Formele Medicamentoase Lichide

7. Formele medicamentoase lichide

Cap. 7 Formele medicamentoase lichide

196

7.1. CLASIFICARE, NOŢIUNI GENERALE

Formele medicamentoase lichide sunt formate dintr-un mediu de dispersie (vehicul lichid), în care se găsesc dispersate substanţele medicamentoase.

Substanţele care se dispersează în vehiculul lichid formează faza dispersată (solvatul, solvitul), iar lichidul în care se produce dispersarea se numeşte faza dispersantă (solventul).

Faza dispersată poate fi reprezentată de substanţe: gazoase, lichide sau solide. După modul de preparare, soluţiile se obţin prin: • preparare: dizolvare (la rece, la cald sau prin intermediu) sau solubilizare (la rece, la

cald sau prin intermediu); • extracţie: infuzare, decocţie, percolare, extragere. Medicamentele lichide ocupă un loc însemnat în practica medicală veterinară,

considerându-se că 30-35% din întreaga receptură este reprezentată de formele lichide. Soluţiile se pot clasifica în funcţie de mărimea particulelor fazei dispersate în: • dispersii moleculare (soluţii moleculare, soluţii adevărate), în care particulele fazei

dispersate au dimensiuni cuprinse între 0,001-0,0001mm. Acestea sunt particule moleculare disociate sau nu în ioni. Răspândirea lor între

moleculele solventului este uniformă, formând un sistem omogen, care nu poate fi separat prin filtrare sau centrifugare. Prin evaporare se obţin cristale sau pulberi amorfe.

• dispersii coloidale (soluţii micelare; pseudosoluţii) unde faza dispersată este formată din molecule cu greutate mare sau micelii (conglomerate de molecule).

Particulele fazei sunt peste 0,001 mm. Spre deosebire de soluţiile moleculare, aici pot interveni fenomene fizice şi chimice care produc coagularea sau precipitarea fazei dispersate.

Prin evaporarea solventului, se formează geluri. • dispersii mecanice (soluţii macromoleculare), la care faza dispersată are în

componenţă particule mari (peste 100 µm), care sunt reţinute de filtrele obişnuite. Ele sunt sisteme monofazice, stabile din punct de vedere termodinamic. În funcţie de felul fazei dispersate care intră în amestec, soluţiile se clasifică în: • emulsii - dispersii lichid/lichid, cu particule peste 100µm; • suspensii - dispersii solid/lichid, cu particule peste 100µm; • mixturi - forme medicamentoase lichide cu compoziţie complexă de tip suspensoid sau

coloidal (cu administrare pe cale orală). Din punct de vedere al compoziţiei solventului, formele medicamentoase lichide se

clasifică în: • soluţii apoase (ape medicamentoase, ape aromatice, limonade, siropuri, mixturi, licori); • soluţii alcoolice; • soluţii hidroalcoolice; • soluţii uleioase; • soluţii glicerinate; • soluţii hidro-alcoolice-glicerinate; • soluţii eterice sau etero-alcoolice; • soluţii cu solvenţi organici apoşi (ex. propilenglicoli; polietilenglicoli). După calea de administrare a soluţiilor medicamentoase, acestea se împart în: • de uz intern, • de uz extern. După organul sau sistemul asupra căruia acţionează, soluţiile medicamentoase pot fi

clasificate în: • soluţii oftalmice (gr. ophtalmos= ochi) • erine (gr. en =în; rhinos =nas); • gargarisme (gr. gargarisein = a clăti gura prin evacuarea aerului); • colutorii (lat. colluere = a spăla) (fig.7.1.);


197

Fig. 7.1. Colutoriu Cleaning (Heiland). Este utilizat în igiena dinilor şi gingiilor la carnivore.

• badijonări (lat. badijein = a tampona) (fig. 7.2.);

Fig. 7.2. Vetisept (Albrecht). Conţine: complex iodat. Este utilizat în badijonări la animale.

• cataplasme (gr. kataplasma = aplicaţie); • aspersiuni (lat. aspersio = a picura sub presiune) (fig. 7.3.);

Fig. 7.3. Leoreilles (Leo). Soluţie pentru aspersiuni auriculare la câine. Conţine: acid boric 2,35g, mentol 0,9g, clorotimol 0,1g, borat de sodiu 0,4g, benzil sulfat de sodiu 0,08 şi excipient până la 100ml. Este utilizat periodic şi aspersiuni auriculare pentru menţinerea igienei.

• licori (lat. liquor = lichid limpede); • fricţii (lat. frictio = a freca)(fig. 7.4.);

Fig. 7.4. Soluţie Algyval (Sepval-Sogeval) – frecţie antalgică.

Conţine: extract de Arachis hypogea, excipient la 100ml. Este utilizată ca frecţie antalgică la câini, pisici şi cabaline în procesele inflamatorii dureroase, în contuzii dureroase.


198

• limonade (ar. leimonu = lămâie); • clisme (gr. kluzein = a spăla); • poţiuni (lat. potio =băutură)(fig. 7.5.)

Fig. 7.5. Poţiune de igienă orală – Antirobe (Pharmacia-Upjohn).

Conţine: clindamicină 25ml şi excipient. Este utilizat în tratamentul plăgilor, supuraţiilor şi abceselor dentare, stomatite, gingivite, pioree, asociat cu detartraj.

• loţiuni (lat. lotio = a spăla) (fig. 7.6.);

Fig. 7.6. Loţiune tanantă Solipat (TVM).

Conţine: acid tricloracetic 3%, acid tricloracetic 2 ml, formaldeidă 3ml, extract fluid de Cewntella asiatica 3ml şi Aloe vera 0,1ml, excipient la 100ml. Este utilizată în protecţia cuzineţilor plantari şi ameliorarea rezistenţei la uzură a acestora.

• mixturi (lat. mixtura = amestec)(fig. 7.7.);

Fig. 7.7. Mixtură de uz extern Fucidine C (Leo) mixtură uleioasă. Conţine: sulfat de franicetină 500mg, fusidat de dietanolamină 500mg, nistatin 10 milioane U.I., prednisolon 250mg, ulei de susan 100g. este utilizat în otite şi dermatoze.


199

• spălături şi băi medicamentoase (lat. balneus = baie) (fig. 7.8.).

Fig. 7.8. Soluţie pentru băi locale (Pour on) Ivomec (Merck).

Conţine: ivermectină 0,5g, excipient la 100ml cu efect antiparazitar intern şi extern.

Criteriul esenţial de clasificare rămâne gradul de dispersie care ţine cont şi de celelalte criterii de clasificare (operaţii de preparare, proprietăţi fizico-chimice şi terapeutice ale substanţelor active, ajutătoare şi cele ale solvenţilor).

Condiţia pe care trebuie să o îndeplinească orice medicament lichid este omogenitatea (în idea unei repartiţii uniforme a substanţei active în toată masa soluţiei medicamentoase (pot asigura dozări corecte).

Spre deosebire de alte amestecuri, soluţiile se caracterizează, în primul rând, prin întrepătrunderea reciprocă activă a componentelor, în urma căreia între componente nu există suprafeţe de separare astfel că (spre deosebire de restul sistemelor disperse) vor lipsi fenomenele de suprafaţă.

Într-o soluţie, între molecule pot avea loc interreacţii care au caracterul unor legături secundare (de tip Van der Waals, legături de hidrogen sau a energiilor dipol - dipol; ion -dipol).

Fiecare soluţie, în funcţie de structura sa moleculară are o anumită constituţie spaţială, atât a elementelor constitutive, cât şi a legăturilor lor secundare, această constituţie permiţând deplasări în cadrul sistemului.

Energia medie a legăturilor secundare dintre molecule va condiţiona fenomenele de: tensiune superficială, densitate, tensiune de vapori etc.

Relaţiile mai puternice între componentele unor soluţii duc la asocieri cu grade diferite de putere între moleculele solventului şi solvitului.

Formarea acestor asociate poartă numele de solvatare (în cazul apei: hidratare), iar pătura moleculelor de solvent care înconjoară particula dizolvată se numeşte înveliş de solvatare (de hidratare, în cazul apei).

Concentraţia

Cantitatea de substanţă dizolvată conţinută într-o anumită cantitate de solvent sau soluţie poartă denumirea de concentraţie.

O soluţie este saturată când conţine cantitatea maximă de solvit pe care solventul are capacitatea să o dilueze1.Concentraţia soluţiilor se exprimă în concentraţii raportate la unităţi de masă sau de volum2.

După Farmacopeea Română concentraţiile se exprimă în: • "% g/g", cantitatea în grame de substanţă conţinută în 100g produs final.

1 Între substanţa dizolvată şi cea nedizolvată se formează un echilibru care este dependent de temperatură, variind în funcţie de ea soluţiile care nu au atins această stare de echilibru vor fi nesaturate. 2 Concentraţia % raportată la unităţi de masă se exprimă prin: cantitatea de substanţă în grame dizolvată în 100ml soluţie ex. o soluţie apoasă de NaCl 10g/100g conţine 10g NaCl + 90g H2O = 100g soluţie. Concentraţia % raportată la volum se exprimă prin: câţi mililitri de substanţă lichidă sunt dizolvaţi în 100 ml soluţie. Aşa se exprima de obicei concentraţia amestecurilor lichide (ex. 50ml etanol cu 50ml apă)


200

Formele farmaceutice lichide, indiferent de solvent, se prepară la greutate (g/g). Soluţiile injectabile şi reactivii se prepară la volum, concentraţia exprimându-se prin: • "% v/v", volumul în ml conţinut în 100 ml produs final • "% g/v", volumul în grame conţinut în 100ml produs final.

Se mai cunosc exprimările:

• “% v/g”, care este volumul în ml conţinut în 100g produs final, • solubilitatea maximă este numărul de părţi de lichid exprimat în volume necesare

pentru dizolvarea unei părţi exprimate în grame. Ex. 0,9 NaCl în 100ml apă distilată (ser fiziologic).

7.2. AVANTAJE BI DEZAVANTAJE

7.2.1. Avantaje

Avantajele soluţiilor medicamentoase sunt: • distribuţia medicamentelor este perfect omogenă, • cele mai adecvate pentru absorbţia în organism, • permit o dozare exactă a substanţelor active, • prin prepararea unor diluţii diferite se poate asigura adaptarea posologiei în funcţie de

specia animalului, • evită acţiunea potenţial iritantă a unor forme medicamentoase solide (pilule, boluri etc.)

care pot provoca iritaţii ale tractului digestiv, • acţiunea iritantă a unor substanţe medicamentoase se pot atenua prin folosirea

soluţiilor diluate, • asigură biodisponibilitate3 maximă, • la soluţiile de uz intern în general nu se cunosc procese care limitează absorbţia, dacă

substanţa se menţine în soluţie după ce soluţia a fost ingerată, • soluţiile de uz intern acţionează mai rapid ca alte forme administrate pe această cale, • soluţiile de uz extern permit aplicarea uniformă a substanţei medicamentoase, • este forma cea mai adecvată pentru substanţele eutectice şi higroscopice, care nu pot

fi menţinute uşor sub formă solidă), • pot fi uşor colorate, îndulcite sau aromatizate.

7.2.2. Dezavantaje

Dezavantajele, cele mai importante sunt: • stabilitate redusă, datorită solventului (în majoritatea cazurilor, apa, a cărei prezenţă

favorizează degradările). • între componentele soluţiilor pot avea loc, cu uşurinţă, numeroase reacţii,

incompatibilităţile fiind mult mai des întâlnite decât la alte forme medicamentoase. • volumul mare, datorită cantităţilor mari de vehicul, ceea ce reclamă ambalaj, spaţii de

depozitare şi transport relativ dificil.

7.3. COMPONENŢA SOLUŢIILOR

Materiile prime principale întrebuinţate la prepararea soluţiilor medicamentoase sunt substanţele medicamentoase active şi vehiculele, la care se mai pot adăuga şi stabilizanţi, corectori etc.

7.3.1. Substanţele active

Substanţele active reprezintă, de obicei, faza dispersată a soluţiilor şi sunt în marea lor majoritate solide. Substanţele active solide trebuie să sufere procese de solubilizare în principalii solvenţi.

3 Eficacitatea preparatului depinde, în primul rând, de caracterul ionic al substanţei active, de menţinerea solubilităţii în fluidele şi ţesuturile corpului, astfel încât absorbţia să fie rapidă şi totală (deoarece medicamentele ajung la receptori pe calea lichidelor de distribuţie ale organismului).


201

Solubilitatea depinde de constituţiile chimice ale substanţei dizolvate şi ale solventului: • substanţele hidrofile se dizolvă în solvenţi polari, iar cele • hidrofobe, în solvenţi apolari.

Solubilitatea se poate exprima:

• cantitativ şi se referă la vehiculul în care se dizolvă o parte (1g) de substanţă activă pentru a se obţine o soluţie saturată la temperatură normală (ex. 1 parte acid acetilsalicilic se poate dizolva în: 300 p apă, 20 p de eter, 17 p de cloroform sau 5 p alcool).

• prin utilizarea unor termeni sau expresii (tab.7.1) Tabelul. 7.1.

Termeni de exprimare a solubilităţii (F.R. X.4)

Expresia folosită Părţi de dizolvant necesare Foarte uşor solubil Cel mult 1 p Uşor solubil De la 1-10 p Solubil De la 30-100 p Greu solubil De la 100-1000 p Foarte greu solubil De la 1000-10.000 p Practic insolubil Peste 10.000 p

Constituţia chimică a substanţelor poate da indicaţii asupra solubilităţii: • sărurile minerale şi organice sunt în majoritatea lor solubile în apă şi insolubile în

hidrocarburi, uleiuri, cloroform, eter; • derivaţii aromatici, fenolii, hidrocarburile, uleiurile volatile, acizii organici sunt solubile

în cloroform şi eter, dar sunt insolubili în apă.

7.3.2. Solvenţii

Constituie faza dispersantă, dizolvantul sau vehiculul care va face ca o substanţă solidă, lichidă sau gazoasă să fie trecută în soluţie printr-o operaţie de dizolvare.

Acţiunea de dizolvare a unui solvent se explică prin constituţia sa. Din acest punct de vedere, ei se clasifică în: polari şi nepolari. Substanţele polare sunt constituite din atomi individuali sau grupe de atomi având

diferenţe de potenţial între molecule şi care sunt dizolvate de solvenţii polari (ex. apă, alcooli, glicerină).

Substanţele nepolare sunt constituite din atomi şi grupe de atomi care nu posedă forţe de echilibru reciproce care sunt dizolvate în solvenţi nepolari (ex. benzen, benzină, sulfură de carbon, ulei de parafină etc.).

Polaritatea solvenţilor fiind mai mult sau mai puţin relativă, cele două tipuri de solvenţi nu se pot delimita net.

După reacţia cu acizii sau cu bazele pe care le dizolvă, solvenţii se clasifică în: • solvenţi indiferenţi (inerţi, aprotici): aceştia au constanta dielectrică mică neavând

posibilitatea de a ceda sau de a accepta protoni (benzenul, toluenul, cloroformul, tetraclorura de carbon). În aceşti solvenţi, acizii şi bazele dizolvate nu disociază, iar reacţiile au loc între molecule. Sunt consideraţi solvenţi indiferenţi şi: cetonele şi nitrilii (acetona, metilcetonă, acetonitril, nitrobenzen).

• solvenţii neindiferenţi (proteolitici sau protici) sunt constituiţi din molecule polare cu constantă dielectrică mare. Ei au o acţiune ionizantă asupra moleculelor dizolvate. După tendinţa lor de a ceda sau accepta protoni acest subgrup se clasifică la rândul său în:

- solvenţi protogeni (acizi) care cedează protoni, imprimând substanţelor dizolvate un caracter bazic (ex. acidul acetic, formic, sulfuric, anhidrida acetică etc.);

- solvenţi protofili (bazici) corespund unor substanţe cu caracter bazic cu afinitate crescută, care acceptă protoni, imprimând substanţelor dizolvate caracter acid (ex. apa, hidroxidul de amoniu, etilendiamida, piridina etc.).

Cea mai mare afinitate faţă de protoni o au ionii NH- şi OH-;

4 Toate datele din farmacopee sunt aproximative, având doar un caracter informativ. Deoarece uneori în timpul preparării soluţiilor se lucrează la diferite temperaturi se pot consulta curbele de solubilitate ale substanţelor în funcţie de temperatură. Solubilitatea la solvenţi este dată de constituţia chimică a acestora.


202

- solvenţi amfiprotici au proprietăţi amfotere comportându-se atât ca acizi (cedare de protoni) cât şi ca baze (acceptare de protoni) (ex. apa, etanolul, propilenglicolul sau 1,2-propandiolul etc.).

Manifestarea caracterului acid sau bazic al substanţelor nu se poate face decât în prezenţa altor substanţe susceptibile de a ceda sau accepta protoni (adică în prezenţa altor baze sau acizi). Exact acest rol îl au solvenţii.

Solvenţii trebuie să: • aibă acţiune dizolvantă sau extractivă bună; • acţiunea lor de dizolvare să fie cât mai selectivă; • fie incolori; • dacă e cazul să fie neutri şi anhidri; • fie stabili şi să nu reacţioneze cu substanţele dizolvate sau pe care le extrag sau cu

materialul recipientelor în care se lucrează; • nu fie toxici sau inflamabili; • se conserve bine şi să fie ieftini; • poată fi uşor recuperaţi (mai ales când au servit la prepararea unor soluţii extractive); • asigure o bună conservare a substanţelor active.

Lloyd împarte solvenţii farmaceutici în trei clase:

Clasa I: apă, glicerină, alcool etilic, alcool metilic; Clasa a II-a: acetonă, cloroform, alcool amilic, acid acetic, eter acetic, eter; Clasa a III-a: benzen, sulfură de carbon, benzină, ulei de terebentină, parafină lichidă

Cei mai importanţi solvenţi folosiţi:

Apa Apa este bine tolerată de către ţesuturi. Molecula de apă este un dipol, având doi centri

electrici plasaţi la o anumită distanţă unul de celălalt ceea ce îi asigură un moment electric permanent.

Datorită constantei proprii dielectrice, apa este un excelent solvent pentru electroliţi (aceştia disociind în ionii).

Este cel mai uzual dizolvant din farmacie având bune calităţi de solvent pentru: acizi, baze, săruri, zaharuri, fenoli, aldehide, cetone, alcooli, aminoacizi, glicozide, gume, taninuri, enzime.

Apa nu dizolvă: rezine, alcaloizi, uleiuri, grăsimi, hidrocarburi. Apa dizolvă substanţe cu grupări polare, soluţiile respective având la rândul lor

capacitate de dizolvare mai mare decât a apei pure (ex. acizi, zaharuri, săruri minerale). De aceea adesea pentru o bună dizolvare i se adaugă apei acizi sau baze (ex. soluţia

apoasă de acid clorhidric 5% dizolvă un număr apreciabil de compuşi anorganici şi organici5. Datorită puterii sale mărite de disociere, apa este socotită drept solventul cel mai potrivit

pentru reacţii ionice. Calitatea apei distilate depinde de mai mulţi factori: calitatea apei potabile; modul de

preparare; modul de colectare al apei distilate6; modul de conservare. Purificarea apei se face prin procedeul de distilare a apei potabile care constă în

transformarea unui lichid în vapori şi condensarea lor ulterioară.

5 Apa distilată este un lichid limpede, fără gust, fără miros (de H2S), trebuie să fie complet lipsită de impurităţi, apirogen, săruri, microorganisme (alge, protozoare) şi de asemenea să nu fie bogată în gaze (desigur că o apă distilată complet lipsită de CO2 şi O2 este foarte greu de obţinut, însă ea trebuie să fie complet lipsită de alte gaze (ex. amoniac, HCl). Apa are calitatea de a forma legături de hidrogen (deoarece fiecare moleculă are doi atomi de hidrogen şi două perechi de electroni neparticipanţi) şi astfel poate forma patru legături de hidrogen. Datorită repartizării sarcinilor pozitive ale hidrogenilor şi negative ale oxigenilor molecula apei apare asimetrică, reprezentând un dipol permanent (asemănător cu un magnet mic). 6 Teoriile care explică comportarea apei ca solvent pornesc de la structura geometrică tridimensională a moleculelor. Ex. la 20°C moleculele apei ce au 4 legături de H este 23%; cu 3 legături - 20%; cu 2 legături - 40%, moleculele nelegate reprezentând 30%. Aceste proporţii se modifică dependent de temperatură, de prezenţa ionilor, a macromoleculelor, a agenţilor tensioactivi etc. Odată cu creşterea temperaturii moleculele prezentând legături de H se împuţinează. De asemenea, datorită puterii sale de disociere, apa distilată este considerată solventul cel mai potrivit pentru reacţii ionice.


