QUIMICA FARMACUTICA

Veni Maria Andres Felli

FCF/USP

2007

FRMACOS ANTIFNGICOSFRMACO ANTIBITICOS griseofulvina nistatina candicidina anfotericinaB FRMACOS SINTTICOS flucitosina imidazis miconazol cetoconazol alilaminas naftifina 1957 1969 1981 1979 C.albicans, Criptococcus neoformans 1939/1958 1950 1953 1956 ISOLAMENTO / INTRODUO Trichophyton spp, Epidermophyton spp, Micromonosporum spp C. albicans C. albicans infeces sistmicas MICRORGANISMO

infeces tpicas e sistmicas

Trichophyton spp, Eepidermophyton spp, Micromonosporum spp

CLASSIFICAO DOS ANTIFNGICOSSISTMICOS - antibiticos (anfotericina B) - pirimidnicos (flucitosina) - imidazlicos (cetoconazol, fluconazol) ATIVOS EM MICOSES SUPERFICIAIS - Antibioticos (griseofulvina, nistatina) -Tiocarbamatos (tolciclato e tolnaftato) - Alilaminas ( naftifina, butenafina,terbinafina) - Imidazolicos ( miconazol, clotrimazol, butoconazol) - Morfolinas (amorolfina)

GRISEOFULVINACH3

(oral)

H3C

O

O O

(propoxi ou butoxi)

* H3CO Cl O CH3

O

(F)

espirano de origem natural, com um tomo de C comum a dois anis Isolada do Penicillium griseofiulvum

GRISEOFULVINAEficacia em dermatofitoses. Fungisttica ou fungicida. No bactericida. Ativa nos gneros; Epidermophyton Microsporum Trichophyton Farmacocintica via oral . Absoro no preparado microcristalino varivel (25 a 75%). No ultramicrocristalino, quase completa. A absoro significantemente intensificada pela administrao junto a uma refeio gordurosa ou aps ela.

GRISEOFULVINANos tratamento prolongados, deve-se acompanhar as funes heptica, renal e hematopoitica. O tempo de tratamento varia com a licalizao: Tinea capitis 4 a 6 semanas Tinea corporis - 2 a 4 semanas Tinea pedis 4 a 8 semanas Onicomicose (unhas da mo) pelo menos 4 meses unhas do p pelo menos 6 meses essencial o diagnstico correto do agente invasor

GRISEOFULVINA Mecanismo de ao Inibe a mitose Impede interao entre e tubulinas, afetando com isto a montagem e funcionamento dos microtbulos citoplasmticos e nucleares das clulas.Nas unhas, cabelo e pele deposita-se nas clulas precursoras da queratina da pele, cabelo e unhas, tornando a queratina resistente invaso fngica. Com o desprendimento da queratina, e substituda por tecido saudvel.

ANTIBITICOS POLINICOS CHStreptomyces noursei

nistatinaO CH3 O O OH

O

OH NH2 O OH

3

OH OH OH OH OH OH

HO

tpica

CH3

OH

OH OH OH OH OH COOH OH O O H3C HO OH OH NH2

O CH3 HO

O

anfoterina B anfotericina BCH3

Streptomyces nodosus

intravenosa

intravenosa

POLINICOS ANTIFNGICOSanfotericina BIons, aa

ergosterol Fosfolipdeos da membrana POLINICOS

OH

OHO O OH OH HO OH OH HO OH H COOH O O OH NH2 HO

OHO HO O HO OH HO HO OH HO H COOH O HO O H2N OH

HO

Interao hidrofbica com esteris da membrana Formam poros, canais hidroflicos, alterando a permeabilidade da membrana

PORO FORMADO PELO ANTIBITICO

Anfotericina BAtividade amplo espectro, ativa em infeco sistmica progressiva e potencialmente fatal. No bactericida. Ao fungisttica. A ao fungicida ocorre em doses muito altas, prximas do limite tolerado pelo homem. Aspergillus fumigatus Blastomyces dermatitidis Candida sp Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Mucor mucedo Rhodotorula sp. Sporothrix schenki

Anfotericina BFarmacocintica Baixa absoro oral. Deve ser administrada por infuso, no que pouco tolerada (soro glicosado a 5%) Imediatos flebite, febre, calafrios,nuseas e vmitos Administrar AAS e anti-histamnicos antes ou glicocorticoide elevao da uria e creatinina, depleo de K+ Alteraes renais, hepticas e cardacas

Tardios

NISTATINA Ao Predominantemente sobre vrias espcies de Candida Como drgeas, suspeno oral, creme vaginal em vrias associaes tpicas de pomada e creme dermatolgicos Indicao Por via oral - tratamento e profilaxia de orofarngea Por aplicao tpica tratamento de candidase cutnea, mucocutnea crnica, tinea barbae e tinea capitis Por aplicao vaginal tratamento de candidase vulvovaginal

NISTATINA Farmacocintica No e absorvida no trato gastrintestinal. txica demais para uso parenteral.

