consejeros

genéticos.

cap III 11

Un gen una enfermedad?

• Una determinada enfermedad es siempre

causada por la alteración de un gen

específico?• Implica un gen una enfermedad?

– Heterogeneidad de Loci

– Heterogeneidad alélica

cap III 12

• Heterogenidad de locus

– La misma enfermedades puede ser

causadas por mutaciones en diferentes

Loci.

– En general se presentan en condiciones

que involucran vías metabólicas

complejas.» Fig. 3.3

• Enfermedades y defectos del desarrollo en gral

representan fallas en vías metabólicas.

cap III 13

COMPLEMENTACIÓN

Padres con pérdida

de la audición hijos con audición normal

(autosómico recesivo)

Los hijos serán normales siempre que los padres lleven mutaciones endistintos genes

cap III 14

• Heterogeneidad alélica– Distintas enfermedades pueden ser causadas por

diferentes mutaciones en alelos del mismo gen.• Cuantitativas

– Distrofina

» Parcialmente inactivo: Becker muscular distrofia

» Inactivo: Duchenne muscular distrofia (letal)

• Cualitativas

– Inactivación del receptor de andrógenos

» 46, XY > desarrolla como hembra

– Expansión de una corrida de codones de glutamina en el mismoreceptor

» Atrofia muscular espino bulbar

cap III 15

Herencia mitocondrial

• Genoma mitocondrial

pequeño

replicación propensa a errores

mayor nº de replicaciones

• Herencia materna» Fig. 3.4A

• homoplasmia:

– todos los genomas llevan la misma mutación.

• Heteroplasmia

– gran heterogeneidad en la manifestación clínica

» pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias

del niño.

cap III 16

Pedigrees de Enfermedades

Mitocondriales

cap III 17

Herencia mitocondrial

• Genoma mitocondrial

pequeño

replicación propensa a errores

mayor nº de replicaciones

• Herencia materna» Fig. 3.4A

• Homoplasmia:– todos los genomas llevan la misma mutación.

• Heteroplasmia– gran heterogeneidad en la manifestación clínica

» pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias del niño.

cap III 18

Pedigrees de Enfermedades

Mitocondriales

Ej.: atrofia del nervio

óptico (enfermedad

hereditaria): repentina

e irreversible perdida

de la visión.

Enf. mitocondrial,

afecta

mayoritariamente

hombres (gen ligado

al sexo ?).Fig 3.4B

cap III 19

Complicaciones en los pedigree básicos

• I. Condiciones recesivas comunes en la población

puede dar un patrón pseudodominte.» Ej.: grupo sanguíneo

» Fig. 3.5 A

cap III 20

• I. Condiciones recesivas comunes en lapoblación puede dar un patrón pseudodominte.

» Ej.: grupo sanguíneo

» Fig. 3.5 A

• II. No penetrancia– Falta de manifestación en la condición dominante

– Penetrancia de un carácter:

» Es la probabilidad de que una persona con elgenotipo adecuado manifieste el carácter

Que importancia tiene ??

» fig 3.5 B (II2: padre e hijo afectados, ella sana.

– causas

Complicaciones en los pedigree básicos

cap III 21

COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS

No penetrancia

Caracteres que ocasionalmente

saltan una generación

Lleva el gen mutante, pero es

fenotípicamente normal.

cap III 22

Continuación– Penetrancia reducida» Penetrancia relacionada con la edad: Enfermedades que se

manifiestan en el adulto.» La aparición tardía podría estar relacionada con:

» ! lenta acumulación de una sustancia tóxica

» ! lenta muerte celular en un tejido

» ! no reparación de daños producidos por el ambiente.

Ej. Huntington

• III. Expresión variable• No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a

recesivos.

• Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balanceentre los alelos.

» fig 3.5 C

• Anticipación: (un tipo de expresión variable)

– Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados.

– Distrofia miotónica

– Huntington

» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma estárelacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende aaumentar a través de las generaciones.

cap III 23

COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS

!Condiciones dominantes variable expresión

Ej: síndrome de Waardenburg.

Diferentes miembros muestran

distintas facetas del síndrome.

" Misma causa que en no penetrancia

cap III 24

Continuación

– Penetrancia reducida» Enfermedades que se manifiestan en el adulto (en este caso

penetrancia relacionada con la edad)» La aparición tardía podría estar relacionada con:

» ! lenta acumulación de una sustancia tóxica

» ! lenta muerte celular en un tejido

» ! no reparación de daños producidos por el ambiente.

Ej. Huntington

• III. Expresión variable• No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a recesivos.

• Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balance entre losalelos.

» fig 3.5 C

• Anticipación: (un tipo de expresión variable)

– Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados.

– Distrofia miotónica (fig.)

– Huntington (fig.)

» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma estárelacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende aaumentar a través de las generaciones.

cap III 25

Anticipación

cap III 26

COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS

•IV. Imprinting–ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando

son heredados de un progenitor particular.

–Fig.

•V. Letalidad en machos–caracteres dominantes ligados al X

»muerte de los machos antes de nacer

»Uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad

solo nacen la mitad).

•VI. Mutaciones nuevas–ej: condiciones dominantes severas sin padres afectados

–Fig. 3.5H

cap III 27

Imprinting

• Peque ña

estatura.