203

Procesul de distilare se aplică în variante şi aparatură diferite, după scopul urmărit: purificări, distilare în vid, autoclavare cu vapori de apă etc. (vezi cap. 3.6. şi 3.7.).

Apa nu suferă modificări structurale prin acţiunea căldurii, ceea ce este un avantaj pentru preparările de soluţii şi sterilizările prin căldură.

În afară de utilizarea apei distilate la prepararea medicamentelor lichide se poate folosi şi apa demineralizată (mai puţin pentru soluţiile oftalmice şi cele injectabile).

Apa demineralizată se obţine din purificare cu schimbători de ioni sau celule electroosmotice. Metoda de obţinere a apei demineralizate se bazează pe schimbul de cationi şi anioni care pot fi absorbiţi de către unele răşini.

Apa potabilă nu se poate folosi la prepararea de soluţii având în vedere conţinutul mare de săruri, impurităţi insolubile şi microorganisme.

Apele aromatice sunt de obicei vehicule în compoziţia unor medicamente de uz intern. Ele se prepară prin distilare cu vapori de apă a produselor vegetale cu conţinut în uleiuri volatile sau prin dizolvarea în apă a acestor uleiuri.

Conservarea apei distilate Condiţiile de puritate prevăzute de F.R. sunt valabile doar pentru apa proaspăt distilată

(sau dacă apa distilată a fost sterilizată imediat după preparare şi păstrată bine închisă). În condiţii normale, apa distilată nu se obţine sterilă, ea putând fi invadată de

microorganisme (care chiar dacă ar fi distruse ulterior prin sterilizare impurifică apa prin produse de metabolism denumite: substanţe pirogene, care pot provoca accidente grave introduse în organism (în cadrul soluţiilor injectabile)7.

Alcoolul etilic (Etanolul: C2H5OH) Este unul din cele mai utilizate vehicule (fie 95c (v/v) sau 94,9c (g/g) = alcoolul oficinal,

fie 70c (v/v) sau 62,4° (g/g) = alcoolul diluat). Alcoolul este miscibil în orice proporţie cu apa, acetona cloroformul, glicerina, la

amestecarea cu apa având loc o concentraţie de volum (de aceea pentru obţinerea de soluţii diferite nu se vor aplica calculele de diluţie, ci se vor folosi tabelele din farmacopee) (tab. 7.2).

Tabelul 7.2. Diluarea alcoolului de concentraţii diferite prin amestec cu apă la 20°°°°C (F.R. X)

Concentraţii de alcool Concentraţia alcoolului care se diluează 35°°°° 40°°°° 45°°°° 50°°°° 55°°°° 60°°°° 65°°°° 70°°°° 75°°°° 80°°°° 85°°°° 90°°°° 95°°°°

35°°°° 167 40°°°° 335 144 45°°°° 505 290 127 50°°°° 674 436 255 114 55°°°° 845 583 389 229 103 60°°°° 1017 730 514 344 207 95 65°°°° 1189 878 644 460 311 190 88 70°°°° 1360 1027 774 577 417 285 175 81 75°°°° 1535 1177 906 694 523 382 264 163 76 80°°°° 1709 1327 1039 812 630 480 353 246 153 72 85°°°° 1884 1478 1172 932 738 578 443 329 231 144 68 90°°°° 2061 1630 1306 1052 847 677 535 414 310 218 138 65 95°°°° 2239 1785 1443 1174 957 779 629 501 391 295 209 133 46

Alcoolul are capacitate bună de dizolvare a substanţelor organice şi minerale, dizolvând, într-o măsură mai mică sau mai mare: iodul, camforul, acidul salicilic, uleiurile volatile,

7 În timp, în apa distilată se pot petrece modificări importante, prin dizolvarea bioxidului de carbon din aer, pH-ul poate să scadă până la 5-6 (prin fierbere parte din CO2 se va elimina modificând şi pH-ul la 6,5, iar când acesta este mai mare se poate bănui prezenţa impurităţilor sau alcalinitatea sticlei. Conservarea apei prin procedeul oligodinamic (cu ioni de argint), deşi împiedică dezvoltarea unor microorganisme este fără acţiunea asupra saprofiţilor (şi modifică pH-ul spre alcalin). Apa distilată obţinută în aparatură de metal conţine deseori urme de metal în cantităţi foarte mici care ar putea cataliza unele reacţii de oxidare mai ales la repararea soluţiilor injectabile (ele pot fi blocate cu cantităţi minime de substanţe care formează cu metalul complecşi neionizabili). De aceea apa distilată se face cel mai bine în flacoane de sticlă neutre cât mai pline, acoperite şi sterilizate. Acest deziderat este dificil de înfăptuit, având în vedere consumul destul de mare de apă distilată. Recomandabil ar fi ca apa distilată să se prepare numai pe măsura consumului.


204

coloranţii, lecitina, uleiul de ricin, săpunurile; balsamurile, rezinele; esterii acidului parahidroxibenzoic, polisorbaţi, polivinilpirolidina, gelatinele etc.

Concentraţia alcoolului joacă rol important în capacitatea de dispersare (ex. rezinele, camforul sunt solubile în alcool concentrat, odată cu diluarea progresivă producându-se precipitarea).

Alcoolul este incompatibil cu: acidul azotic, gumele, permanganatul de potasiu, provoacă precipitarea proteinelor, inactivarea enzimelor şi descompunerea unor antibiotice (ex. penicilinele).

Pentru prepararea soluţiilor alcoolice extractive (din drogurile vegetale) sunt recomandate diferite concentraţii, care asigură cel mai bun randament.

La 42° concentraţia prezintă cele mai bune avantaje, deoarece la această concentraţie prezintă vâscozitatea maximă.

Pentru oprirea fermenţilor cea mai recomandată este concentraţia de 70°. Alcoolul de asemenea se poate include în fazele apoase ale emulsiilor cu rol conservant

în proporţii de 15%. Pe baza acestui tabel se pot prepara diverse concentraţii de alcool. Astfel: pentru a obţine alcool de concentraţia din prima coloană orizontală se vor

amesteca 1.000 ml alcool de concentraţia indicată în prima coloană verticală cu cantităţile de apă aflate la intersecţia coloanelor orizontală şi verticală la temperatura de 20°C.

De exemplu, pentru a obţine un alcool de 75° dintr-un alcool de 90° se vor amesteca 1.000 ml alcool de 90° cu 310 ml apă (sau la 100 ml alcool 90° şi 31 ml apă).

Alcoolul ca dizolvant pentru prepararea soluţiilor extractive se foloseşte mai ales la prepararea soluţiilor extractive care urmează a fi conservate perioade îndelungate.

Avantaje: se evaporă uşor, bun antiseptic, inhibă activitatea enzimelor, nu influenţează hidroliza, precipită materiile albuminoide şi poate servi la îndepărtarea lor, dizolvă alcaloizii-bază şi rezinele (pe care apa nu le poate dizolva).

Dezavantaje: este inflamabil, are activitate farmacodinamică proprie, transmite miros soluţiilor extractive, nu are aceeaşi putere de pătrundere prin membranele celulare, ca apa. De aceea o mai bună soluţie extractivă este cea hidroalcoolică.

Vinul medicinal - are proprietăţi dizolvante asemănătoare cu apa, dar acidul tartric şi alcoolul îi măresc capacitatea de dizolvare.

Vinul terapeutic trebuie să aibă un conţinut în alcool de 10-16%, procente mai mici de 9% supunându-l fermen-taţiei acetice.

Oţetul (CH3COOH) are caracteristici similare cu ale vinului, cu deosebirea că alcoolul a fost transformat în acid acetic.

Concentraţia trebuie să fie cuprinsă între 6-9°. Farmacopeea Română permite înlocuirea oţetului de vin cu soluţie de acid acetic (având aceeaşi concentraţie).

Alcoolul izopropilic (CH3CH-OHCH3). Este miscibil cu apa, eterul, cloroformul şi este solvent pentru creozot. Se foloseşte ca dezinfectant al pielii, seringilor şi acelor de seringă, precum şi în loţiunile şi linimentele pentru păr şi pielea capului.

Glicerina (Glycerolum;1,2,3-propantriol, C3H8O3). Este alcool trihidric care se prezintă sub forma de lichid limpede, incolor, de consistenţă siropoasă, higroscopic, fără miros, cu gust dulceag. Se amestecă în orice proporţie cu apă şi alcool şi este practic insolubilă în: eter, cloroform şi uleiuri grase. Soluţia apoasă are reacţie neutră.

Este incompatibilă cu oxidanţii, acidul azotic, permanganaţii, peroxizii. Nu este miscibilă cu lanolina şi vaselina. Soluţiile cu acidul boric sunt acide (datorită

acidului gliceroboric). Funcţia OH alcoolică pe care o are glicerina este hidrofilă şi dizolvă alcoolii, poliolii,

zaharurile, multe săruri minerale şi organice şi chiar oxizii metalici. Puterea dizolvantă a glicerinei creşte prin încălzire. Glicerina are de asemenea proprietăţi antiseptice, la concentraţii peste 40%

microorganismele ne mai dezvoltându-se.


205

Pe cale externă este: un protector cutanat; antiflogistic, aplicându-se în loţiuni, unguente, paste; laxativ în formă de clisme şi supozitoare (în asociere cu săpunul); de asemenea, în afecţiuni genitale (ovule).

În soluţii pentru uzul extern, glicerina este vehicul pentru iod, fenol, mentol sau pentru prepararea unor soluţii anhidre (cu anestezină, antipirină) pentru ureche.

Glicerina are vâscozitate ridicată, ceea care favorizează aderarea la piele şi mucoase. Higroscopicitatea ei va menţine starea de umiditate sub forma ei anhidră poate produce deshidratarea ţesuturilor.

Pe cale internă: are acţiune laxativă fiind iritantă pentru ţesuturi şi mucoase (administrată repetat pe cale bucală produce frecvent gastrite).

Polietilenglicolii lichizi (PEG) Polyglycol:H(OCH2CH2)n OH) n≥≥≥≥4. Sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilenă cu apa.

Cele mai utilizate produse sunt cele cu greutate moleculară medie până la 600 (cel mai folosit este polietilenglicolul 400).

Au densitate cuprinsă între 1,11şi 1,13 şi sunt: - solubili în: apă, alcool, acetonă şi glicerină, - practic - insolubili în: eter, grăsimi, uleiuri şi parafină lichidă. PEG au posibilitatea de a forma punţi de hidrogen, putând constitui vehicule utile în

amestecul lor cu apă sau soluţii anhidri (ex. PEG 400 în concentraţie de 30% în apă favorizează dizolvarea barbituricelor, iar la 50% este utilizat ca solvent pentru etilsuccinatul de eritromicină).

De asemenea pot dizolva:

- cloramfenicolul, - neomicina, - tetraciclinele

alte antibiotice sunt însă inactivate:

- penicilinele, - bacitracinele, - acid salicilic, - camfor, - hidrocortizon, - nitrofurazonă, - acid nudecilenic, - sulfamidele, - anestezina.

Sunt incompatibili cu:

• aminofenazona, • fenolii, creozotul, • iodurile, • sărurile de argint, • taninurile, • tioderivaţii, • timolul etc.

Dizolvarea acidului boric în PEG nu va micşora pH-ul (ca şi în cazul glicerinei). Cel mai adesea PEG lichizi se folosesc pentru uzul extern, aeasta şi datorită vâscozităţii

ridicate.

Propilenglicolul (propylenglicolum: CH3-CHOH-CH2OH). Face parte din grupa glicofilă (alcooli dihidrici la care două grupe OH sunt ataşate la diferiţi atomi de C într-un lanţ hidrocarbonat). Propilenglicolul este cel mai utilizat dintre aceştia, fiind un lichid limpede, incolor, vâscos, fără miros, cu gust slab caracteristic asemănător glicerinei.


206

Este miscibil cu apa, acetona, cloroformul, solubil 1:6 în eter, nu se amestecă cu uleiurile. Soluţia apoasă 2% este izoosmotică cu serul.

Este superior glicolului în ceea ce priveşte dizolvarea: uleiurilor eterice, alcaloizilor, bazelor, sulfamidelor, antipirinei, anestezinei, cloramfenicolului, codeinei, ciclobarbitalului, fenobarbitalului, fedrinei, hexilrezorcinolului, mentolului, timolului, vitaminelor A, D, grupului B, steroizilor, coloranţilor, iodului, iodurilor, clorurilor fosfat, bicarbonatului de sodiu etc.

Este utilizat ca dizolvant pentru substanţe puţin solubile în apă şi se foloseşte atunci când apare riscul hidrolizei unor substanţe.

Alte avantaje:

- Este puţin toxic şi se poate utiliza şi pentru uzul intern. - Vâscozitatea este apropiată de cea a glicerinei. - Se poate steriliza prin căldură. - Propilenglicolul potenţează conservantă a parabenilor. - Se foloseşte în diferite aplicaţii pe piele pentru a preveni uscarea cutisului.

Acţiunea de dizolvare faţă de grăsimile din piele este de 11 ori mai mare decât a glicerinei. Este de asemenea bine tolerat de mucoasa oculară şi se foloseşte în soluţii oftalmice, ca solvent pentru cloramfenicol.

Este incompatibil cu acidul picric, hipocloriţii, permanganatul de potasiu, cloratul de potasiu. Propilenglicolul are marele avantaj că poate fi presurizat sub formă de spray (datorită capacităţii de a stabiliza mărimea picăturilor).

Tot cu aceleaşi rezultate se mai poate utiliza şi butilenglicolul. Păstrarea se face întotdeauna în vase închise. Acetona ((CH3)2CO). Este un lichid volatil, inflamabil, transparent, cu miros caracteristic,

necesitând atenţie la manipulare. Este miscibilă cu apa, eterul, alcoolul, cloroformul şi unele uleiuri volatile.

Se foloseşte ca vehicul pentru extracţia oleorezinelor (în locul eterului) şi ca solvent pentru: grăsimi, rezine, piroxilină, derivaţi mercuriali.

Eterul (Aether: (C3H5)2O). Este produs de sinteză practic nepolar (caracterele lui de polaritate se pot mări prin amestecul cu alcoolul).

Este miscibil cu apa (10%), dizolvând apa (2%). Este inflamabil şi foarte volatil (fierbe la 34-36°C). Dizolvă produşii nepolari: grăsimi, uleiuri, uleiuri volatile, unii alcaloizi (baze), unele

principii active din plante (ex. filicina). Cel mai adesea se foloseşte la prepararea soluţiei alcoolice de eter, a siropului de eter

şi a unor tincturi. Monoetanolamina(HOCH2CH2-NH2). Este un lichid clar, incolor, moderat vâscos,

sensibil la lumină. Este miscibil cu apa, alcoolul, acetona, glicerina, cloroformul. Dizolvă uleiuri fixe şi esenţiale, grăsimi. Se combină cu eterul, uleiurile fixe, hexanul.

Formează săpunurile de etanolamină utilizate ca emulgatori în emulsii, creme şi loţiuni. Trietanolamina (N(CH2CH2OH)3). Este un lichid de obicei slab gălbui, vâscos,

higroscopic, cu miros uşor de amoniac, dă soluţii de tip alcalin, sensibil la lumină. Miscibil cu apa şi alcoolul. Se foloseşte în loţiuni (ex. loţiunea de benzoat de benzil). Împreună cu acizii graşi dă emulsii, datorită formării săpunului de trietanolamină

(emulgator de tip U/A). Acetatul de etil (CH3COOC2H5). Este transparent, incolor, cu miros caracteristic. Se

dizolvă în apă 1:10 şi este miscibil cu alcoolul, acetona, cloroformul, uleiurile fixe şi volatile. Se foloseşte ca agent de corectare al mirosului şi gustului, precum şi la prepararea

esenţelor artificiale. Uleiurile vegetale. Intră în compoziţia formelor lichide (chiar şi parenterale) fiind

obţinute prin exprimarea la rece sau cald sau prin centrifugarea boabelor sau pericarpului unor fructe oleaginoase.


207

Purificarea sau rafinarea permite ameliorarea calităţilor, limpezirea şi delimitarea acidităţii. Uleiurile folosite ca solvenţi trebuie să fie lichide vâscoase, mai mult sau mai puţin inodore, insipide, incolore sau gălbui.

Consistenţa lor este de obicei asigurată de trigliceride, acizi graşi, steroli, vitamine, pigmenţi, substanţe nesaponificabile etc.

Calitatea uleiurilor este controlată prin determinarea mai multor indici8 care au ca scop evitarea acidităţii şi instabilităţii naturale.

Grăsimile şi uleiurile sunt folosite ca şi solvenţi pentru obţinerea de soluţii de alcaloizi, baze, uleiuri volatile, rezine etc.

Dintre uleiuri, cele mai întrebuinţate în farmacia veterinară sunt: Uleiul de floarea soarelui (Ol. Helianthi). Acesta poate înlocui cu succes uleiul de

măsline sau alte uleiuri vegetale. Are în compoziţie gliceride ale acidului: linolic, linoleic, oleic, palmitic, stearic, ceruri etc. Pentru medicamentele injectabile şi colire se va folosi Ol. Helianthi neutralisatum, din

care s-au eliminat acizii graşi liberi şi apoi s-a sterilizat la 180°C timp de o oră. Uleiul de arahide se extrage din boabele de Arachis hypogea este folosit atât extern cât

şi intern (ex. oleum camforat = un amestec 9/1 de ulei de arahide sau măsline şi camfor natural sau sintetic).

Uleiul de măsline se extrage din pericarpul măslinelor şi are excelente utilizări în soluţiile injectabile (sterilizat şi neutralizat) (ex. sol. injectabilă de colicalciferol 1g la 100ml ulei).

Uleiul de migdale amare se extrage din seminţele de Amygdalus communis. Are în compoziţie aproape în întregime gliceride ale acidului oleic. Se foloseşte extern. Alte uleiuri care se mai pot folosi: uleiul de garoafe, din seminţe de in negru, dovleac,

soia, germeni de porumb, ricin, seminţe de bumbac etc. Acestea dizolvă uleiurile volatile, fenolii, terpenele, acizii aromatici, aminele, alcaloizii

bază, iodul, fosforul, camforul, alcoolii şi esterii aromatici. Majoritatea sărurilor organice şi minerale sunt puţin solubile în uleiuri. De asemenea prezenţa apei de cristalizare în anumite produse duce la soluţii uleioase

tulburi. Oleatul de etil (oficinal) este ester etilic de acid oleic cu d = 0,872. Este mai fluid decât uleiurile vegetale, oxidează uşor şi este foarte folosit în farmacia

veterinară. Uleiurile minerale sunt constituite din amestecuri de hidrocarburi saturate extrase de

obicei din petrol care au o mare stabilitate chimică. Sunt utilizate în soluţii pentru uzul extern sau intramamar. Uleiul de parafină: se obţine prin distilarea fracţionată a petrolului; este neutru, nepolar,

oleofil. Dizolvă substanţe nepolare sau slab polare, uleiuri, grăsimi etc. Cloroformul (CHCl3). Este lichid clar, uşor gălbui, volatil, cu miros caracteristic. Cloroformul este bun solvent pentru grăsimi, uleiuri fixe, uleiuri volatile, alcaloizi baze. Este miscibil cu majoritatea solvenţilor organici. Benzenul este folosit pentru prepararea soluţiei adezive de colofoniu 45% (Mastisol). Eterul (etilic) este un solvent folosit pentru grăsimi, ceruri, alcaloizi, fiind utilizat cel mai

adesea sub forma soluţiei alcoolice 25%.