FLUCITOSINAH N F N NH2Ao Candida sp, Cryptococcus neorformans, Torulopsis glabrata e os agentes da cromomicose Derivado pirimidnico Antimetablito Via oral Ao sistmica

O

FLUCITOSINAIndicaes Tratamento de infeces fngicas do trato urinrio. Tratamento de candidase disseminada, criptococose, cromomicose, endocardite fngica, meningite fngica, pneumonia fngica e septicemia fngica. Problemas - Resistncia (uso junto com anfotericina parenteral para evitar) - Supresso da medula ssea

MECANISMO DE AO DA FLUCITOSINANH2 N O NH F citosina desaminase fngica HN O NH H2O3PO H2C O F O O HN N O F

flucitosina

5-FU

5-FdUMP

HO

Antimetablito da citosina e uracila Penetra na clula fngica com o auxlio de uma permease, sofrebiotransformao, liberando fluoruracila que incorporado ao cido ribonucleico e assim inibe a biossntese do cido nucleico e de protenas fngicas , causando a morte das clulas fngicas

ANTIFNGICOS IMIDAZLICOSQuimioterapia depende das diferenas bioqumicas

HO

colesterol (em mamferos)

HO

ergosterol (nos fungos)

BIOSSNTESE DO ERGOSTEROL

INIBIDORES DA ESQUALENO EPOXIDADE1 -TIOCARBAMATOSCH3 O S N CH3

CH3 O CH2 S N CH3

tolnaftato (1o fungicida tpico)2 - ALILAMINASCH3 N

tolciclatoCH3 N C C CH3 CH3 CH3

CH 3

H 3C

CH 3 CH 3

naftifina

N

terbinafina

butenafina

EFEITOS DA INIBIO DA ESQUALENO EPOXIDASE 1. Decrscimo no contedo total de esterol da membrana celular do fungo, alterando as propriedades fsico-qumicas desta e sua funo no transporte de nutrientes e balano do pH 2. Aumento do hidrocarboneto esqualeno que txico quando presente em quantidades anormalmente altas

TOLCICLATO e TOLFAFTATOIndicaes Tratamento de tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis e tinea versicolor Em onicomicoses e infeces crnicas do couro cabeludo, a griseofulvina usada como adjuvante do tolnaftato Quando as infeces fungicas da palma das mos e plantas dos pes so refratarias crnicas ao tolnaftato, o tratamento pode exigir antifungico oral, alem do tolnaftato. Para evitar recidivas, o tratamento deve continuar por duas semanas aps a cura.

TERBINAFINAAo Fungistatica ou fungicida Inibe a esqualeno epoxidase, enzima chave na biossintese do ergosterol fungico, Com a consequente morte da celula fungica Indicao Tratamento topico de primeira escolha da tinea corporis, tinea cruris e tinea pedis. No deve exceder 4 semanas. Pode tambem ser usada por via oral para infeces superficiais.

DERIVADOS AZLICOSN N ClN N Cl S Cl

N N

O

Cl

ClCl

Cl

clotrimazol

Cl

miconazol

butoconazol

DERIVADOS AZLICOSN N S Cl Cl

REA Anel imidazlico Anel com halognios em orto ou em para

Cl

Amplo espectro de ao Uso tpico, pouco absorvido por via oral e pouco tolerado sistmicamente

MICONAZOLAo Amplo espectro, ativo pelas vias sistmica e topica Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Epidermophyton floccosum, Candida albicans e Pityrosporum orbiculare Indicao via parenteral : tratamento de infeces da bexiga via intratecal:tratamento de meningite fungica via topica: tratamento de candidiase cutnea e tinhas via vaginal: tratamento de candidise vulvovaginal

DERIVADOS AZLICOSN N Cl

REA - Nucleo imidazlico - Cetal - Anel com 2,4-Cl , 2,4-F , 4-Cl , 2-Cl-4-F - cis > trans - amida (melhor) - carbamato, uria, tiouria (nenhuma vantagem)O