• Obesidad.

• Hipogona

dismo.

• Dificultad

es en el

aprendizaj

e.

Prader-Willi Angelman

• Epilepsia

• Severas

dificultades

de

aprendisaje.

• Andar

incordinado.

•Expresión

feliz

cap III 28

COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS

•IV. Imprinting–ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando

son heredados de un progenitor particular.

•V. Letalidad en machos–caracteres dominantes ligados al X

»muerte de los machos antes de nacer

»Uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad

solo nacen la mitad).

•VI. Mutaciones nuevas–ej: condiciones dominantes severas sin padres afectados

–Fig. 3.5H

cap III 29

VI. Mutaciones nuevas

• Selección vs Mutación

Reproducción reducida en enfermedades

genéticas graves.

• Condiciones recesivas son poco afectadas

por la selección.

• Condiciones dominantes severas muestran

mayor frecuencia de nuevas mutaciones.

• Condiciones recesivas severas ligadas al X

muestran alta tasa de nuevas mutaciones.

" El gen es expuesto a la selección natural

cuando esta presente en hombres.

cap III 30

VI. Mutaciones nuevasMosaicos:

– Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento.

• Mutaciones post-cigóticas

– dan origen a mosaicos.

– frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación

– células en un organismo 10 13.

• “Somos un mosaico para innumerablesenfermedades genéticas”.

– Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo.

» causas:

» 1. Proliferación anormal (cáncer)

» 2. La mutación ocurre en un embrión temprano

» Fig. 3.9

– Mosaicos de la línea germinal

» Parejas con más de un chico con una enfermedad dominate seria

cap III 31

Mosaicos: 2 o más líneas genéticamente diferentes provenientes de un zigoto. El cambio

genético puede ser una mutación, un cambio numérico o estructural de los cromosomas, o

lyonización.

Quimeras: derivan de 2 zigotos, generalmente normales pero genéticamente distintos.

MOSAICOS Y QUIMERAS

cap III 32

Mosaicos

– Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento.

• Mutaciones post-cigóticas

– dan origen a mosaicos.

– frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación

– células en un organismo 10 13.

• “Somos un mosaico para innumerablesenfermedades genéticas”.

– Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo.

» causas:

» 1. Proliferación anormal (cáncer)

» 2. La mutación ocurre en un embrión temprano

– Mosaicos de la línea germinal

» Parejas con más de un chico con una enfermedaddominante seria.

cap III 33

MOSAICOS

Mutante

Normal

Mosaicismo Germinal en Osteogénesis Imperfecta

(Autosómica Dominante)

cap III 34

COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS

resumen

• I. Condiciones recesivas comunes

• II. Penetrancia del caracter

" No penetrancia

" Reducida

• III. Expresión variable

• Anticipación

• IV. Imprinting

• V. Letalidad en machos

• VI. Mutaciones nuevas

cap III 35

Factores que afectan la frecuencia de los genes

Ley de Hardy - Weinberg– Condición: cruzamientos al azar

• Pool de genes

– p(A1) = p

– p(A2) = q

» p(A1A2) = 2pq

» p(A1A1) = p2

» p(A2A2) =q2

» Que sucede en caracteres ligados al sexo?

Box 3.3

cap III 36

DISTRIBUCIÓN DE HARDY-WEINBERG

cap III 37

EJEMPLOS:

cap III 38

Factores que afectan la frecuencia de los genes

Ley de Hardy - Weinberg– Condición: cruzamientos al azar

• Pool de genes– p(A1) = p

– p(A2) =q

» p(A1A2) = 2pq

» p(A1A1) = p2

» p(A2A2) =q2

» Que sucede en caracteres ligados al sexo?

Box 3.3

– Porque se mantiene los genes mutantes?

• Selección natural vs nuevas mutaciones

• Ventaja del heterocigota

cap III 39

• Las enfermedades de herencia mendeliana

importantes son comunes y serias

– porque?

• 1. Alta frecuencia de mutación.

» Ej. DMD.

• 2. Propagación de premutaciones no patogénicas

» (síndrome del X-frágil)

• 3. Los síntomas aparecen después de la edad de reproducción.

» Ej. Huntington

• 4. En enfermedades recesivas comunes y seriasen gral es por ventaja del heterocigota.

» Si existe - aunque sea pequeña, la mutación se mantiene

aún en ausencia de mutaciones nuevas.

Ej.: Fibrosis quística

cap III 40

Caracteres Mendelianos vs CaracteresCuantitativos o Multifactoriales

No hay distinto tipos de genes: mendelianos vs cuantitativos

Si Diferentes Mutaciones que:– inactivan el gen

– modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas.

Factores ambientalesFig. 3.10

• Caracteres cuantitativos• Quantitative trait loci (QTLs)

Dependen de 2 o más loci

oligogénicos o poligénicos

Fig. 3.11

cap III 41

cap III 42

Caracteres mendelianos vs caracteres cuantitativos omultifactoriales

No hay distinto tipos de genes.

Diferentes Mutaciones que:– inactivan el gen

– modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas.

Factores ambientalesFig. 3.10

• Caracteres cuantitativos• Quantitative trait loci (QTLs)

Dependen de 2 o más loci

oligogénicos o poligénicos

Fig. 3.11

cap III 43