8 Controlul acidităţii se face prin stabilirea indicelui de aciditate care este corespunzător numărului de mg de potasiu necesare pentru neutralizarea acizilor graşi liberi prezenţi într-un gram de ulei. Eşantionul este dizolvat într-un amestec alcool – eter şi apoi titrat cu potasiu alcoolic (I.A. < 2 pentru uleiuri foarte pure). Uleiurile destinate preparatelor uleioase injectabile sunt adesea neutralizate cu carbonat disodic. Controlul caracterului oxidant: Indicele de iod. Acesta exprimă numărul de centigrame de iod susceptibile de a fi fixate de un gram de materie grasă şi este de fapt gradul de nesaturare al acizilor graşi constituenţi şi “aptitudinile” de râncezire sau caracterul sicativ: 80-100 nesicativ uleiul de arahide; 95-110 uleiul de rapiţă; 103-123 uleiurile de porumb, floarea soarelui, susan; 131-185 – uleiurile de ricin, nucă etc.


208

7.4. SOLUŢIILE DE PREPARARE

7.4.1. Soluţii moleculare

De mare importanţă în prepararea soluţiilor este trecerea particulelor substanţei active în solvent prin procese de dizolvare pentru a se obţine sisteme cât mai stabile şi cu eficacitate optimă. Cele mai importante faze în prepararea soluţiilor sunt: dizolvarea, solubilizarea şi filtrarea (ultima expusă în cap. 3.4.).

7.4.1.1. Procesul de dizolvare

Dizolvarea este operaţia prin care una sau mai multe substanţe solubile sunt dispersate omogen până la dimensiuni moleculare sau ionice într-un dizolvant. Lichidul omogen rezultat se numeşte soluţie.

Dizolvarea unei substanţe solide corespunde la scară macroscopică cu dezorganizarea structurii ordonate a reţelei cristaline sub acţiunea solventului.

Particulele vor pătrunde în solvent şi dacă procesul continuă în timp, ele difuzează de la suprafaţa solidului în interiorul soluţiei. Dizolvarea în solvent se face în funcţie de coeficientul de solubilitate (cantitatea maximă de substanţă dizolvată în 100ml solvent).

Dizolvarea este un fenomen de suprafaţă. Viteza de trecere în soluţie a substanţelor cu particule de dimensiuni de peste 10µm este direct proporţională cu suprafaţa particulelor (la dimensiuni mai mici poate fi mai mare).

Importanţă mare are zona de interferenţă dintre particulă şi solvent, deoarece aici moleculele, atomii sau ionii fazei solide difuzează în lichid.

O altă formă de dizolvare este dizolvarea extractivă care de fapt este extracţia în cursul căreia principii activi sunt extraşi prin solubilizarea unei materii prime complexe (de origine vegetală sau animală). Trecerea în soluţie depinde şi de cantitatea de substanţă care s-a dizolvat (astfel că viteza de dizolvare va scădea pe măsură ce concentraţia creşte9).

Factorii care influenţează dizolvarea sunt multipli, cei mai importanţi sunt: - mărimea şi forma particulelor; - raportul dintre cantitatea de substanţă dizolvată/dizolvant şi difuziune; - temperatura; - presiunea; - adaosul altor substanţe şi influenţa pH-ului; - adaosul unui al doilea solvent; - tehnica de preparare

Mărimea şi forma particulelor În general, particulele mici se dizolvă mai repede, deoarece au suprafaţa mai mare şi

oferă un contact mult mai intim cu solventul. În general, solubilitatea unor substanţe poate să crească cu 10-15% (numai la

particulele de dimensiuni submicrometrice). De asemenea, solubilitatea este influenţată şi de forma particulelor; astfel substanţele fin

pulverizate (micrometric) au solubilitatea mai mare decât cristalele mari. Aceasta se poate explica prin modificarea energiei libere de suprafaţă. În cazul dizolvării particulelor cristaline care au mărime şi formă identică în funcţie de

configuraţia spaţială şi de tipul de aranjament în cristal, pot exista diferenţe de solubilitate. Astfel se poate explica de ce unele particule asimetrice sunt mai solubile decât cele

simetrice.

Raportul: cantitate de substanţă dizolvată - dizolvant – difuziune În condiţii fizice date, un dizolvant nu se încarcă decât cu o cantitate limitată de

substanţă dizolvată.

9 Deşi există dependenţă între solubilitate şi viteza de dizolvare, nu întotdeauna solubilitatea mare este însoţită de viteză de dizolvare mare (ex. clorhidratul de papaverină, deşi este solubil în apă în 25p, soluţia se va obţine după un timp mare de agitare).


209

Procesul de difuziune are loc, fie prin convecţie liberă, fie prin convecţie forţată10: • convecţia liberă are loc când se produce deplasarea unei particule de substanţă activă

dintr-un fluid de la o poziţie la alta printre alte particule ale solventului, ca urmare a diferenţei de greutate specifică. Din punct de vedere practic, acest fenomen este destul de restrâns, deoarece acest proces se întâlneşte numai la particulele foarte mici sau la moleculele care se găsesc în stare liberă (izolate) în solvent (fenomen guvernat de legea lui Fick).

• convecţia forţată are loc mult mai frecvent şi se realizează în practică prin agitare deplasarea unei particule realizându-se sub acţiunea unor forţe externe (altele decât cele care determină convecţia liberă). Când lichidul se află în repaus sau chiar în mişcare, la suprafaţa cristalului se va forma o zonă de fluid imobilizată, un "film" lichid denumit "strat limită". Acest strat va determina formarea a 3 zone de scurgere, în care lichidul este în mişcare faţă de particulele de solid:

• zonă de curgere laminară (solventul se deplasează în fascicole paralele pe lângă peretele cristalului, de fapt alături de stratul de film);

• zonă de tranziţie (intermediară); • zonă externă (de fapt masa fluidului). Viteza de trecere a corpului solid în faza lichidă

depinde şi de fenomenele care au loc la nivelul interfeţelor, precum şi de natura regimului difuzional.

Temperatura Este un alt factor important care influenţează dizolvarea. În general, cu cât temperatura

creşte, cu atât şi solubilitatea, respectiv viteza de dizolvare cresc. Cifrele de solubilitate din Farmacopeea Română corespund solubilităţii la 20°C. Majoritatea substanţelor farmaceutice solide prezintă căldură de dizolvare pozitivă, deci

solubilitatea lor creşte cu temperatura. Există şi câteva substanţe solide care posedă căldură de dizolvare negativă (ex.

hidroxidul de calciu, metilceluloza, glicerofosfatul şi citratul de calciu), deoarece odată cu procesul de desprindere al moleculelor se produce şi o reacţie chimică exotermă cu formarea de hidraţi. Ridicarea temperaturii este contraindicată în cazul produselor volatile (ex. cetone, uleiuri eterice etc.) sau termostabile (ex. bicarbonatul de sodiu care poate trece în carbonat de sodiu).

Se cunosc cazuri unde solubilitatea nu este influenţată decât foarte slab de temperatură (ex. clorura de sodiu care are solubilitatea de 35g la 100g apă la temperatura camerei, iar la 100°C va fi solubilă doar în proporţie de 39g la 100g apă).

În cazul dizolvării gazelor, solubilitatea va scădea odată cu creşterea temperaturii (spunem că este în general exotermică, cu căldură de dizolvare negativă).

Presiunea Aceasta influenţează în mod special dizolvarea gazelor (acest proces respectă în

general legea lui Henry).

Adaosul altor substanţe şi influenţa pH-ului Adesea soluţiile farmaceutice au în componenţă nu doar un component care se dizolvă,

ci două sau mai multe. Acest fapt poate determina condiţii de dizolvare particulare. Solubilitatea se poate modifica şi prin adaosul altor componente. Adiţia sărurilor, acizilor

sau bazelor modifică esenţial procesul de dizolvare: Adaosul de săruri. În funcţie de sistemul de solubilizat aportul de săruri acţionează

diferit: • în sistemul gaz/lichid, gazele dizolvate se pot elibera prin adăugarea unui electrolit (ex.

clorură de sodiu) sau a unui neelectrolit (ex. zaharoza). Degajarea are loc ca urmare a interacţiunii specifice dintre acestea şi moleculele de apă. Contactul va reduce densitatea dizolvantului, eliminând astfel solubilitatea moleculelor de gaz;

10 Convecţie, curenţi de convecţie = mişcarea de ansamblu a particulelor unui fluid. Mişcarea pe verticală a particulelor unui lichid, determinată de inegalitatea densităţilor acestora.


210

• în sistemul lichid/lichid, adăugarea sărurilor modifică timpul de dizolvare, care va depinde de solubilitatea sărurilor în cele două lichide;

• în sistemul solid/lichid, adaosul unor săruri care au ioni comuni cu electrolitul dizolvat va avea ca rezultat reducerea solubilităţii electrolitului, excepţie făcând-o complecşii.

Când în soluţia apoasă a unui compus se vor adăuga cantităţi mai mari de săruri solubile se va produce precipitarea compusului sau salifierea.

Acest fenomen are loc datorită competiţiei dintre sare şi compusul organic pentru solvent (apa).

Sărurile care nu au ioni comuni cu electrolitul puţin solubil pot acţiona prin mărirea solubilităţii (ex. salicilatul sau benzoatul de sodiu va favoriza dizolvarea cafeinei în apă.

Astfel în amestec cu benzoatul de sodiu 1g de cafeină este solubilă şi în 1, 2ml apă, pe când cafeina singură este solubilă 1g la 50ml apă).

Pentru evitarea precipitării unei sări mai puţin solubile în apă, se poate apela la adaosul unei substanţe care să reducă concentraţia în substanţe insolubile prin formarea de complexe (ex. ionul feric în soluţie sub forma hidroxidului feric este puţin solubil, dar se poate combina cu citratul de sodiu mărind astfel solubilitatea).

Adaosul de acizi sau baze şi influenţa pH11-ului. Un număr mare de sub-stanţe medicamentoase au caracter de acid sau bază slabă. Acestea vor reacţiona cu acizii şi cu bazele tari. Efectul va fi modificarea solubilităţii substanţelor.

De exemplu, sulfamidele se comportă ca acizi slabi (datorită azotului alifatic pe care îl conţin). Din această cauză sunt destul de greu solubile în apă.

Prin adăugarea alcalilor (NaOH în cazul de faţă) se vor forma săruri solubile. Sărurile de sodiu ale sulfamidelor sunt uşor precipitate în prezenţa acizilor sau sărurilor

proprii (situaţie de care trebuie să se ţină seama la prescriere). Alcaloizii, aminele simpaticomimetice, unele substanţe antihistaminice sau anestezice

locale conţin în molecula lor un atom bazic fiind foarte greu solubili în apă, dar solubili în soluţii diluate de acizi (când formează săruri solubile).

Când în soluţie apar astfel de săruri prin adăugarea alcalilor baza liberă va precipita (ex. sulfatul de atropină).

7.4.1.2. Procesul de solubilizare

Solubilizarea este operaţia de preparare a soluţiilor cu substanţe greu solubile sau chiar insolubile, care constă în aducerea sub formă de dispersie moleculară a acestor substanţe cu ajutorul unor agenţi de solubilizare.

Metodele de solubilizare sunt: • solubilizarea substanţei prin formare de: săruri, complecşi şi de legături moleculare; • includerea substanţei greu solubile în micela unei substanţe amfifile; • solubilizarea substanţei prin modificări aduse solventului. Adesea aceste trei metode se pot întrepătrunde.

11 pH-ul este logaritmul cu semn schimbat al activităţii ionilor de hidrogen dintr-o soluţie apoasă. Aciditatea sau alcalinitatea unei soluţii medicamentoase este foarte importantă pentru: identificarea şi determinarea purităţii unei substanţe, asigurarea stabilităţii formei medicamentoase, asigurarea unei activităţi optime a formelor medicamentoase (corespunzătoare condiţiilor fiziologice a organismului), evitarea incompatibilităţilor (datorate reacţiei mediului). Reacţia unei soluţii se bazează pe capacitatea solventului şi a substanţei dizolvate de a disocia în ioni de H+ şi OH-. Pentru formarea de ioni H+, într-o soluţie trebuie ca solventul să provoace ionizarea substanţei dizolvate care conţine în moleculă atomi de hidrogen ionizaţi. Apa ca solvent nu acţionează numai prin ionizarea substanţelor dizolvate ci şi prin disocierea proprie în ionii H+ şi OH-:H2O ↔ H+ + OH-; H2O + H2O H3O + OH- Valoarea pH-ului unei soluţii va da indicaţii asupra acidităţii sau bazicităţii ei:

Valoarea pH-ului Reacţia soluţiei sub 2 puternic acidă 2 - 4 acidă 4 - 6,5 Slab acidă 6,5 - 7,5 neutră 7,5 - 10 Slab alcalină 10 - 12 alcalină peste 12 puternic alcalină

.


211

Solubilizarea substanţei prin formarea de săruri, complecşi şi de legături moleculare. Una dintre posibilităţile la care se recurge în cadrul acestei metode este solubilizarea

unor substanţe prin modificarea pH-ului, adică transformarea în săruri solubile a substanţelor cu caracter acid sau bazic greu solubile.

Fenobarbitalul, sulfatiazolul, acidul paraaminosalicilic, acidul acetil salicilic pot fi dizolvate în apă prin obţinerea sărurilor proprii de sodiu.

Alcaloizii (baze) se pot dizolva prin formarea de săruri (ex. codeina, papaverina sub formă de clorhidraţi; pilocarpina sub formă de azotat; atropina sub formă de sulfat).

Acest tip de solubilizare poate fi aplicat numai dacă nu este influenţată acţiunea terapeutică sau dacă nu este afectată stabilitatea.

Includerea substanţei greu solubile în micele amfifile (solubilizarea cu tensioactivi12)

Acest tip de solubilizare duce la obţinerea unor soluţii apoase, clare (cel mult opalescente), fără ca structura chimică sau acţiunea medicamentului să sufere vreo modificare.

Cele mai reprezentative substanţe tensioactive folosite în tehnica farmaceutică sunt tween-urile13 şi alchilaţii de sodiu.

Un agent de solubilizare prin structura sa trebuie să fie capabil să corecteze atât tensiunea interfacială cât şi energia de hidratare a solventului, cu alte cuvinte să constituie el însuşi o legătură între solvit şi solvent.

Solubilizarea are loc prin fenomenul de adsorbţie (particulele leagă astfel solubilizatorul dispersat molecular).

Particula solubilizată este adsorbită la suprafaţa micelei şi apoi este atrasă şi inclusă în stratul palisadic al micelei.

Aceasta are structură lamelară care după atingerea concentraţiei micelare critice (C.M.C.), adică concentraţia maximă la care încetează caracterul de dispersie moleculară, se va organiza ca micelă.

La început apar asociaţii de 3-4 molecule neorganizate, care prin mărirea concentraţiei se vor dispune lamelar şi mai apoi sferic.

Pe măsură ce asociaţiile moleculare se măresc, micelele se alungesc, luând forma unui tub închis la ambele capete (micela Debye) (fig. 7.9.).

Fig. 7.9. Micelele şi formarea lor.

a - începutul asocierii; b - micelă de tip lamelar; c - micelă de tip sferic; d - micelă complexă (laurilsulfat de sodiu – alcool cetilic); e - micelă tip debye; f - micelă cu substanţă solubilizată; g - substanţa solubilizată.

12 Tensioactivii sunt substanţe chimice în molecula cărora se găseşte cel puţin un grup activ cu afinitate pentru solvenţii polari şi

un radical cu afinitate pentru solvenţii apolari (substanţe amfifile). Moleculele unui agent tensioactiv au proprietatea de a se asocia în soluţiile apoase formând agregate "micelele", care au formă sferică sau lamelară. Micelele prezintă un nucleu lipofil, o zonă palisadică şi o zonă superficială, moleculele substanţei de solubilizat localizându-se într-un din aceste trei zone. 13 Tweenurile sunt esteri ai sorbitanului cu acizi graşi şi eteri cu polioxietilenglicolii. Au caracter bipolar sau amfifil, la dizolvarea

lor în apă (după depăşirea concentraţiei micelare critice, vor forma micele care se orientează spre exterior (spre apă) cu grupările hidrofile, puternic polare şi spre interior cu partea hidrocarbonatată a moleculei (nepolară sau slab polară). Aceste grupări au afinităţi faţă de componentele cu caracter asemănător lor.În practica farmaceutică se cunosc: Tween 20; 40; 60; 65; 80 şi 85 corespunzători polioxietilenglicolilor sorbitani: monolaurat; monopalmitat; monostearat; tristearat; monooleat şi trioleat, în concentraţii de maximum 2-3%.


212

Factorii care influenţează solubilizarea cu tensioactivi

• tipul de tensioactiv. Cantitatea de substanţă solubilizată creşte, de obicei, proporţional cu concentraţia tensioactivului. În general nu se pot aplica aceleaşi reguli de solubilizare pentru toţi tensioactivii.

• natura solubilizantului. Este importantă polaritatea, lungimea şi ramificarea catenei, forma şi structura moleculei.

• temperatura, de obicei creşte gradul de solubilizare odată cu temperatura. Unii tensioactivi ionici sub influenţa temperaturii pot separa la încălzire dând două faze.

• adaosul de electroliţi în soluţiile solubilizante cu tensioactivi are consecinţe importante prin reducerea concentraţiei micelare critice (C.M.C.).

Aplicaţiile farmaceutice ale solubilizării cu tensioactivi

Solubilizarea cu tensioactivi este cea mai folosită metodă în tehnica farmaceutică modernă. Cei mai utilizaţi sunt tensioactivii neionici care au avantajul că sunt mai puţin sensibili la influenţele chimice.

În mod practic, produsul care va fi solubilizat se va amesteca cu tensioactivul topit (dacă este necesar se adaugă cantităţi mici de apă şi se agită până la omogenizare; după care se diluează cu apă până la concentraţia dorită). În practică se amestecă nouă părţi de agent tensioactiv la o parte substanţă de dizolvat, după care se adaugă apa distilată şi se agită (eventual la cald).

Dacă lichidul rămâne clar, cantitatea tensioactivului se poate reduce (până la limita când adăugarea apei va duce la un lichid tulbure). Cel mai bine se pretează la solubilizările cu tensioactivi de tipul polisorbaţilor:

• vitaminele liposolubile; • steroizii (prednisonul, metilprednisonul, progesteronul, propionatul de testosteron,

cortizonul); • steroizii nesteroidici (denestrolul, dietilstilbestrolul) sub formă de hidrodispersie; • unele antibiotice şi sulfamide (cloramfenicolul, dihidrostreptomicina, griseofulvina,

sulfadiazina etc.); • analgezicele şi barbituricele; • uleiurile eterice şi alţi constituenţi ai produselor vegetale (eucalipt, fenicul, pin,

lavandă, mentă, cimbrişor, portocal, lămâie, camfor, mentol, taninuri, flori de tei, muşeţel etc.); • substanţe antiseptice (crezol, timol, hexaclorofen, clorxilenol, soluţii de iod).

Dezavantajul folosirii substanţelor tensioactive în practica solubilizării este inactivarea unor conservanţi: paraben, clorhexidină, hexaclorfen.

Solubilizarea substanţei prin modificări aduse solventului.

Solubilitatea unei substanţe este dependentă de raportul: parte hidrofilă /parte hidrofobă a moleculei. Cu cât partea hidrofilă a unei substanţe este mai mare cu atât este mai mare şi solubilitatea sa. Dacă este în exces partea hidrofobă moleculele nu sunt capabile să fixeze moleculele de apă (hidratare).

În acest scop se pot folosi: - sărurile unor acizi organici (salicilat, citrat, benzoat de sodiu etc.), - amide, - derivaţi de celuloză, - proteine, - mono şi polialcooli.