O

O

Cl

O N N

Cetoconazol amplo espectro, ao sistmica e topica, bem absorvido por via oral

CETOCONAZOLAo Fungistatico, mas dependendo da concentrao pode ser fungicida Blastomyces dermatidis, Candida sp , Cocccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Phialophora sp, Trichophyton sp, Epidermophyton sp, Microsporum sp, Pityrosporum orbiculare, Cryptococcus neoformans Indicaes - Tratamento de infeces fungicas da bexiga e do trato urinario Profilaxia de micoses em pacientes imunodeprimidos Durao do tratamento no minimo de 5 dias a 6 meses Via oral no deve ser usada para dermatomicose

CETOCONAZOLVantagens Ativo por via oral, tanto em micoses superficiais como sistmicas, especialmente nas infeces por leveduras, candidase, dermatofitoses e outras Desvantagens - Mais fungisttico que fungicida - Inibe a biossntese de testosterona (impotncia, astenia, ginecomastia e queda de cabelo) - hepatotxico - teratogenicidade em animais - nusea, vmito e anorexia em 21% dos pacientes - Porm, melhor tolerado que anfotericina B e miconazol

DERIVADOS TRIAZLICOSN N N O Cl N N N F N N N Cl O

O

HO Cl N

NF N

O

Cl

O

fluconazolN

O

itraconazol

N

N N N N N O

Vantagens uso oral maior especificidade

terconazol

FLUCONAZOLAntifungico sistmico de amplo espectro Via oral e intravenosa (infuso lenta) Em micoses profundas e mucocutneas Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis e varias especies de Candida Indicaes - Tratamento de candidiase esofagica, candidiase orofaringea e candidiase sistmica - Tratamento e supresso de meningite criptococica

ITRACONAZOLAntifungico sistmico e superficial, amplo espectro, via oral Trichophyton sp. Microsporum sp. Epidermophyton floccosun Candida albicans Pityrosporum sp. Aspergillus sp. E varias outras especies de fungo Indicaes - Tratamento de micoses sistmicas - tratamento de micoses superficiais

NA BIOSSINTESE DO ERGOSTEROL

3 hidroxilaes sucessivas do grupo 14-metila e eliminao, com formao de dupla ligao

INTERAO IMIDAZOL - ENZIMA DEMETILASECl Cl O N N N Fe N N N O O N N O CH3

Enzima 14-- demetilase liga-se ao N-3 dos azis, atraves de seu grupo prosttico Fe-heme,

MORFOLINAS ANTIFNGICASCH3 O CH3 N CH3 CH3

CH3 CH3

amorolfinaInterfere com a sintese de esterois essenciais ao funcionamento das membranas das celulas fungicais

AMOROLFINAFungicida topico Farmacocinetica -Administrada na forma de creme, penetra rapida e completamente a pele Administrada na forma de esmalte teraputica, penetra e propaga-se atraves da unha - A absoro sistmica e insignificante Indicaes - Na forma de creme em dermatofitoses (tinhas), candidiase cutnea e pitiriase versicolor - Na forma de esmalte teraputico no tratamento de onicomicoses( unhas das mos- 6meses; unhas do pe - 12 meses)

STIO DE AO DAS MORFOLINAS

MECANISMO DE AO DAS MORFOLINAS

MORFOLINASMECANISMO DE AO Inibio das enzimas 14 - redutase e 7 - isomerase leva a incorporao de esteris diferentes e mudana nas propriedades fsico-qumicas com alterao das propriedades e funes da membrana

PERSPECTIVAS FUTURAS1 - Sistema de liberao de frmacos anfotericina incorporada a lipossomas e outros lipdeos para localiz-la no SRE 2 - Terapia combinada 3 - Triagem de produtos naturais 4 - Planejamento racional - novos alvos quitina sintetase - Ex: polioxinas e nikomicinas -1,3-glucan sintetase - Ex: equinocandinas

CASPOFUNGINA Peptideo semi sintetico obtido a partir da fermentao do Glarea lozoyensis Mecanismo de ao Inibe a sintese da -(1,3)-D-glucana,que e um componente da parede celular de muitos fungos filamentosos e de leveduras. Indicaes - Tratamento da aspergilose invasiva em pacientes que no respondem ou que apresentam intolerncia a outras formas de tratamento. - No e utilizado com teraputica de primeira escolha.

Paracoccidioides brasilienseMicose profunda forma colnias nos pulmes Presena no fungo de uma glicoprotena (gp43): com aminocidos formadores de protenas e uma cadeia de carboidratos hAnticorpo que detecta infeco hospitalar: - AB2-Beta capaz de detectar a doena no sangue de maneira mais simples que gp43 - O AB-2-Beta tem a capacidade de imitar o antigeno original do fungo e pode substitui-lo no imunodiagnostico da doena hAciona a produo de anticorpos, levando ao protetora contra a micose