Prin adaosul acestor substanţe cu potenţial hidrotrop se va realiza hidratarea suplimentară (explicată prin faptul că substanţa hidrotropă care are în moleculă o parte hidrofobă: un rest hidrocarbonat alifatic, aromatic sau hidroaromatic, dar şi o parte puternic hidrofilă; grupări: -OH, -SH, -NH2, -COOH, SO3H etc., va prezenta o afinitate a părţii polare a moleculei faţă de apă).


213

Substanţele cu caracter hidrotrop hidratează puternic, determinând scindarea parţială a legăturilor de hidrogen intermoleculare ale apei (şi cu ajutorul punţilor de hidrogen va forma asociaţii moleculare greu solubile).

7.4.1.3. Reguli practice la prepararea soluţiilor

La prepararea soluţiilor trebuie respectate o serie de reguli ţinând seama de caracterele structurale, proprietăţile fizico-chimice şi de cele terapeutice ale componentelor.

Cele mai importante faze sunt: • verificarea reţetei. Aceasta se citeşte cu atenţie verificându-se dacă corespunde din

punct de vedere al miscibilităţii sau solubilităţii substanţelor prescrise în raport cu cantitatea de dizolvant. Când substanţele medicamentoase sunt solubile şi nu sunt prescrise în cantităţi prea mari, soluţiile se prepară prin simpla aducere a substanţei într-o parte de vehicul (solvent) într-un vas gradat sau direct în sticluţele de expediţie (tarate în prealabil).

În cazul în care cantităţile prescrise sunt mai greu solubile se va recurge la una din modalităţile:

−−−− înlocuirea componentei greu solubile cu un derivat solubil (ex. teobromina se înlocuieşte cu diuretina);

−−−− solubilizarea prin intermedii (ex. glicerofosfatul de calciu se dizolvă rapid prin adiţia de acid citric). Solubilizarea se va face cu atenţie pentru a nu antrena unele reacţii cu componentele din amestec;

−−−− printr-o reacţie chimică cu formarea unei sări solubile (ex. aspirina în prezenţa bicarbonatului de sodiu trece în aspirina sodică).

Cantităţile de substanţe adjuvante sau de derivaţi solubili se vor calcula în funcţie de greutăţile moleculare ale componentelor prescrise.

Dozele maxime ale substanţelor active se vor verifica în raport cu numărul de doze total reprezentat de soluţie şi în raport cu numărul de doze care se administrează pe zi (conform prescripţiei) reducându-se acolo unde dozele sunt prescrise în cantităţi care depăşesc necesarul pro die (pentru 24 ore).

Substanţele foarte active se vor folosi numai sub formă de soluţii sau pulberi titrate, calculându-se unităţile (de soluţie sau pulbere titrată) corespunzătoare cantităţii de substanţă prescrisă.

• Ustensilele de lucru - se referă atât la acelea necesare pentru preparare cât şi la recipientele în care se expediază soluţiile. Când substanţele dizolvate sunt insensibile la lumină se folosesc sticlele incolore, iar în cazul celor sensibile sticle colorate (din punct de vedere chimic lumina acţionează mai ales prin razele ultraviolete, care sunt reţinute în special de către sticla de culoare brună)(fig. 7.10).

Fig. 7.10. Sticle de receptură brune.

Când dizolvarea nu se face în flaconul de expediţie se recomandă să se folosească aparatura de sticlă rezistentă la căldură (astfel ca dizolvarea componentelor să se poată face şi la cald, dacă este cazul).

Dizolvările la cald se execută numai cu dizolvanţi puţin volatili (apă, ulei, glicerină). Acest procedeu nu se face în solvenţi ca benzina sau alcoolul.


214

Pentru soluţiile apoase se foloseşte numai apă distilată14. În cazul dizolvărilor la cald nu se va lua în lucru întreaga cantitate de apă prescrisă (dacă ea este în cantitate mai mare), ci se va lăsa deoparte cam 5-10% cu care se va spăla vasul, pâlnia şi filtrul.

Prelucrarea direct în vasul de expediţie poate prezenta dezavantajul că unele suspensii din lichide (impurităţi, precipitate etc.) pot adera de sticlă, şi pot tulbura soluţia (de aceea se solicită încă 2-3 filtrări).

În cazul în care cantităţile de soluţie sunt mici (ex. sol. oftalmică) operaţiunile de obţinere se vor face cu grijă pentru a nu surveni pierderi prin îmbibarea filtrului.

Dizolvările la cald se vor aplica numai substanţelor termostabile nefiind recomandate dizolvările unor amestecuri de 2-3 substanţe.

Este preferabil ca substanţa mai greu solubilă să se dizolve în apă la cald, celelalte substanţe să se adauge în soluţie după răcire.

Nu se recurge la dizolvarea la cald a substanţelor insolubile sau a substanţelor parţial solubile (care prin depăşirea solubilităţii lor în apă rece, prin încălzire vor suprasatura soluţia şi prin răcire vor recristaliza).

Cantităţile mici de substanţe active lichide, prescrise în picături, trebuie măsurate cu picurătorul normal. Când se prepară soluţii apoase, acestora li se pot asocia tincturi sau extracte. Datorită variaţiilor de concentraţie ale alcoolului, unele componente extrase vor precipita, ele devenind greu solubile sau chiar insolubile în apa sau diluţia alcoolică rezultată în urma amestecării cu apa.

Acest tip de soluţii impune necesitatea filtrării15 (deci eliberarea sub formă de soluţii limpezi). Aşa cum se poate vedea argumentele pro şi contra filtrării sunt la fel de valabile.

Totuşi până la reglementarea oficială a acestei probleme, soluţiile apoase care conţin tincturi sau extracte fluide (şi deci formează suspensii în amestec) nu se filtrează.

Dar pentru a se evita separarea rapidă şi neuniformitatea amestecului, prelucrarea se va face în prezenţa unui agent de suspensie (mucilag de tragacanta, gumă arabică, alcool polivinilic etc.).

Eliberarea se face cu eticheta: "A se agita înainte de utilizare". La fel se prezintă şi soluţiile unde ca dizolvant este folosită o soluţie extractivă apoasă.

Soluţiile acestea sunt în general opalescente, decocturile care sunt filtrate fierbinţi pot să precipite la răcire, soluţia fiind parţial saturată la fierberea cu componente greu solubile în apă rece. Cum dizolvantul însuşi este opalescent sau tulbure, desigur că şi soluţia preparată după dizolvarea altor componente va avea acelaşi aspect.

Aceste soluţii se vor elibera ca atare, iar atunci când cantitatea de precipitat este mai mare se adaugă un agent de suspensie.

Un alt caz îl reprezintă prepararea soluţiilor înglobate în comprimate sau din soluţiile de uz parenteral. În anumite situaţii, atunci când unele substanţe nu se află ca atare în farmacie, ci sub formă de comprimate sau soluţii injectabile, apare necesitatea administrării unor soluţii preparate din aceste forme medicamentoase.

14 În acest caz prin apă distilată proaspăt fiartă şi răcită se va înţelege apa distilată fiartă 3-5 minute, răcită la temperatură normală şi folosită imediat. Când apa este păstrată mai mult timp şi fără precauţii ar putea surveni unele reacţii datorită virajului pH datorită bioxidului de carbon dizolvat în apă. 15 Argumentele pentru eliberarea soluţiilor nefiltrate sunt că: prin filtrate se îndepărtează o parte din componentele aflate în tinctură sau extract şi deci poate avea loc modificarea parţială a acţiunii medicamentului. Acest fapt este valabil mai ales că până în prezent s-a studiat destul de puţin acţiunea complexului de substanţe care însoţesc principiile active în comparaţie cu substanţa activă pură din droguri. Argumentele pentru filtrarea soluţiilor sunt tot atât de serioase mai ales când sunt furnizate de farmacopee. Astfel, farmacopeea indică la prepararea unor extracte uscate defecarea cu apă a soluţiei alcoolice concentrate înainte de a fi supuse evaporării până la sec. În acelaşi timp farmacopeea admite prepararea de extracte fluide din extractele uscate sau tincturi (ex. o soluţie apoasă cu 2,5g extract fluid de china şi o alta cu 10g de data aceasta tinctură de China vor avea acelaşi conţinut în alcaloizi total de 0,1g dar prima soluţie va fi puţin opalescentă, iar a doua va prezenta un precipitat. Reacţia soluţiei preparată cu tinctura va fi uşor acidă. În industria medicamentelor se prepară o serie de produse care conţin principii active totale din droguri într-o stare de puritate avansată, debarasate de substanţele însoţitoare din drog. Acestea dizolvate sau amestecate cu apă vor da soluţii limpezi, contrar soluţiilor extractive corespunzătoare.


215

În cazul când sunt prescrise direct un anumit număr de comprimate sau un număr de mililitri de soluţie, se va trece la pulverizarea comprimatelor apoi la solubilizarea în apă (eventual la cald).

Excipienţii de preparare insolubili (talc, amidon, lactoză etc.) sunt îndepărtaţi prin filtrare. În cazul soluţiilor prescrise16 se va lua în lucru cantitatea sau fiolele indicate.

În cazul când sunt prescrise cantităţile de substanţă şi nu comprimate sau fiole se va lua în lucru numărul de fiole sau comprimate corespunzător cantităţii prescrise, fără a se ţine cont de greutatea comprimatelor (care au greutatea mai mare datorită adaosului excipienţilor).

După pulverizare comprimatele se dizolvă separat într-o parte de apă rece (sau la cald), după proprietăţile substanţei, soluţia se filtrează, se spală filtrul, după care se vor dizolva celelalte componente prescrise şi se va completa la cantitatea indicată.

După dizolvarea comprimatelor se va verifica claritatea soluţiilor (indicatoare a gradului de solubilizare) după care se va executa filtrarea (după caz prin hârtie de filtru, vată sau alt material poros).

7.4.1.4. Prescrierea, eliberarea şi conservarea soluţiilor

Soluţiile magistrale se prescriu întotdeauna în cantităţi relativ mici care se utilizează în 2-4 zile.

Vasele de eliberarea a medicamentelor se aleg în funcţie de cantităţile de soluţie prescrise (fig. 7.11. şi 7.12.). Toate medicamentele lichide se expediază sub formă de soluţii clare (soluţia filtrându-se).

Fig. 7.11. Ambalarea flacoanelor de soluţii medicamentoase la Romvac Bucureşti.

Fig. 7.12. Soluţii ambalate în flacoane tip carpulă.

La medicamentele la care este prescrisă administrarea sub formă de picături, eliberarea se va face de preferinţă în sticluţe cu picurător sau se va livra şi un picurător de sticlă, pentru o corectă dozare (fig. 7.13.).

16 În aceste situaţii se va avea în vedere dacă nu au avut loc, prin asociere cu celelalte comprimate, un mediu nefavorabil substanţei active în soluţie sau dacă unii stabilizanţi componenţi ai soluţiei injectabile nu reacţionează cu celelalte substanţe.)


216

Fig. 7.13. Vectocyt (Sanofi) picături buvabile. Conţine: cythioiat 1,766g, butilhidroxi-anisol 0,011g, galat de propil excipient până la 100g.

Este utilizat în ectoparazitozele câinelui (pureci).

Flacoanele de expediţie vor purta etichete cu indicaţia "intern" sau "extern" având înscrise de asemenea şi modul de administrare complet.

Dacă este necesar, pe flacoane se mai pot aplica etichete cu textul: - "Otravă", - "A se păstra la loc răcoros", - "La întuneric", - "A se agita înainte de întrebuinţare" etc.

Majoritatea soluţiilor sunt limpezi posedând caracteristicile organoleptice şi fizico-chimice ale componentelor, densitatea şi vâscozitatea variind în funcţie de natura substanţelor dizolvate şi a solventului (aceasta determinând şi pH-ul foarte variat).

În multe situaţii pentru a se asigura stabilitatea fizico-chimică a soluţiilor se impune ajustarea pH-ului la un optim de stabilitate17.

Controlul soluţiilor medicamentoase se face determinând:

- caracterele fizice, - chimice şi - organoleptice. În acest scop se fac controale calitative şi cantitative în funcţie de natura substanţelor.

Alterările din timpul conservării

Pe perioada conservării, soluţiile medicamentoase pot suferi o serie de alterări care pot fi observate prin modificări: ale culorii, ale gustului, ale pH-ului, prin apariţia de sedimente şi flocoane. În multe cazuri însă, alterarea soluţiilor nu se poate sesiza prin fenomene vizibile.

De asemenea, între componentele asociate în soluţii pot avea loc o serie de reacţii care duc la schimbări în detrimentul soluţiilor medicamentoase, urmate de unele incompatibilităţi farmaceutice care duc la descompunerea sau inactivarea substanţelor asociate, ineficace terapeutic, uneori chiar nocive, toxice.

Siropurile, datorită conţinutului pot deveni medii propice pentru dezvoltarea microbiană. Pot de asemenea influenţa compoziţia soluţiilor: aerul, oxigenul atmosferic, diferenţele

de temperatură, lumina, alcalinitatea cedată de sticlele folosite ca ambalaje pot favoriza reacţiile redox sau pot avea loc hidrolizările unor substanţe (procese care au loc în prezenţa enzimelor hidrolizante).

Preparatele care au aspectul modificat nu se mai folosesc!

Exemple de soluţii apoase

Soluţia de sulfat acetat bazic de plumb (Solutio plumbi subacetici) Plumbi oxydati 10,0 Plumbi acetici 30,0 Aquae q.s. M.f. sol. D.S.ext. după aviz

Se foloseşte ca decongestiv în afecţiunile inflamatorii sub formă de comprese sau în compoziţia unor unguente.

17 pH-ul soluţiilor ajustat la un nivel optim de stabilitate poartă denumirea de pH euhidric.


217

Tot din această soluţie se prepară soluţia diluată de acetat de plumb (apa de plumb 20‰).

Soluţia de acetotartrat de aluminiu (Solutio aluminii acetico-tartrici) Aluminii sulfas 30,0 Acidi acetici diluti 36,5 Calcii carbonas 13,54 Aquae et acidi tartaric q.s. (F.R.IX) M.f. sol. D.S.ext. după aviz

Conţine 95-105% aluminiu faţă de cantitatea corespunzătoare conţinutului în acetotartrat de aluminiu (1,39g Al). Această soluţie se va elibera şi atunci când se prescrie "Liqour Burowi" sau "Solutio alumini acetici". Se foloseşte în concentraţie de 5%, antiseptic moderat şi astringent sub formă de comprese. Diluţia 1/2 se poate folosi şi ca spălături.

Soluţia de acid boric (Solutio acidi borici) Acidi borici 3,0 Aq. destill. q.s. ad 100,0 M.f..sol. D.S. ext. după aviz

Concentraţii mai mari de 3% nu se folosesc (recristalizează). Se foloseşte la spălături oculare (soluţie proaspătă) având activitate bactericidă şi bacteriostatică.

S-a dovedit că efectul antiseptic este foarte moderat şi lent. În ultima vreme s-a demonstrat acţiunea toxică, iritantă a soluţiei de acid boric.

Resorbţia acidului boric are loc şi prin administrarea externă mai ales aplicat sub formă de soluţii pe piele, după răniri sau arsuri pe mucoase. De aceea soluţiile care conţin acid boric sau borax, deşi mult răspândite, trebuie administrate cu precauţie.

Clorura de metilrosalinină (violet de genţiana, pioctanina, cristal violet)(Solutio methylrosalisli) Methylrosanilini chlorati 1,00 Aquae desttilatae ad. 100,00 M.f..sol. D.S.ext. după aviz

Violetul de genţiana se dizolvă în apă distilată pe baia de apă. După dizolvarea completă se filtrează prin tifon sau printr-un strat subţire de vată.

Observaţii. Datorită puterii colorante mari a substanţei, se iau aceleaşi măsuri de precauţie ca la cântărirea albastrului de metilen. Prin conservare, în timp, soluţiile depun precipitate în urma pierderii stabilităţii particulelor coloidale.

În alcool, violetul de genţiana este solubil (1:10), formând soluţii moleculare. De asemenea, în glicerină are solubilitate mai mare decât în apă (1:20). De aceea, se recomandă prepararea soluţiei de

violet de genţiana în prezenţa a 10-20% alcool sau glicerină, când stabilitatea soluţiei este mărită. Conservare: în recipiente bine închise, ferit de lumină. Nu se recomandă păstrarea soluţiei timp îndelungat. Acţiune terapeutică, întrebuinţări. Se indică extern, sub formă de aplicaţii pe mucoase şi tegumente, fiind foarte activă

în infecţiile cu germeni gram pozitivi (stafilococi); sub formă de badijonaje în infecţii faringiene.

Soluţia de lactat de etacridină (rivanol) 1‰ Ethacridini lactas 0,10 Aquae destilatae ad. 100,00 M.f..sol. D.S.ext. după aviz

Rivanolul se dizolvă în apă prin uşoară încălzire pe baia de apă. Se filtrează printr-un strat subţire de vată. Observaţii. Fiind substanţă colorantă, cântărirea rivanolului se face pe o rondelă de celofan, nu direct pe platoul balanţei.

Soluţia de rivanol este relativ stabilă în timp. Descriere: soluţie limpede, galbenă, cu fluorescenţă verde şi reacţie slab acidă (pH=5,5-7,0). Conservare: în recipiente bine închise, ferit de lumină. Acţiune terapeutică, indicaţii. Extern sub formă de aplicaţii pe mucoase şi tegumente, ca antiseptic, exercitând o

acţiune bactericidă asupra unui număr mare de germeni. Activitatea sa nu este inhibată de lichidele tisulare. Nu este iritantă pentru ţesuturi şi mucoase. Are efect antiseptic, bactericid, micostatic, slab toxic, foarte eficient în

piodermatite, stomatite, eczeme supurative.

Soluţia de acetotartrat de aluminiu (Solutio aluminii acetico-tartrici) Aluminii sulfas 30,00 Acidi acetici diluti 36,50 Calcii carbonas 13,54 Aquae et acidi tartarici q.s. (F.R.IX) M.f. sol. D.S. ext. după aviz Acidi hydroclorici 23 ml Aq. destill. ad. 100 ml M.f..sol. D.S.ext. după aviz

Este eupeptic, excitant sau substituent al secreţiei acide a stomacului în hipoclorhidrie asociat cu pepsină. Se administrează 20-50 de picături în funcţie de talia animalului.

Soluţia de bromură de calciu 50% (Solutio calcii bromidi 50%)

Se amestecă în părţi egale bromură de calciu şi apă (50g/50g). Este bun sedativ şi hipnotic în stări de agitaţie la animale.


218

Soluţia de hidroxid de calciu 0,15% (Solutio calcii hydroxydi 0,15%) Aquae calcis Calcii oxydi aa 2,0ml Aq. destill. q.s. M.f..sol. D.S.ext. după aviz

Oxidul de calciu se umectează cu 5g apă de var, se adaugă apoi treptat 100ml apă. Se va agita periodic suspensia obţinută, fiind înlăturat supernatantul rezultat în urma decantării.

Reziduul se va amesteca din nou cu 100ml apă, se agită puternic şi se lasă să sedimenteze (în repaus). În momentul întrebuinţării soluţia se decantează şi filtrează prin strat de vată.

Soluţia obţinută va fi incoloră, limpede cu reacţie alcalină. La contactul cu aerul, prin încălzire, soluţiile se pot tulbura (carbonatează şi precipită carbonatul de calciu).

Se va păstra obligatoriu în sticle pline, bine închise la temperaturi sub 23-25°C (deoarece solubilitatea hidroxidului de calciu este invers proporţională cu temperatura).

Depozitele de pe gâtul sticlei de carbonat de calciu se pot curăţa cu acid clorhidric diluat. Se întrebuinţează în toate cazurile de hiperaciditate, timpanism şi ca antidiareic. Se poate folosi şi ca topic.

Soluţia iodo-iodurată forte (Solutio iodo-ioduratum forte) Iodi 5,0 Kalii iodati 10,0 Aquae destillatae 85,0 M.f.sol. D.S. ext. după aviz

Este soluţie antiseptică, antisclerozantă, caustică, cu acţiune topică în dermatomicoze. Soluţia zinco-cuprică compusă (Solutio zinco-cuprica composita – apa Alibouri) Cupri sulfurici 0,10 Zinci sulfurici 0,40 Acidi picrici 0,001 Spiritus camphorati 1,0 Aquae destillata ad 100 ml

Are efect caustic, astringent, antiseptic; indicat în piococii cutanate şi dermatomicozele vechi.

7.4.2. Soluţii coloidale

Soluţiile coloidale sunt sisteme disperse ultramicroeterogene, ale căror particule au mărimea cuprinsă între 1-100µm18.

Proprietăţile soluţiilor coloidale se datoresc proprietăţilor noi pe care le câştigă substanţa dispersată coloidal (fizice: absorbţia luminii, mişcarea browniană, difuziune, osmoză, fuziune superficială etc.; chimice: rezultate în urma creşterii energiei superficiale).

Din punct de vedere farmaceutic, cele mai importante sunt dispersiile coloidale de solid în lichid.

Substanţele care pot fi dispersate coloidal pot fi anorganice sau organice. Aici se pot aminti diferitele tipuri de argint coloidal (protargol, colargol), de aur coloidal,

sulfura de arsen coloidal, acid silicic coloidal, bentonite, hidroxid de aluminiu coloidal etc. La prelucrarea lor se va ţine seama că, în cazul coloizilor, atomii sunt legaţi între ei prin

valenţe principale sau macromolecule legate între ele prin valenţe reziduale, în agregate sau micelii.

Coloizii anorganici, insolubili sub formă de agregate, sunt mai stabili, pe când coloizii 18 Mărimea particulelor este doar teoretică numai dacă se consideră că particulele sunt sferice. În realitate, macromoleculele care dau dispersii coloidale au forma alungită, cubică, aglomerate etc. sau liniară (polimerii sintetici). Care pot ajunge până la 500µm. Din acest motiv este mult mai corectă exprimarea mărimii particulelor prin numărul de atomi pe care îi conţine (care este cuprins între 103-109). Dispersiile coloidale sunt sisteme microheterogene compuse din cel puţin două faze. Substanţele dispersate (ca şi mediul de dispersie) pot fi solide, lichide sau gazoase:

Mediul de dispersie Faza dispersată Sistemul de dispersie care rezultă

Gaz gaz lichid solid

-amestecuri moleculare -aerosoli -praf,aerosoli

Lichid gaz lichid solid

-emulsii gazoase, spume -emulsii, liosoli -suspensii

Solid gaz lichid solid

-spume solide, zgură, xerogel -emulsii solide, incluzii, parţial liogeluri -soluri solide, pirosoluri, aliaje


219

organici sunt mai puţin stabili şi, prin modificări de temperatură, pH sau concentraţie, se pot descompune şi solubiliza. De asemenea, mulţi coloizi organici au în componenţa lor grupări acide sau bazice şi se comportă în mod similar cu electroliţii.

În funcţie de aceste proprietăţi, agenţii de dispersie şi emulgatorii, se clasifică în: • coloizi anion-activi (ex. săpunuri alcaline, pectine, carboximetilceluloze), • coloizi cation-activi (ex. gelatine acide, derivaţi de amoniu cuaternar), • coloizi inactivi ionogen (ex. alcooli polivinilici, lecitine, metilceluloze, polietilenglicoli) • În funcţie de comportarea fazei dispersate faţă de mediul de dispersie, sistemele

disperse coloidale se pot împărţi în două grupe:

• coloizi liofobi (coloizi corpusculari) • coloizi liofili la rândul lor:

- moleculari (comp. macromoleculari); - micelari (coloizi de asociaţie).

Coloizi liofobi (corpusculari) Sunt particule de substanţe insolubile în faza dispersantă (dispersată), constituite dintr-

un ansamblu de atomi sau molecule neutre, care nu au afinitate faţă de mediul de dispersie. Se utilizează mai ales sărurile coloidale de argint, la care particulele de argint metalic

sunt învelite încă de la preparare cu un coloid protector liofil, de natură proteică, care le conferă stabilitate.

F.R. X oficializează proteinatul de argint (Argenti proteinas, protargol) şi argintul coloidal (Argentum colloidale, colargol), care se folosesc sub formă de soluţii coloidale în concentraţii de 1-2%. Se prepară, de asemenea, şi soluţii coloidale de vitelinat de argint (argirol),10%.

Exemple: Rp./

Argenti proteinas 1,00 Aquae destillatae q.s. ad 100,00 M.f. sol. D.S.ext. după aviz

Rp./ Colargoli 0,20 Aquae destillatae 10,00 M.f. sol. D.S. ext., picături în ochi

Rp./ Protargoli 0,10 Aquae destillatae ad 10ml 1 fi I M.f. sol. D.S. ext., picături în nas

Rp./ Argenti vitelinas 10,00 Aquae destillatae q.s. a 100,00 M.f. sol. D.S. ext. Preparare. Într-o capsulă de porţelan se presară sare coloidală de argint la suprafaţa apei şi se lasă în repaus 30-60 de

minute. Dacă este nevoie, se omogenizează prin uşoară amestecare cu o baghetă de sticlă. Se filtrează prin tifon sau strat subţire de vată.

Observaţii. Fiind substanţe colorate, sărurile coloidale de argint nu se cântăresc direct pe platanul balanţei, ci pe o textură sau celofan, după ce au fost scoase din recipiente cu ajutorul unei linguri din plastic (nu de metal). La prepararea soluţiilor apoase cu săruri coloidale de argint, dizolvarea se face "per descensum", evitând triturarea şi agitarea energică prin care s-ar distruge structura particulelor coloidale. Prin agitare lichidul spumifică, îngreunând dispersarea particulelor coloidale din spumă (fig.10.14.).

Fig. 7.14. Solubilizarea “per descensum”.


220

Proteinatul de argint (protargol, F.R. X) conţine cel puţin 7,8% şi cel mult 8,3% argint, este o pulbere fină, aderentă, galben-brună sau brună, fără miros cu gust amărui, metalic, puţin higroscopică. Se dizolvă lent în 2ml apă, solubil în glicerol şi practic insolubil în alcool, cloroform şi eter.

Argintul coloidal (colargol) conţine cel puţin 70% argint, se prezintă sub formă de lamele cu luciu metalic sau pulbere granuloasă cenuşie, negru-verzui sau albastru închis, cu miros slab caracteristic şi gust metalic. Se dizolvă lent în apă şi alcool diluat, este practic insolubil în alcool şi eter.

Vitelinatul de argint (argirol) conţine cel puţin 20% argint, se prezintă sub formă de fragmente sau lamele lucioase, albastru-închis sau verzui-negricios, higroscopic, fără miros.

Este solubil în apă (soluţiile apoase au miros caracteristic) şi glicerină, se dizolvă lent şi complet în alcool diluat, este practic insolubil în alcool şi eter.

Datorită proprietăţilor chimice, sărurile coloidale ale argintului sunt incompatibile cu electroliţii (produc eflorare coloidului), adrenalina, săruri de alcaloizi, tanin.

Prin încălzire, soluţiile cu săruri coloidale ale argintului se descompun şi floculează. În general, aceste soluţii coloidale se prepară pe cale aseptică, ele fiind utilizate ca

picături în ochi, picături în nas, intră în compoziţia unguentelor, supozitoarelor. În aceste cazuri, la preparare se respectă condiiile prevăzute de farmacopee la

monografiile respective. Astfel, în cazul soluţiilor cu săruri coloidale de argint, picături pentru nas şi picături

pentru ochi, se poate folosi ca şi conservant boratul fenilmercuric în concentraţie de 1:50.000 (în scopul asigurării sterilităţii în decurs de o oră de la preparare), fapt care se menţionează pe eticheta recipientului.

Când este necesară, izotonizarea soluţiilor cu săruri coloidale de argint se va face cu glucoză.

Conservare. Se prepară la nevoie, în cantităţi mici şi se eliberează în recipiente colorate, ferit de lumină, bine închise.

Întrebuinţări. Ca antiseptice de uz extern, sub formă de aplicaţii pe mucoase.

Coloizii liofili (macromoleculari, mucilagiile19) Coloizii liofili utilizaţi în practica farmaceutică sunt substanţe anorganice sau organice, a

căror masă moleculară depăşeşte ordinul de mărime 104, cu structură liniară, filiformă şi ale căror soluţii apoase sunt denumite mucilagii.

Prepararea mucilagiilor Se realizează prin îmbibarea şi dizolvarea în apă a compuşilor macromoleculari naturali,

semisintetici sau sintetici. Îmbibarea este favorizată de prezenţa substanţelor cu grupări hidrofile (alcool, glicerol, zaharoză), iar dizolvarea este favorizată de căldură (excepţie este metilceluloza). Mucilagiile (hidrosoluri) sunt soluţii apoase cu concentraţii de 0,5% până la 1-2%, coloizii liofili.

Hidrogelurile (de consistenţa unguentelor) conţin coloizi liofili în concentraţii mai mari, 5-10%. Stabilitatea mucilagiilor este limitată, iar influenţa nefavorabilă a numeroşi factori20 se

19 Mai modern, mucilagiile sunt incluse în categoria coloizilor liofili macromoleculari. Ele sunt sisteme tridimensionale având consistenţa semilichidă-vâscoasă, slab opace sau semiopace. Iniţial denumirea de mucilag s-a dat soluţiei de gumă arabică, precum şi unor soluţii extractive apoase obţinute din droguri ca: rădăcina de nalbă mare, seminţele de in, carageenul etc., dar şi-a pierdut sensul limitativ extinzându-se şi la soluţiile apoase obţinute cu substanţe coloidale, noţiunea de mucilag suprapunându-se peste cea de gel. Acestea pot servi ca emulgatori, agenţi de suspensie sau baze pentru unele unguente hidrofile. Tot în această categorie se pot aminti: peliculele medicamentoase care sunt soluţii apoase de substanţe active, alături de coloizi macromoleculari care dispersează coloidal în apă şi care după aplicare pe piele (prin evaporare) formează o peliculă subţire aderentă (ex. peliculele elastice) şi lacurile care au acelaşi rol de a forma pe piele un film-peliculă, lac care aderă la piele izolând-o de agenţii exteriori. Acestea sunt insolubile în apă dar sunt solubile în dizolvanţi organici (alcool, eter, rezină, cloroform) cum ar fi rezine, ceruri gutapercă (ex. soluţia de colofoniu). 20 Cei mai însemnaţi sunt invazia de către microorganisme şi alterarea. Astfel, mucilagiile de gumă arabică, tragacanta, pectine, gelatine, mucegăiesc cel mai repede. Mucilagiile de polimeri sintetici (metilcelulozele, carboximetil celulozele, alcoolii polivinilici) sau unele substanţe insolubile (bentonitele, acidul silicic coloidal) sunt mai rezistente la atacul microorganismelor.


221

manifestă prin: • depolimerizarea macromoleculelor cu scăderea concomitentă a vâscozităţii soluţiilor

(acţiunea temperaturii ridicate timp îndelungat, pH-ul foarte acid sau alcalin); • deshidratarea, flocularea coloidului (electroliţii în concentraţii mari, alcoolul în

concentraţie de peste 30-40%, substanţele avide faţă de apă ca PEG-uri, glicerină, propilenglicol);

• sfărâmarea unor săruri insolubile cu unele metale (clorura de calciu cu mucilagii de alginat de sodiu, carboximetilceluloza sodică etc.).

În general, compuşii macromoleculari pot prezenta tendinţa de a forma complecşi cu substanţele medicamentoase şi capacitatea de absorbţie prin legături secundare (polivinilpirolidona, metilceluloză etc).

Conservare - în recipiente mici (50-100ml) bine închise, la loc răcoros pentru a evita evaporarea apei şi modificarea consistenţei. Fiind medii care favorizează dezvoltarea microorganismelor este necesară adăugarea de conservanţi, amestec nipagin-nipasol (0,075g% şi, respectiv, 0,025g%) (F.R. X), borat fenilmercuric 1:50.000 (pt. preparatele de uz extern). Sterilizarea se poate face (la termorezistente) în baia de apă, timp de 30 de minute.

Condiţii de calitate şi control

Descriere: lichide limpezi sau opalescente, vâscoase, incolore sau slab gălbui, fără miros, cu pH specific.

Determinarea vâscozităţii. Se realizează cu ajutorul vâscozimetrului cu bilă (Hippler) pentru determinarea vâscozităţii dinamice şi cu vâscozimetrul rotaţional (Brookfeld) pentru determinarea vâscozităţii de structură.

Utilizare: ca agenţi de vâscozitate pentru stabilirea unor forme farmaceutice:-dispersii eterogene (emulsii, suspensii), ca excipienţi aglutinanţi la prepararea pilulelor, comprimatelor, drajeurilor, ca formatori de film pentru pelicuele medicamentoase, ca excipienţi pentru unguente, supozitoare.

Mai rar se folosesc ca: emoliente (cataplasme), laxative (datorită capacităţii de îmbibare sau corectoare de gust).

Exemple de mucilagii

Mucilag de gumă arabică 30% Rp./

Gummi arabici 30,00 Methylis parahydrocxybenzoas 0,075 Propylis parahyderocxybenzoas 0,025 Aquae destillatae q.s. ad. 100,00 M.f. mucilagi D.S.ext.

p-Hidrobenzoatul de metil şi p-hidroxiben-zoatul de propil se dizolvă prin încălzire în 68g apă; după răcire se completează cu acelaşi solvent la 70g. Guma arabică se spală în prealabil sub jet de apă.

Se introduce într-un săculeţ de tifon. Acesta se cufundă în vasul în care se află soluţia de parahidroxibenzoaţi. După dizolvare se filtrează prin tifon şi se repartizează în recipiente de cel mult 100ml, care se închid şi se ţin în baia de

apă o oră (F.R. X). Atunci când dispunem de pulbere de gumă arabică, aceasta se triturează în mojar cu soluţia de parahidroxibenzoaţi,

adăugată în porţiuni mici, formând o pastă care se diluează apoi cu restul soluţiei. În continuare se procedează conform prevederilor farmacopeei.

Observaţii. Spălarea gumei are scopul de a îndepărta praful de pe suprafaţa granulelor. Spălarea nu trebuie să dureze mai mult de 5 minute şi se realizează într-un pahar Berzelius sau pe o sită metalică deasă. La folosirea pulberii de gumă arabică aerul adsorbit la suprafaţa particulelor împiedică umectarea şi determină formarea

de conglomerate mai greu de dispersat. Înlăturarea aerului se face prin triturarea pulberii de gumă arabică singură sau prin umectarea cu alcool, glicerină,

propilenglicol (0,5g alcool pentru o parte gumă). Alcoolul nu este absorbit de gumă ci favorizează pătrunderea mucilagului în baia de apă; timp de o oră are loc

desenzimarea şi sterilizarea mucilagului. Dacă nu se produce desenzimarea, datorită oxidazelor şi peroxidazelor care acţionează ca oxidanţi, se produc coloraţii

sau precipitate la asociere cu substanţe ca: aminofenazona, antipirina, aspirina, adrenalina, cresolul, guaiacolul, fenolul, resorcinolul, taninul, timolul, salicilatul de sodiu, alcaloizii (atropina, scopolamina).

La monografia “Gummi arabicum” F.R. X prevede ca în preparatele farmaceutice să se folosească numai “Gummi


222

arabicum desensimatum” preparată conform tehnicii prevăzute. Incompatibilităţi: • este incompatibil cu săpunurile (de Ca şi Mg), cu alte mucilagii care pot deshidrata guma (ex. Tragacanta); • formează precipitate prin asociere cu ioni de metale grele: clorură ferică (cărămiziu), acetat de plumb (alb floconos); • precipită în prezenţa boraxului datorită alcalinităţii acestuia; fenomenul se evită prin adăugare de glicerol când se

formează gliceroboratul de sodiu şi acidul gliceroboric cu reacţie acidă; • alcoolul în concentraţie de peste 20% precipită guma. Conservare. Mucilagul de gumă arabică se alterează uşor, suferind procese de fermentaţie şi hidroliză. Pentru o bună conservare a mucilagului se prevede folosirea amestecului conservant nipagin 0,075g% cu nipasol 0,025

g%, repartizarea în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferite de lumină, la loc răcoros (8-l5°C), prepararea în cantităţi mici.

Conservat necorespunzător (flacoane parţial umplute la cald), datorită fenomenelor de fermentaţie şi hidroliză, mucilagul se alterează, devine fluid, cu miros neplăcut, cu vâscozitate micşorată şi capacitate de coloid protector diminuată.

Condiţii de calitate şi control. Lichid uşor opalescent, vâscos, gălbui, fără miros, cu gust fad, mucilaginos. Densitatea relativă: δ2020

= l,11-1,14. Aciditate-alcalinitate: folosind indicatorul roşu de metilorange. Oxidare şi peroxidare: reacţia trebuie să fie negativă. De asemenea, F.R. X prevede absenţa agarului, tragacantei, amidonului şi dextrinei, zaharozei şi fructozei, taninurilor ca

impurităţi. Întrebuinţări. Ca agent de dispersare la prepararea emulsiilor şi a suspensiilor; ca corector de gust. Mai rar se foloseşte

ca agent de aglutinare la prepararea comprimatelor deoarece se întăreşte. Se foloseşte la prepararea mucilagului de gumă arabică diluat.

Mucilag de tragacanta 2,5%

Rp./ Tragancanthae 2,50 Glyceroli 5,00 Alcoholi 5,00 Propylis parahydroxybenzoas 0,025 Aquae destillatae q.s. ad 100,00 M.f. mucilagi D.S.ext.

p-Hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de propil se dizolvă prin încălzire în 85ml apă, după răcire se completează cu acelaşi solvent la 87,5g.

Pulberea de tragacanta se triturează cu amestecul de glicerol (R) şi alcool (R). După omogenizare se adaugă dintr-o dată soluţia de parahidroxibenzoaţi încălzită la 50-60°C şi se agită energic. Se

răceşte, se completează cu apă la 100g, se filtrează prin tifon şi se repartizează în recipiente de cel mult 100ml, bine închise. Observaţii. Tragacanta conţine tragacontină 20-40% solubilă în apă şi bazorină 50-60%, care se îmbibă cu apa şi

formează un gel în concentraţie de 10% tragaconta (F.R. X) preparatul se prezintă ca un gel (hidrogel). Glicerina şi alcoolul servesc la umectarea şi dispersia tragacantei, evitând formarea de conglomerate la adăugarea

soluţiei de parahidroxibenzoaţi. Datorită sensibilităţii tragacantei faţă de căldură, prepararea mucilagului ca şi uscarea gumei în vederea pulverizării (F.R.

X, pag. 943) se face la temperatură de 50°C. Guma tragacanta nu necesită desenzimarea, însă asemeni gumei arabice, în mediu apos, constituie un mediu favorabil

dezvoltării microorganismelor. Acest fapt reclamă adăugarea amestecului nipagin 0,075g% şi nipasol 0,025g%, cu rol de conservant.

Incompatibilităţi. • cu subnitratul bazic de bismut şi salicilatul bazic de bismut (formează un gel solid care cimentează şi nu redispersează

la agitare), cu rivanolul (coagulare, aglomerare), alcoolul şi poliolii (glicerol, sorbitol, PEG), în funcţie de concentraţie pot determina iniţial o creştere a vâscozităţii mucilagului iar la concentraţii mai mari flocularea acestuia (alcoolul în concentraţie peste 35%).

Condiţii de calitate şi control. Descriere: lichid slab opalescent, fără miros, cu gust dulce şi reacţie slab acidă. Stabilitatea şi vâscozitatea sunt maxime la pH = 4,5-6. Guma tragacanta folosită la prepararea mucilagului trebuie să

corespundă condiţiilor de calitate prevăzute de F.R. X la monografia “Tragacanta”(p.942). Conservare: în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de lumină, la loc răcoros (8-15°C). Întrebuinţări. Ca agent de emulsionare şi de suspendare, acţionând prin creşterea vâscozităţii mediului de dispersie şi cu

guma arabică la prepararea pilulelor, comprimatelor, ca excipient cu rol liant.

Mucilag carboximetilceluloză sodică 2% Rp./

Carboxymethylcellulosae natrici 2,00 Alcoholi 10,00 Methyli parahydroxybenzoici 0,075 Propyli parahydroxybenzoici 0,025 Aquae destillatae q.s. ad. 100,00

Carboximetilceluloza sodică se aduce în porţiuni mici, sub agitare, peste 80g apă încălzită la 60-70°C şi se continuă agitarea până la dispersarea completă a acesteia.

Se adaugă alcoolul în care s-au dizolvat p-hidroxibezoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de propil, se completează cu apă la 100g şi se agită până la omogenizare, evitând încorporarea aerului.

Observaţii. Carboximetilceluloza (carmeloza, celuloglicolatul de sodiu) este derivat semisintetic, solubil atât în apă rece


223

cât şi în apă caldă, este higroscopică, solubilă şi în amestec de alcool şi apă şi în acetonă şi apă. Fiind uşor solubilă în apă, aglomerarea particulelor este mai puţin accentuată mai ales dacă produsul este umectat în

prealabil sau dacă este dispersat cu ajutorul unei site. Incompatibilităţi. • carboximetilceluloza sodică, polielectrolit anionic, este sensibilă la acizi; la pH<3 are loc flocularea anionului

policarboxilic liber; formează săruri insolubile cu cationii metalelor grele (Ag+, Pb2+, Hg2+, Fe2+, Fe3+ şi cu clorurile de calciu şi aluminiu;

• este incompatibil cu ionii cuaternari de amoniu, săruri de alcaloizi (chinină etc.); • alcoolul (concentraţii mai mari de 50% g/g) şi poliolii în concentraţii mari produc flocularea prin deshidratare, la fel se

comportă ihtiolul. Descriere: mucilag vâscos, limpede sau cel mult opalescent, incolor sau slab gălbui, fără miros, cu gust mucilaginos. Solubilitate: miscibil cu apă şi glicerol. Vâscozitate aparentă: cel puţin 75% şi cel mult 140% faţă de valoarea declarată. Vâscozitate maximă: între pH=6-9. Aspectul mucilagului: mucilagul diluat trebuie să fie limpede sau cel mult opalescent. pH = 6-8, se determină pe

mucilagul diluat cu un volum egal de apă proaspăt fiartă şi răcită. Dozare: conform F.R. X. Conservare: în recipiente bine închise, la 8-15°C (F.R. X). În timp, vâscozitatea scade foarte puţin. Este necesar adausul

de conservanţi deoarece în prezenţa microorganismelor au loc depolimerizări care duc la scăderea vâscozităţii. Întrebuinţări. Ca agent de creştere a vâscozităţii, stabilizând emulsiile şi suspensiile. Comparativ cu metilceluloza (MC),

carboximetilceluloza sodică (CMCNa) datorită dispersării mai rapide prezintă avantajul că permite stabiizarea unor forme farmaceutice prin tratare cu apă caldă a amestecului substanţelor medicamentoase cu polimeri, fără a folosi mucilagul ca intermediar.

Mucilag de alcool polivinilic 10% (tipizat) Rp./

Alcool polivinilic 10,00 Soluţie conservantă q.s. ad. 100,00

Pulberea de alcool polivinilic se presară peste soluţia conservantă şi se încălzeşte pe baia de apă, într-o patentulă emailată, amestecând continuu cu pistilul, până la obţinerea unei soluţii limpezi.

Observaţii. Alcoolul polivinilic este un produs de sinteză obţinut din acetatul de polivinil. Solubilitatea alcoolului polivinilic depinde de gradul de polimerizare (3000-100000), de procentul de hidroliză, de prezenţa

grupelor acetil, de temperatură. Polimerii inferiori şi cei cu grupe acetil sunt mai uşor hidrosolubili decât polimerii înalţi şi fără grupe acetil. Pentru a se grăbi solubilizarea, amestecul se încălzeşte la aproximativ 95°C. Pentru a se grăbi dispersarea, pulberea se poate umecta cu 10g alcool sau glicerol, după care se adaugă soluţia

conservantă şi se obţine dispersia încălzind pe baia de apă. Pentru a se evita formarea aglomeratelor se foloseşte apă distilată caldă.

Incompatibilităţi. • alcoolul şi electroliţii în concentraţii mari produc flocularea incompletă ce determină creşterea vâscozităţii; alcoolul,

PEG-urile lichide în concentraţii mari produc flocularea mucilagului; • boraxul şi acidul boric în concentraţii mici determină gelificarea; . • carbonat de sodiu, sulfat de amoniu, taninurile floculează mucilagul. Descriere: mucilag vâscos, pseudoplastic, incolor, translucid sau opalescent, neionogen, miscibil cu apa. pH = 6-6,5,

care variază în funcţie de prezenţa sau absenţa grupărilor acetil. Conservare. Deşi nu este un mediu favorabil dezvoltării microorganismelor, mucilagul de alcool polivinilic poate fi

contaminat cu fungi, fapt care reclamă adausul unui agent conservant (parahidroxibenzoaţi 0,1 %, propionat de sodiu 0,1-0,5% sau pentru preparatele de uz extern borat fenil mercuric 1:50.000). Se conservă în recipiente bine închise.

Întrebuinţări. Ca agent de creştere a vâscozităţii mediului de dispersie în cazul emulsiilor şi a suspensiilor, în cantităţi corespunzătoare unui conţinut de 2-5% alcool polivinilic pentru 100g fază lichidă, ca excipient aglutinant pentru capsule şi pilule, ca vehicul pentru preparate (soluţii) oftalmice, (care au un indice de refracţie apropiat de cel al lichidului lacrimal), în soluţii injectabile şi unguente.

Mucilag de alginat de sodiu 5% (tipizat) Rp./

Alginat de sodiu 5,00 Sol. conservantă q.s. ad. 100,00

Pulberea de alginat de sodiu se triturează cu soluţia conservantă şi se dispersează prin încălzire pe baia de apă, amestecând continuu. După răcire se completează apa evaporată.

Mucilagul se poate prepara şi în prezenţa glicerinei, în acest caz pulberea de alginat de sodiu se triturează cu glicerina luată în cantitate de 2-4 ori mai mare faţă de cantitatea de alginat şi se adaugă apa încălzită la 70°C; se triturează până la omogenizare.

Observaţii. Alginatul de sodiu este o sare solubilă în apă (sare a acidului alginic), poliglucidă vegetală extrasă din alge brune marine, constând din resturi de acid D-manironic legate 1-4 glucozidic.

Acidul alginic este un polielectrolit anionic, cu greutatea moleculară 40.000-250.000, insolubil în apă; sărurile sale (de sodiu, magneziu şi amoniu) sunt solubile în apă.

Alginaţii de uz comercial au un grad de polimerizare cuprins între 100 şi 1000. Glicerina folosită la prepararea mucilagului realizează umectarea, accelerând îmbibarea şi dizolvarea alginatului de sodiu,

fenomene favorizate şi de apa caldă. În locul glicerinei se poate folosi şi etanol, PEG, propilenglicol sau zahăr, care accelerează dizolvarea în apă datorită grupărilor hidrofile.

Incompatibilităţi. Datorită grupărilor ionogene dă o serie de incompatibilităţi, astfel: • precipită cu ionii de Ca2+, cu ionii altor metale polivalente cu excepţia Mg2+ (Ba2+, Zn2+, Cu2+, Al3+, Ag+); • alcoolul în concentraţie de peste 30%, PEG-urile lichide, electroliţii în concentraţii ridicate produc flocularea;


224

• în soluţii acide precipită acidul alginic; în mediu acid şi alcalin are loc scindarea legăturilor glicozidice şi depolimerizarea;

• este incompatibil cu săruri cuaternare de amoniu şi, în general, cu substanţe cu caracter cationic; cu balsamul de Peru, balsamul de Tolu, acidul salicilic.

Descriere: mucilag vâscos, de culoare gălbuie, translucid sau opalescent, miscibil cu apa. Conservare: în recipiente bine închise, ferit de lumină, la rece. Întrebuinţări: ca agent de creştere a vâscozităţii mediului de dispersie în cazul emulsiilor şi a suspensiilor în cantităţi

corespunzătoare la 0,5-2g alginat de sodiu pentru 100g fază lichidă, la obţinerea unor preparate peliculogene.

Mucilag de bentonită 5% (tipizat) Rp./

Bentonită purificată 5,00 Soluţie conservantă q.s. ad. 100,00

Bentonita se presară pe suprafaţa soluţiei conservante într-un mojar, lăsând să se îmbibe complet, după fiecare adăugare. Porţiunile îmbibate se depun la fundul mojarului. După 24 de ore se completează la greutatea cerută şi se triturează pentru omogenizare. Mucilagul de bentonită se poate obţine şi prin triturarea cu glicerină sau propilenglicol (în cantitate dublă sau egală cu bentonita) şi apoi diluare cu restul apei. Se recomandă şi încălzirea pe baia de apă 15 minute.

Observaţii. Bentonita este un component macromolecular anorganic din clasa montmorilonitelor (silicat de aluminiu hidratat conţinând oxizi de fier, oxizi alcalini şi alcalino-pământoşi, nisip, feldspadt).

Bentonita este insolubilă în apă, dar se hidratează puternic mărindu-şi volumul (aproximativ de 12 ori), datorită pătrunderii apei în spaţiile libere dintre structurile reţelei cristaline a aluminosilicaţilor legaţi între ei prin punţi de oxizi sau cationi.

Descriere: mucilag de tip suspensie, tulbure, din care în timp sedimentează bentonita, dar care se omogenizează la agitare.

Incompatibilităţi. • floculează la pH acid sub 6, dispersia având o reacţie alcalină (pH=9). Conservare: în vase bine închise. Întrebuinţări: ca agent de stabilizare a unor suspensii în cantităţi corespunzătoare unui conţinut de 0,5-2,0% bentonită

pentru 100g fază lichidă.

Mucilag de carbopoli Preparare. Carbopolul pulbere în concen-traţie de 0,1-2,0g% se dispersează în apă distilată prin agitare, evitând formarea

de aglomerate. În suspensia omogenă obţinută, fără bule de aer, se adaugă pentru fiecare gram de carbopol câte 3g soluţie NaOH 10% la pH 7. După fiecare porţiune de soluţie alcalină adăugată se agită uşor.

Observaţie. Carbopolii sunt polimeri anionici de carboxivinil (CH2=CH-COOH) şi cu greutăţi moleculare foarte mari (în farmaceutică se folosesc tipurile 934, 940, 941, 960, 961).

Între 0,1-0,25% se obţin dispersii lichide, iar peste 0,5% rezultă geluri. La prepararea mucilagului, carbopolii tind să formeze aglomerate de particule, când stratul solvat de la suprafaţa acestor aglomerate va împiedica difuziunea apei spre interiorul uscat. De aceea, dispersia carbopolului se face treptat, în apă rece, sub agitare energică.

În continuare se transformă carbopolul acid parţial solubil în sare solubilă prin tratare cu NaOH 10%. Neutralizarea se poate face şi cu Na2CO3, NH3, C2HS-OH sau trietanolamină, obţinându-se însă preparate cu vâscozitate diferită. Soluţia alcalină se adaugă în porţiuni şi se amestecă de fiecare dată evitând includerea aerului, care ulterior va fi greu de îndepărtat, datorită vâscozităţii ridicate a mucilagului.

Vâscozitatea mucilagului de carbopol scade la un pH între 3 şi 12, sub influenţa luminii solare, în prezenţa electroliţilor. Incompatibilităţi. • incompatibil cu rezorcinolul şi fenilbutazona. Conservare: în recipiente bine închise, ferit de lumină. Ca şi conservanţi se pot folosi nipagin 0,1%, clorură de benzalconiu 0,01 %. Întrebuinţări: ca agent de suspendare, acţionând prin creşterea vâscozităţii mediului de dispersie şi prin tipul de curgere

pe care îl conferă soluţiei (curgere plastică), ca emulgator pentru emulsiile de uz extern de tip U/A.

Mucilag de polivinilpirolidona 10% (tipizat) Rp./

Polivinilpirolidonă 10,00 Soluţie conservantă q.s. ad. 100,00

Pulberea de polivinilpirolidonă se triturează mai întâi cu apa distilată fiartă şi răcită, se lasă în repaus 48 de ore pentru îmbibare şi dizolvare, apoi se diluează la concentraţia prevăzută.

Observaţii. Polivinilpirolidona este un polimer neionogen, solubil în apă şi solvenţi organici. Proprietăţile hidrofile sunt datorate, în mare măsură, potenţei grupării N-C-O.

Dispersiile 1-5% au comportare aproape newtoniană, iar la concentraţii mai mari sunt pseudoplastice, vâscoase. Incompatibilităţi. Polivinilpirolidona este precipitată de cantităţi mici de săruri (sulfat de sodiu la rece, clorură de sodiu la

fierbere). Descriere: mucilag incolor, clar sau slab gălbui, pH-5,7 (slab acid, deşi polivinilpirolidona este neionică). Conservare: în recipiente bine închise. Întrebuinţări: vehicul pentru suspensii datorită proprietăţilor de agent de îngroşare şi de coloid protector, ca excipient la

prepararea capsulelor, drajeurilor şi unguentelor.

Gelatină cu oxid de zinc (tipizat) Rp./

Oxid de zinc 15,00 Gelatină 15,00 Glicerină 25,00 Soluţie conservantă q.s. ad. 100,00

Oxidul de zinc trecut prin sita VI se triturează cu 15g glicerină. Gelatina se umectează cu 45g soluţie conservantă, după


225

cel puţin 30 de min. se adaugă 10g glicerină şi se încălzeşte pe baia de apă până la dispersare. Suspensia de oxid de zinc încălzită pe baia de apă se aduce peste soluţia de gelatină glicerinată, amestecând, se

completează cu soluţia conservantă caldă la 100g, se omogenizează şi se repartizează în flacoane cu deschidere largă. Observaţii. Deoarece oxidul de zinc se găseşte sub formă de particule neionice, dar conglomerate, este necesară

trecerea prin sită (cernerea), iar triturarea cu glicerină îi măreşte hidrofilia. Descriere: este masă albă, compactă, elastică, omogenă, cu gust dulce şi miros slab de gelatină. Se fluidifică prin încălzire pe baia de apă. Este suspensie de oxid de zinc într-un gel de gelatină. Conservare: în recipiente bine închise, la rece. Întrebuinţări: în ortopedie şi chirurgie ca fixator de bandaje. În acest scop

se va încălzi uşor vasul pentru a lichefia produsul, care se aplică peste bandajul fixator.

7.4.3. Dispersii mecanice

7.4.3.1. Suspensii

Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din două sau mai multe substanţe active insolubile, cu dimensiunea particulelor peste 100µµµµm, suspendate într-un mediu de dispersie lichid şi destinate administrării interne sau externe

Suspensiile sunt sisteme heterogene constituite din două faze: faza dispersată (substanţa greu solubilă) şi mediul de dispersie (lichidul apos sau uleios).

Omogenitatea sistemului se realizează cu ajutorul agenţilor de dispesie, reprezentaţi de:

• agenţi de creştere a vâscozităţii mediului de dispersie; • substanţe care formează un film în jurul particulelor dispersate; • peptizatori (substanţe care conferă sarcină electrică particulelor fazei dispersate).

Reguli pentru prepararea suspensiilor

Se recurge la prepararea sub formă de suspensie în următoarele cazuri: • prevenirea unor incompatibilităţi fizico-chimice (ex. salifierea papaverinei la

concentraţii mai mari de 5%, • precipitarea unor alcaloizi în mediu alcalin, • precipitarea unor acizi slabi din sărurile lor în mediu acid (fenobarbitalul sodic), • precipitarea unor substanţe la diluarea soluţiilor lor cu solvenţi în care nu sunt solubile

(ex. soluţii alcaline de mentol, camfor diluate cu apă), • împiedicarea unor reacţii chimice de oxido-reducere (azotat de sodiu + papaverină

hidroclorică); • realizarea unor concentraţii crescute de substanţe într-un vehicul în care sunt foarte

puţin solubile (anestezină, fenobarbitalul în apă); • substanţele foarte puţin solubile sunt mai stabile în mediu apos sub formă de

suspensie, decât derivaţii lor solubili (ex. fenobarbitalul); • realizarea unor preparate retard, • mascarea gustului unor substanţe (cloramfenicol palmitat). Conform F.R. X, prepararea suspensiilor se face prin dispersarea substanţelor solide

aduse la un grad de fineţe corespunzător (scopului şi modului de administrare) în mediul de dispersie lichid.

Pentru a se obţine gradul de dispersie cerut de F.R. X se pot aplica procedeele: a) în cazul în care cantitate este mai mică de 5g pulverizarea se poate face la mojar, iar

când cantităţile depăşesc 5g pulverizarea se poate face prin trecerea prin site fine; b) prin condensare (precipitare) în mediul de dispersie, în aceste condiţii modificându-se

pH-ul la punctul izoelectric; c) prin dizolvarea particulelor de precipitat în solvenţi organici şi apoi diluarea soluţiei

obţinute (F.R. X indică limitarea dimensiunilor la 50m). Pentru substanţele care dispersează prin prima metodă şi au tendinţa de a flota în apă

(datorită aerului adsorbit la suprafaţa particulelor) în aglomerate de particule, se foloseşte un agent de umectare (lichid cu grupări hidrofile: alcool, glicerină, PEG-uri, TWEN-uri), în proporţie de 0,5-1 părţi, pentru 1 parte substanţă de suspendat sau înde-părtarea aerului adsorbit de particule prin folosirea unei cantităţi mici din mucilagul utilizat ca agent de suspendare.


226

Din această categorie21 fac parte substanţe ca: anestezina, salolul, salicilatul de bismut, sulful, barbiturice, antibiotice, sulfamide, steroizi, cărbunele medicinal, fenacetina etc.

Cantitatea şi tipul agentului de suspensie se aleg în funcţie de proprietăţile lor, dar şi a concentraţiei substanţei care se suspendă.

Se folosesc sub formă de pulbere, dar mai ales sub formă de mucilagii care să realizeze o concentraţie optimă de agent de suspendare sub formă de pulbere (tab. 10.3).

Tabelul 7.3. Cei mai folosiţi agenţi de suspensie

Agent de suspensie Cantitatea (g) la 100g suspensie

alginat de sodiu 0,5-2 Gelatină 0,5-2 gumă arabică 2-5 Pectină 1-2 Tragacanta 0,5-1 Metilceluloză 0,5-1-2 carboximetilceluloză sodică 0,5-2 alcool polivinilic (APV) 1-5 Bentonită 3-5 Polivinilpirolidonă (PVP) 0,5-1

Aceştia asigură o vâscozitate de structură vehiculului, care constituie o barieră mecanică împotriva coalisanţei (lipirea) particulelor suspendate.

În cazul suspensiilor uleioase, vâscozitatea poate fi crescută cu oxid de bismut coloidal (Aerosil 200 în concentraţia 1%) sau săpunuri de aluminiu (stearat de aluminiu).

Cantitatea de agent de vâscozitate folosită se scade din vehicul şi se adnotează pe reţetă. Adăugarea unor cantităţi mici (0,3-1g %) de peptizatori22 contribuie la creşterea stabilităţii suspensiei.

În funcţie de modul cum este condusă operaţia de suspendare şi de excipienţii utilizaţi (agenţi de vâscozitate, agenţi de floculare).

F.R. X face precizări la prepararea suspensiilor: • oftalmice (să corespundă monografiei de generalităţi "Oculoguttae"); • injectabile (să corespundă monografiei de generalităţi "Injectabilia"); • cele care se aplică pe plăgi sau pe arsuri (se va asigura stabilitatea şi evitarea unei

contaminări ulterioare cu microorganisme).

Controlul calităţii suspensiilor Descriere. Sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare. Culoarea, gustul şi mirosul sunt caracteristice componentelor (F.R. X). Suspensiile defloculate formează în timp un sediment în care particulele sedimentează

individual, lent; sedimentul este redus ca înălţime, compact, dens, iar redispersarea lui se face mai greu (nu se poate face delimitare netă între mediul de dispersie şi sediment) supernatantul fiind opalescent.

Încărcarea electrică a particulelor (potenţialul Zeta) este ridicat. Prin păstrarea suspensiilor defloculate timp mai îndelungat, sedimentul poate cimenta şi

nu mai redispersează. Suspensiile floculate au un sediment lax, voluminos, care se formează rapid şi se redispersează uşor la agitare; există delimitare netă între sediment şi supernatant care este limpede.

Determinarea mărimii particulelor

Se face microscopic, asupra unei mase de preparat cu un conţinut de circa 10mg

21 Capacitatea de a se lăsa umectată sau nu este determinată în farmacie, presărând pulberea care trebuie suspendată la suprafaţa mediului de dispersie. Dacă nu se lasă udată de lichid, va trebui umectată, iar dacă se lasă udată, va pătrunde în lichid şi nu va crea probleme la încorporarea în vehiculul prescris. Substanţele care nu sunt umectate de vehiculul uleios prescris vor fi umectate cu substanţe cu grupări lipofile (acid oleic) sau amfifile (twen-uri). 22 Electroliţi ai căror ioni se adsorb pe suprafaţa particulelor suspendate şi le imprimă sarcini electrice de acelaşi fel.


227

substanţă activă suspendată, întinsă într-un strat subţire pe o lamă de microscop. - 80% din particulele examinate trebuie să prezinte d≤50µm. - pentru 10% din particulele examinate se admite d = 50- 180µm. Pentru suspensiile oftalmice: - 90% trebuie să aibă dmax =25µm, - pentru l0% se admite diametrul de cel mult 50µm. Suspensiile injectabile trebuie să corespundă probei de pasaj (F.R. X, p.512).

Controlul redispersării sedimentului

Suspensiile pot sedimenta în timp; după agitare l -2 minute trebuie să se redisperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe durata administrării.

Determinarea raportului de sedimentare se face prin introducerea suspensiei într-un cilindru de sticlă gradat, notând înălţimea ultimă a sedimentului (Hn), măsurată după 24 de ore şi înălţimea iniţială a sedimentului (Hc), F = Hn/Hc.

Cu cât valoarea lui F este mai apropiată de 1 cu atât suspensia este mai stabilă. Variaţia în greutate şi dozare se face conform indicaţiilor din F.R. X Conservare: în recipiente bine închise. În general, în farmacie, suspensiile se prepară la

nevoie. Pentru cele care necesită timp de conservare, F.R. X admite adăugarea agenţilor conservanţi antimicrobieni (nipagin 0,1%, fenosept 0,2%).

Ambalare, etichetare-eliberare

Se face în flacoane de capacitate mai mare decât greutatea prescrisă pentru a permite omogenizarea suspensiei prin agitare.

Pe eticheta de expediere se va menţiona “A se agita înainte de întrebuinţare”.

Suspensii defloculate de uz intern

Soluţia de clorhidrat de papaverină (Solutio papaverini chlorhydrati) Rp./

Papaverini chlorhydrati 0,50 Phenobarbitali sodici 0,60 Diuretini 4,00 Sirupi simplici 20,00 Aq. destill. ad. 150,00 M.f..sol. D.S.int. după aviz

Preparare. Clorhidratul de papaverină şi o cantitate egală de carbonat de sodiu vor fi pulverizate şi omogenizate în mojar, în prezenţa unei cantităţi minime de apă.

Se adaugă agentul de suspendare sub formă de mucilag, apoi siropul şi în final soluţia de diuretină, obţinută prin dizolvarea diuretinei în apă la fierbere (eventual tratată cu câteva picături de soluţie hidroxid de sodiu, până la obţinerea unei soluţii limpezi), în care s-a dizolvat fenobarbitalul sodic, după răcirea acesteia.

Observaţii. Papaverina, substanţă practic insolubilă în apă, va fi scoasă din soluţie în me-diul alcalin creat de fenobarbitalul sodic şi diuretină.

Pentru a evita această incompatibilitate, se va suspenda papaverina bază. Întrucât aceasta nu există ca atare în farmacie, o vom obţine "ex tempore" sub forma unei dispersii omogene prin

deplasarea bazei slabe din sarea sa în prezenţa unei cantităţi egale de carbonat de sodiu şi adaosul unui agent de vâscozitate (metilceluloză).

Diuretina va fi dizolvată în apă pentru a evita carbonatarea sa, fiind cunoscută afinitatea acestei substanţe pentru CO2. Tot în scopul obţinerii unei soluţii limpezi, diuretina, eventual carbonatată, va fi tratată cu soluţie de hidroxid de sodiu 10%

câteva picături.

Rp./ Kalii iodati Natrii benzoatis aa 2,00 Papaverini hydrochloridi 0,10 Codeini hydrochloridi 0,20 Cofeini et Natrii benzoatis 1,00 Sirupi tiocoli 60,00 Aquae ad 200,00 M.f.sol. D.S.int., după aviz

Preparare. Papaverina se triturează în mojar cu o cantitate egală de carbonat de sodiu şi o cantitate minimă de apă.


228

Se adaugă o cantitate de gumă arabică, dublă faţă de cantitatea de papaverină hidroclorică. Se adaugă siropul şi apoi, treptat, prin omogenizare; soluţia celorlalte substanţe. Observaţii. Benzoatul de sodiu şi siropul de tiocol creează mediu alcalin nefavorabil menţinerii în soluţie a papaverinei

hidroclorice. Are loc o reacţie de dublu schimb cu formarea papaverinei bază şi a acidului benzoic. Se va forma şi codeina bază, dar cantitatea prescrisă în formulă se încadrează în limita de solubilitate (1:125). Nu s-ar putea recurge la rezolvarea incompatibilităţilor dintre componentele soluţiei prin ajustarea pH-ului. Prin acidularea soluţiei şi înlocuirea cofeinei şi a benzoatului de sodiu cu cofeină şi acid citric s-ar descompune benzoatul

de sodiu la acid benzoic. În plus, iodura din soluţie determină salefierea papaverinei, fiind mai sensibilă faţă de aceasta, decât faţă de bromuri. În

mediu alcalin, papaverina hidroclorică nu este stabilă şi iese din soluţie sub forma de papaverină bază. Cantitatea de gumă arabică se va lua proporţional cu cantitatea de substanţă de suspendat, astfel: pentru substanţă

activă sub 1g se va folosi o cantitate dublă de gumă arabică pentru 1-5g substanţă activă - o cantitate egală de agent de suspendare; pentru o cantitate de substanţă activă mai mare de 5g vom folosi o cantitate de gumă arabică egală cu jumătate din cantitatea de substanţă activă.

Suspensii obţinute prin condensare

Metoda de precipitare prin condensare este aplicată, în general, la obţinerea unor suspensii cu antibiotice.

Suspensia cu clorhidrat de oxitetraciclină (tipizată)

Clorhidrat de oxitetraciclină 5,40 Lecitină 0,50 Vanilină 0,01 Alcool 6,00 Acetat de sodiu 2,10 Sirop simplu 40,00 Mucilag de metilceluloză 20,00 Apă distilată la 100,00

Preparare. Clorhidratul de oxitetraciclină se dizolvă cu apă prin uşoară încălzire (aproape 50°C). Se amestecă cu siropul, mucilagul de metilceluloză, soluţia de lecitină, soluţia alcoolică de vanilină obţinută prin dizolvare

pe baia de apă şi la sfârşit soluţia apoasă de acetat de sodiu. Observaţii. Oxitetraciclina bază precipită din sarea sa în soluţia coloidală de metilceluloză, prin tamponare cu acetat de

sodiu la pH = 4-4,5. Sub această formă, oxitetraciclina este mai stabilă decât derivatul său solubil şi are un gust mai uşor de acceptat.

Lecitina, substanţă puternic hidrofilă, este folosită ca agent de umectare, formând în jurul particulelor suspendate un film hidrofil care favorizează stabilitatea, dar şi omogenizarea uşoară a suspensiei.

Suspensii la care adăugarea de agenţi de suspendare nu este necesară

a) un vehicol cu vâscozitate crescută

Suspensio magnesii carbonici Rp/

Magnesii subcarbonici (VII) 10,00 Emulsio ad l00,00 M.f. susp. D.S.int., la 10 minute o lingură (în intoxicaţii cu acizi)

Preparare. Se prepară emulsia uleioasă şi se adaugă în porţiuni peste carbonatul acetic de magneziu aflat în mojar, triturând continuu până la obţinerea unei suspensii omogene.

Observaţii. Datorită gumei arabice utilizate la prepararea emulsiei uleioase, în scurt timp va apare un sediment care nu se redispersează la agitare (fenomenul de cimentare).

Apare incompatibilitatea între guma arabică şi magneziul din preparat. Fenomenul de cimentare poate fi împiedicat prin adăugarea unui agent peptizator (fosfat trisodic 0,5-1 %, citrat de sodiu

0,5%, citrat de potasiu 0,5%) în cantitate corespunzătoare, care nu trebuie depăşită, deoarece excesul retrogradează procesul de peptizare.

b) prezenţa unor substanţe cu caracter permanent hidrofil

Suspensio glicerophosphati Rp./

Calcii chlorati 3,00 Calcii glycerophosphatii 10,00 T-rae colae 1,5 Sirupi Aurantii 20,00 Aquae ad 100,00 M.f.susp. D.S.int., după aviz

Preparare. Glicerofosfatul de calciu se triturează în mojar cu întreaga cantitate de sirop. Peste acest amestec se aduce soluţia apoasă a componentelor prescrise. Observaţii. Glicerofosfatul de calciu, substanţă puţin solubilă în apă (1:40-50), va fi suspendată în soluţia apoasă fără

adaus de agent de umectare, datorită hidrofiliei sale.


229

7.4.3.2. Emulsii

Emulsiile sunt preparate lichide, mai mult sau mai puţin vâscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din două faze lichide, heterogene, nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori şi destinat administrării interne sau externe

Ca formă de prezentare emulsiile pot fi: lichide, moi sau semisolide (unele linimente, unguente sau supozitoare pot fi considerate, din punct de vedere fizico-chimic, emulsii). Farmacopeele delimitează sub denumirea de emulsii doar formele lichide, din acest punct de vedere calsificându-se în:

• emulsii U/A (ulei/apă) şi • emulsii A/U (apă/ulei). Pentru administrările interne se folosesc numai emulsiile U/A. Componentele unei

emulsii sunt: • faza internă (faza dispersată) discontinuă, constituită dintr-un lichid dispersat sau

emulsionat sub formă de picături fine (cu d =0,1-10µm). Mărimea obişnuită a particulelor este de 0,2-5µm. Cu cât particulele sunt mai mici, stabilitatea emulsiei creşte.

• faza externă (faza dispersantă, mediu de dispersie, faza continuă); • emulgatorul (agentul de emulsionare) care favorizează dispersarea fazei interne,

nemiscibilă cu faza externă şi asigură stabilitatea emulsiei pentru un anumit timp.Emulsiile sunt mai stabile atunci când diferenţa dintre densităţile celor două faze este minimă, diametrul particulelor dispersate este foarte mic (1-5 µm), concentraţia fazei dispersate este mică, vâscozitatea mediului23 de dispersare este cât mai mare.

O emulsie este considerată fină, când particulele dispersate au dimensiunile cuprinse până la 5-6µm şi grosieră, când particulele au diametrul de până la 10µm.

Aspectul de opacitate este rezultanta indicilor diferiţi de refracţie a fazelor, starea de transparenţă a sistemelor întâlnindu-se doar la mărimi ale particulelor sub 0,5µm.

În funcţie de mecanismele de acţiune, emulgatorii pot fi: • emulgatori propriu-zişi (adevăraţi) care acţionează prin formarea unui film coerent în

jurul particulelor dispersate şi reduc tensiunea superficială interfacială (ex. substanţele tensioactive amfifile tween-uri, spanuri, săpunuri);

23 Vâscozitatea emulsiei poate fi dată de vâscozităţile proprii ale fazelor externe, interne, de concentraţia şi mărimea particulelor fazei disperse, precum şi de către tipul emulgatorului. S-a constatat că există o relaţie directă între vâscozitatea unei emulsii şi aceea a fazei externe. În raport cu vâscozitatea fazei externe, vâscozitatea fazei interne este mult mai redusă. Vâscozitatea emulsiilor este influenţată în măsură mai mare de concentraţia fazei interne. Mărimea particulelor influenţează vâscozitatea, aceasta fiind cu atât mai mare cu cât fineţea dispersiei este mai mare.

Denumire comercială Compoziţie Span (20, 40, 60, 65, 80, 85) monostearaţi, tristearaţi, trioleaţi monovalenţi de sorbitan Tween (20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85) monostearaţi, monooleaţi, trioleaţi, tristearaţi, monolauraţi de polietilenglicol sorbitan Myrj (45, 49, 51, 52, 53, 59) monostearaţi, oleaţi de sodiu, de polietilenglicol Arlacel (85, 65, 83, 80, 60, 20) monooleaţi, trioleaţi, monostearaţi, tristearaţi, sesquioleaţi de sorbitan

Atlas G (peste 50 tipuri) esteri ai ac. graşi cu propilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, polipropilenglicol, tetraetilenglicol

Emcol (peste 10 tipuri) esteri ai acizilor graşi cu dietilenglicol, etilenglicol, propilengligol “Pure” monostearaţi de propilenglicol şi de gliceril Tegin (515) monostearaţi de gliceril – solubili Atmul (67, 84) monostearaţi de gliceril Aldo (28) monostearaţi de gliceril – solubili Glaurin monolauraţi de dietilenglicol Renex esteri ai acizilor graşi şi răşini cu polietilenglicoli Tensopol laurilsulfaţi de sodiu Oleat de sodiu oleaţi sodici G (1702, 1425, 1256, 1096, 1144, 1471) eteri ai POES cu derivaţi de uleiuri, lanolină etc. Esteri ai acizilor graşi cu zaharoza distearaţi, dioleaţi, dipalmitaţi şi monopalmitaţi de zaharoză Brij (35, 30) eteri laurici ai polietilenglicolului Methocel Metilceluloza Span (60, 80, 40, 20) monolauraţi, monopalmitaţi, mono-oleaţi, monostearaţi de sorbitan Emulphor VN-430 esteri de polietilenglicoli cu acizi graşi PEG-400 monolauraţi şi monostearaţi de polietilenglicol Igepal Ca-630 polietilenglicoli-alkil-fenoli

Numărul emulgatorilor este mult mai mare şi în continuă creştere, cei mai noi fiind: Ceepryn, Roccal, Isothane, Duponol, Ultrawet şi Hyamine. Majoritatea emulgatorilor sunt, din punct de vedere al naturii ionice, agenţi tensioactivi neionici, existând şi câteva excepţii: Ceeprugu, Roccal, Hyanine, Isothane (cationici) şi Auponal, Ultrawet, Oleatul de sodiu, Aldo (anionici).


230

Substanţele tensioactive (Tween, Span)

Se folosesc ca emulgatori în concentraţie de 3-5%, ca atare sau sub forma unor asocieri ţinând seama de HLB24-uI lor.

Pentru emulsii: U/A se aleg emulgatori cu valoarea HLB>8, iar pentru obţinerea emulsiilor A/U, emulgatori cu valoarea HLB<8. HLB-ul optim de stabilitate al emulsiei depinde însă şi de HLB-ul optim al uleiului de

emulsionat. Valorile HLB al unor uleiuri frecvent folosite în practică sunt: • ulei de floarea soarelui: 8,5; • ulei de ricin: 8,0-12 (pt. 40% ulei); • ulei de ricin: 14,0 (pt. 20% ulei); • ulei de parafină: 10,5 (pt. 50% ulei); • ulei de parafină: 8,5-9-11 (pt. 20% ulei). Pentru a emulsiona un ulei cu un amestec de doi emulgatori tensioactivi, cantitatea lor în

amestec se calculează în funcţie de HLB-ul lor şi de cel al uleiului de emulsionat. Ex. să se emulsioneze 50g ulei de parafină în 100g apă, utilizând ca emulgatori Tween

80 şi Span 80. Calculele se efectuează folosind regula săgeţilor, notând în stânga HLB-ul emulgatorilor, iar la centru HLB-ul uleiului:

Tween 80 1,5 6,2 10,5 (ulei) Span 80 4,3 4,5 10,7

Vtiind că pentru emulsionare este suficientă o cantitate de 5% emulgator tensioactiv, proporţiile necesare din cei doi emulgatori în amestec sunt:

10,7 ............................... 6,2 g Twen 80 5,0 .................................x

x = 2,9g Tween 80 5 - 2,9 = 2,1g Span 80

Preparare: Într-un flacon de sticlă de 150g vom introduce 50g ulei de parafină, 2,9g Tween 80, 2,1g Span 80 şi apă distilată până la 100g. Se agită puternic şi se obţine emulsia U/A cu o stabilitate corespunzătoare.

• emulgatori secundari (cvasiemulgatori, pseudoemulgatori) care acţionează prin creşterea vâscozităţii forţelor externe (ex. compuşii macromoleculari - guma arabică, metilceluloza, alcoolul polivinilic) etc. Pentru asigurarea stabilităţii emulsiilor, la acestea se mai pot asocia agenţi de vâscozitate şi conservanţi.

Pentru corectarea gustului se utilizează aromatizanţi şi edulcoranţi. Substanţele auxiliare folosite trebuie să fie compatibile cu componentele active.

Prepararea emulsiilor

Se cunosc până în prezent:

Metoda gumei uscate (metoda continentală; suspensiei sau metoda 4: 2: 3)

Faza de dispersat, alcătuită din uleiuri diverse, substanţe fluide insolubile sau soluţii uleioase ale substanţelor medicamentoase solide, se amestecă cu emulgatorul guma arabică), luat în cantitate egală cu jumătate din faza dispersată, apoi se adaugă apa (în cantitate egală cu jumătatea sumei dintre faza internă şi emulgator) şi se triturează până la obţinerea emulsiei primare consistente.

Emulsia primară se diluează cu restul de apă sau cu soluţia extractivă prescrisă (răcită în prealabil) în care se dizolvă substanţele medicamentoase hidrosolubile, conservantul (eventual aromatizantul şi edulcorantul). Metoda se recomandă atunci când nu dispunem de mijloace mecanice de emulsionare (la receptură).

Emulsia se prepară într-un mojar de capacitate de 3-4 ori mai mare decât volumul emulsiei; mojarul trebuie să aibă fund plat, iar triturarea se face cu un pistil cu capul plat, pentru ca suprafaţa de triturare să fie cât mai mare.

24 HLB = termen consacrat care desemnează balanţa hidrolipidică (Hidrophyl-Lipophyl Balance).


231

Mojarul trebuie să fie de asemenea uscat, pentru a evita formarea de conglomerate cu pulberea de gumă arabică (aceasta dispersându-se greu, împiedică obţinerea emulsiei).

Uleiul se măsoară într-o capsulă uscată, iar triturarea amestecului U / emulgator / A se face cu întreruperi, cu pauze de aproximativ 30 de sec. pentru a favoriza adsorbţia şi orientarea emulgatorului la suprafaţa particulelor dispersate.

\

Metoda gumei umede (metoda engleză sau metoda soluţiei)

Metoda engleză prezintă dezavantajul că necesită un timp de lucru dublu faţă de metoda continentală.

Întotdeauna se porneşte de la o soluţie a emulgatorului (un mucilag): emulgatorul sau agentul de vâscozitate se dizolvă în faza în care este solubil, iar soluţia (mucilagul) obţinută se amestecă cu faza insolubil (adăugată treptat) triturând după fiecare adăugare până la obţinerea emulsiei care, în final se diluează cu restul de apă.

Proporţiile de ulei, emulgator şi apă sunt aceleaşi ca la metoda continentală. Această metodă se aplică atunci când dispunem de mijloace mecanice de emulsionare

(aparat de emulsionare sau omogenizator electric).

Metoda solventului comun

Constă în solubilizarea fazei interne şi a emulgatorului într-un solvent comun miscibil cu mediul de dispersie.

Soluţia obţinută se diluează cu apă distilată (faza externă) adăugată treptat şi sub agitare energică. De exemplu, eucaliptolul sau terpinolul, faza internă şi lecitina (emulgatorul) se dizolvă în alcool concentrat şi se agită apoi cu apa, rezultând o emulsie de tip U/A a eucaliptolului.

La aplicarea acestei metode, emulgatorul trebuie să fie în exces pentru a mări capacitatea de emulsionare şi pentru a asigura solubilitatea emulsiei.

Metoda solventului comun se aplică mai rar, deoarece există un număr mai mic de substanţe active şi emulgatori solubili în acelaşi solvent.

Alte metode de preparare a emulsiilor: metoda flaconului, metoda maionezei, metoda seringii, emulsionarea cu ultrasunete etc.

Alegerea emulgatorului şi a cantităţii în care se va solubiliza la prepararea emulsiei se face de către farmacist, în funcţie de natura fazelor şi a tipului de emulsie dorit.

Astfel, pentru a prepara 100g emulsie cu 10% fază internă se folosesc ca emulgatori compuşi macromoleculari în următoarele concentraţii:

• gumă arabică 2-5%, • alcool polivinilic 2-5%, • tragacanta 0,5-1%, • metilceluloză 0,5-1%, • alginat de sodiu 1-2%, • pectină 1-2%, • gelatină 0, 5-1%.

Compuşii macromoleculari se folosesc ca emulgatori sub forma dispersiilor apoase (mucilagii) luate în cantitate corespunzătoare concentraţiei de emulgator dorită pentru 100g emulsie (10-20g mucilag).

Excepţie face guma arabică care se poate utiliza şi ca atare. După F.R. X, prepararea emulsiilor se realizează în următorul mod: emulgatorul se

dizolvă în faza externă şi în aceasta se dispersează printr-o metodă adecvată faza internă; emulsia formată se completează cu faza externă la masa prevăzută (m/m).

În fiecare din cele două faze se pot dizolva una sau mai multe substanţe active. Descriere. Emulsiile au aspect lăptos şi omogen. Culoarea, mirosul şi gustul sunt

caracteristice componentelor. Diluate cu faza externă, în proporţie de 1:10, emulsiile trebuie să rămână omogene (examinate la lupa 4,5 x) (F.R. X).


232

Emulsiile pentru uz intern preparate în farmacie trebuie să se reomogenizeze prin agitare 1-2 min, iar cele realizate în industrie trebuie să-şi păstreze caracteristicile iniţiale pe toată durata valabilităţii produsului.

Controlul calităţii emulsiilor

Determinarea omogenităţii(F.R. X.):

Determinarea tipului de emulsie se poate face prin: • tehnica diluării - emulsia se diluează fără a se separa în cele două faze, cu lichidul

care constituie faza externă (emulsiile U/A cu apă, iar emul-siile A/U cu ulei); • tehnica colorării - la emulsiile U/A faza externă se colorează în albastru la folosirea

albastrului de metil colorant hidrofil; la emulsiile A/U mediul de dispersie se colorează cu Sudan III (colorant lipofil);

• tehnica conductibilităţii electrice - trecând prin emulsie un curent alternativ, acul indicator al unui miliampermetru este deviat numai în cazul emulsiilor de tip U/A, deoarece apa şi soluţiile apoase sunt bune conducătoare de electricitate, în timp ce uleiul nu este bun conducător.

Determinarea gradului de dispersie prin stabilirea numărului de miliarde de particule date de 1g fază internă dispersată, care se exprimă prin cifra K:

• K = 100 - 50 miliarde particule emulsie foarte bună • K = 50 - 20 miliarde particule emulsie bună • K = 20 – 10 miliarde particule emulsie satisfăcătoare • K = 10 – 1 miliarde particule emulsie de calitate inferioară • K < 1 miliard particule emulsie necorespunzătoare

Proba se efectuează pe o placă hemocitometrică, prin numărarea particulelor la microscop. Dintr-o emulsie diluată de concentraţie cunoscută.

Se face media numărului de particule citite în 10 pătrate ale hemocitometrului.

Controlul vâscozităţii emulsiilor se realizează cu ajutorul vâscozimetrului rotaţional (Brookfield)

Masa totală pe un recipient se stabileşte prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Se admit abaterile procentuale prevăzute în tabelul din F.R. X (p. 388).

Dozare: conform prevederilor din monografia respectivă. Abaterile procentuale sunt prevăzute în tabelul din F.R. X (p.388). Conservare. Emulsiile sunt sisteme disperse heterogene cu stabilitate limitată.

Instabilitatea acestor forme farmaceutice manifestându-se prin: - ecremare, - sedimentare, - dezemulsionare sau - inversarea fazelor. De asemenea, în urma interacţiunilor între componente, favorizate de agenţi externi

(lumină, căldură, aer), procese fizico-chimice (reacţii de hidroliză, oxido-reducere), microorganisme (bacterii, fungi), scade vâscozitatea emulsiilor, faza uleioasă râncezeşte şi componentele se degradează, iar emulsiile devin acide şi cu un miros neplăcut.

Acestea sunt motivele pentru care F.R. X prevede că la prepararea emulsiilor se pot folosi şi substanţe auxiliare (stabilizanţi, agenţi de creştere a vâscozităţii, conservanţi antimicrobieni potriviţi); emulsiile destinate administrării interne pot conţine şi agenţi pentru corectarea gustului şi a mirosului.

Pentru emulsiile de uz intern se pot folosi conservanţi ca: benzoatul de sodiu, nipaesteri; iar pentru cele de uz extern: derivaţii de fenilmercur 0,1-0,2%, rezorcinol, hidrochinonă, naftochinonă. F.R. X mai prevede că emulsiile se conservă în recipiente bine închise, la 8-15°C şi se face observaţia că pe eticheta recipientelor care conţin emulsii trebuie să se menţioneze "A se agita înainte de administrare".

Emulsiile se eliberează în flacoane cu capacitate mai mare decât conţinutul, pentru a fi posibilă agitarea, iar, pe prescripţia medicală, se notează şi cantitatea substanţelor auxiliare


233

folosite la preparare.

Emulsii de uz intern

Emulsia uleioasă (F.R. X)

La monografia "Emulsiones", se menţionează că, dacă în prescripţia medicală se prevede ca vehicul, emulsia uleioasă. Aceasta se prepară din:

Ulei de floarea soarelui 10,0 Gumă arabică dezenzimată 5,0 Apă distilată 7,5

care se triturează împreună în mojar, iar după obţinerea emulsiei primare se adaugă, treptat şi în porţiuni mici, apă, până la 100 părţi.

Observaţii. Emulsia uleioasă este o emulsie de tip U/A obţinută prin metoda gumei uscate (4:2:3). Uleiul de floarea soarelui se amestecă uşor, fără triturare energică, cu guma arabică fin pulverizată, pentru a evita acoperirea particulelor de gumă cu un film de ulei care ar întârzia apoi dizolvarea în apă.

Apoi se adaugă deodată apa necesară obţinerii emulsiei primare şi se aşteaptă 1-2 minute pentru a permite gumei să se hidrateze. În continuare, se triturează amestecul cu pistilul, energic, într-un singur sens, pană se obţine o pastă vâscoasă, albă, uniformă, cu aspect omogen, care este emulsia primară.

Vâscozitatea şi aderenţa sa fac ca triturarea să fie însoţită de un sunet caracteristic. Diluarea emulsiei primare se face cu porţiuni mici de apă, astfel încât vâscozitatea emulsiei primare să fie micşorată

treptat, evitând astfel distrugerea emulsiei. Dacă emulsionarea se efectuează într-un omogenizator electric, la prepararea emulsiei uleioase se poate folosi şi

mucilag de gumă arabică, în cantităţi corespunzătoare cantităţii de gumă din formulă (circa 15g). În acest caz, mucilagul se introduce în aparat, se adaugă ule-iul şi apa şi se supun omogenizării. Controlul calităţii: conform prevederilor. Conservare: recipiente închise, la 8-15°C. Întrebuinţări: ca vehicul pentru unele substanţe medicamentoase în prescripţii magistrale.

Emulsia de ulei de ricin

Este o emulsie de tip U/A a uleiului de ricin. Se prepară prin metoda gumei uscate, folosind un mojar încălzit. Nu se respectă proporţiile de ulei/emulgator/apă, necesare obţinerii emulsiei primare (deoarece uleiul de ricin are

vâscozitate mai mare, iar emulsia care s-ar fi obţinut ar fi fost prea vâscoasă). Uleiul de ricin se poate prescrie în cantităţi de până la 40g, iar ca emulgatori se pot folosi: guma arabică 5g + tragacanta

2g pentru 100g emulsie, gumă arabică 7,5%, metilceluloză, alginat de sodiu, monostearat de PEG 400. Emulsiei de ricin i se pot adăuga aromatizanţi (vanilină 0,004 g% care se dizolvă în 1g alcool şi se amestecă cu uleiul de

ricin) şi edulcoranţi (sirop, zaharină sodică 0,02%, care se dizolvă în 20g apă distilată).

Emulsii cu substanţe solide insolubile în apă sau solubile în ulei

Substanţele solide insolubile în apă (mentol, camfor, guaiacol, salol, timol) se dizolvă în ulei de floarea soarelui, ţinând cont de solubilitatea lor, iar substanţa uleioasă obţinută se emulsionează în vehicul apos.

Dacă solubilitatea în ulei a unor substanţe solide este mică (ex. anestezina 1:50) se recurge la suspendarea lor. Vi în aceste cazuri faza uleioasă trebuie să fie între 5-10% pentru ca la prepararea prin metoda gumei uscate, guma arabică adăugată în cantitate de 2-5g% să confere preparatului o vâscozitate corespunzătoare.

Exemple:

Emulsio camphorae Rp./

Camphorae 2,00 Ephedrini hydrochloridi 0,60 Sirupi simplici 15,0 Aquae q.s. ad. 120,00 M.f.emulsio. D.S. int.

Preparare. Camforul insolubil în apă se va dizolva în ulei de floarea soarelui (solubilitate 1:4). Prin urmare, se dizolvă cele 2g de camfor în 8-10g ulei de floarea soarelui, obţinând astfel 10-12g fază uleioasă pentru

120g emulsie. Preparând emulsia prin metoda gumei uscate, cantitatea de gumă corespunzătoare fazei uleioase este 5,6 g. După obţinerea emulsiei primare se adaugă siropul şi restul de apă în care s-a dizolvat clorhidratul de efedrină.

Emulsii de uz extern

Emulsiile de uz extern nu au o monografie specială, în F.R. se prevede însă că aceste forme farmaceutice trebuie să corespundă prevederilor monografiei generale de la "Oculoguttae", "Otoguttae" şi "Rhinoguttae", iar, datorită variaţiilor în greutate şi a conţinutului în principii activi, se va face conform prevederilor monografiei formelor farmaceutice de care aparţin.


234

Emulsiile de uz extern sunt, în cea mai mare parte, emulsii de tip A/U, dar se întâlnesc şi emulsii de tip U/A.

Erine cu efedrină şi eucaliptol Rp./

Ephedrini hydrochloridi 0,15 Olei eucalypti 1% 20,00 M.f.emulsio. D.S.ext., picături în nas

Preparare. Efedrina, fiind insolubilă în ulei, dar uşor solubilă în apă (1:4), se dizolvă în cantitatea de apă necesară (circa 1g apă), iar soluţia obţinută se va emulsiona cu o cantitate egală de lanolină în uleiul 1%.

Practic, reţeta se execută astfel: lanolina (1g) se dizolvă prin uşoară încălzire în aproximativ 5g ulei de Eucalipt, se aduce într-un mojar şi se adaugă soluţia apoasă de efedrină hidroclorică, triturând energic pentru formarea emulsiei primare.

Aceasta se diluează apoi cu restul de ulei. Omogenizarea timp de 35 de min. la omogenizatorul electric, cu 5.000-10.000 tur./min. duce la obţinerea unei emulsii de

calitate superioară. Preparatul este emulsie de tip A/U, faza apoasă fiind soluţia de efedrină hidroclorică, iar faza uleioasă uleiul de Eucalipt.

Emulgatorul este lanolina, care datorită colesterolului conţinut, formează emulsii de tip A/U. Lanolina anhidră încorporează 200-300% apă distilată, sub forma de emulsie de tip A/IU, dar în reţetă fiind vorba despre

o soluţie, lanolina se ia în cantitate egală cu soluţia de emulsionat. Uleiul de Eucalipt se obţine prin amestecarea eucaliptolului (măsurat în picături) cu ulei de floarea soarelui. Preparatul fiind o erină este interzisă utilizarea uleiului de parafină ca vehicul (F.R. X). Dacă în prescripţie mai sunt şi alte

substanţe medicamentoase, acestea se vor dizolva în funcţie de solubilitatea lor în apă sau în ulei.

Emulsii de tip U/A

Prelucrarea sub formă de emulsie U/A favorizează mai mult contactul cu mucoasa umedă decât emulsiile A/U. În acest caz, faza apoasă fiind continuă, substanţele hidrosolubile sunt uşor resorbite, iar cele liposolubile vin în contact intim cu mucoasa şi pot acţiona.

Exemple de formule tipizate:

Erine cu efedrină Efedrină hidroclorică 20,00 Mentol 0,05 Eucaliptol 0,10 Apă la 10,00

Mentolul şi eucaliptolul sunt insolubile în apă, dar foarte uşor solubile în ulei. De aceea, mentolul se dizolvă în 0,5-1g ulei de floarea soarelui, se adaugă eucaliptolul şi se emulsionează cu 2,5-5g mucilag de metilceluloză 2% (0,5-1% metilceluloză). În locul apei se recomandă utilizarea soluţiei izotonice (NaCI 0,9%, dizolvant pentru picături de ochi, glucoză 5%) şi adăugarea unui conservant (borat fenil mercuric 1:50.000).

Preparare. Se aduc într-un mojar 3g mucilag de metilceluloză şi se adaugă în picături, triturând pentru emulsionare soluţia de ulei de floarea soarelui (1g) care conţine mentolul şi eucaliptolul.

Emulsia primară obţinută se diluează până la 10g cu o soluţie izotonică (circa 6g) de NaCI sau de glucoză în care s-a dizolvat efedrina hidroclorică; se adaugă 2 picături soluţie de borat fenil mercuric 0,2% şi se omogenizează.

Observaţii. Se obţine o emulsie de tip U/A, faza uleioasă fiind constituită din eucaliptol, mentol şi ulei de floarea soarelui. S-ar putea emulsiona chiar numai soluţia (eutecticul) obţinută prin dizolvarea mentolului în eucaliptol, fără adăugarea de ulei, dar acesta reduce efectul iritant al eucaliptolului şi mentolului.

Cântărirea eucaliptolului este mai comodă dacă se reduce la o soluţie 10% eucaliptol în ulei de floarea soarelui, din care se ia 1g.

Emulgatorul de tip U/A este metilceluloza, care acţionează prin mărirea vâscozităţii fazei externe. Serul fiziologic are rol de izotonizant. Utilizarea soluţiei izotonizante de glucoză conferă preparatului un gust mai uşor de

suportat, dacă la administrare ajunge întâmplător în cavitatea bucală. Conservant este boratul fenil mercuric.

Erine aromate

Eucaliptol Camfor Gomenol Mentol aa 0,05 Clorhidrat de efedrină 20,00

Erine cu gomenol şi efedrină

Gomenol 0,05 Efedrină 0,05 Apă la 10,00


235

7.5. SOLUŢIILE PARENTERALE

Preparatele parenterale (para enteron = în afara intestinului) includ medicamente administrate pe diverse căi (vaginală, uretrală, rectală) sub formă de spălături, gargarisme, soluţii, colutorii, pulverizaţii, picături nazale, soluţiile oftalmice sau pentru ureche.

Cele mai importante soluţii parenterale sunt soluţiile injectabile şi cele perfuzabile.

7.5.1. Medicamente injectabile (injectabilia)

Medicamentele injectabile sunt soluţii moleculare medicamentoase, soluţii coloidale, suspensii sau pulberi atomizate destinate administrărilor parenterale.

Perfuziile sunt tot soluţii medicamentoase injectabile (rar emulsii) sterile destinate administrării intravenoase25 (foarte rar intraarteriale sau intraperitoneale) în volume mari. Substanţele active pentru a acţiona este nevoie să fie absorbite.

Absorbţia mai lentă, cum este cea digestivă, poate fi dezavantajoasă, în cazul formelor acute de boală, când sunt reclamate concentraţii mai mari de substanţă activă în organism. Cele mai importante avantaje ale formelor injectabile şi a căii parenterale sunt:

• acţiune rapidă (ordinul minutelor sau chiar secundelor) pe cale i.v.; • absorbţia practic în totalitate; • biodisponibilitate optimă; • răspuns terapeutic sigur în comparaţie cu calea orală, (nu mai este afectat de către

tractul digestiv şi de echipamentul său enzimatic26); • dozare corectă evitarea efectelor secundare27; • cea mai utilizată în administrarea soluţiilor electrolitice, pentru restabilirea echilibrului

hidromineral (în cazul intervenţiilor chirurgicale sau a unor boli infecţioase), • tratamentul şocului (este esenţială în refacerea volumelor pierdute), • înlocuirea masei eritrocitare cu ajutorul înlocuitorilor de plasmă28; • asigurarea homeostaziei prin posibilitatea de alimentare artificială, pe cale

parenterală când calea gastrointestinală nu este posibilă (în reanimare, debilizare etc.); • asigurarea efectelor de lungă durată, zile, săptămâni (formulări long - acting). Dezavantajele majore ale acestei căi: • lezionarea ţesuturilor şidurere; • necesitatea unei asepsii perfecte şi cunoaşterea tehnicii de administrare; • stabilitatea redusă, comparativ cu formele orale; • condiţii speciale de preparare: sterilitate, absenţa impurităţilor, stabilitate de lungă

durată şi toleranţă bună. Materiile prime La preparările soluţiilor injectabile se folosesc: • substanţe medicamentoase, • solvenţi; • substanţe ajutătoare.

a) Substanţele medicamentoase

25 Aplicarea medicamentelor pe cale injectabilă s-a putut realiza odată cu inventarea seringii de către Pravaz, în 1831, dar realizarea tehnică a avut un traiect sinuos până la descoperirea sterilizării soluţiilor. Prima aplicare subcutanată îi aparţine lui Lafargue, care a administrat clorhidrat de morfină subcutan. După ce Pasteur pune bazele sterilizării, calea medicaţiei parenterale este deschisă. Primii care au produs ambalaje destinate medicamentelor pentru uz injectabil au fost rusul Pel şi francezul Limonsin, în 1885-1886. În România medicamentele injectabile au fost oficializate în 1925, în ediţia a 2-a a farmacopeei, figurând peste 20 de monografii. 26 Multe medicamente care au structură polipeptidică (hormoni gonadotropi, insulină) sunt inactivate de echipamentul enzimatic din intestin, în acelaşi context, penicilinele G, heparina, arsenobenzolii, vitamina B12, unele anestezice locale nu sunt absorbite în intestin, de aceea calea parenterală asigură avantajul administrării eficiente. 27De exemplu, per os, emetina are acţiune vomitivă, iar morfina este constipantă. 28 Acestea sunt, de obicei, macromolecule (cu greutate moleculară mare) care nu traversează intestinul şi, de aceea, calea de administrare este calea i.v. Ele au capacitatea de a vehicula ore sau chiar zile în organismele deshidratate, menţinând astfel raportul hidromineral.


236

Acestea trebuie obligatoriu să îndeplinească condiţiile impuse de F.R. sau normele speciale care sunt în vigoare.

Pe lângă condiţiile impuse, legate de calitate, proprietăţi fizice, puritate, mai este necesară stabilitatea chimică (în vederea sterilizării, când viteza proceselor de reacţie este mai ridicată). În cazul substanţelor injectabile condiţionate sub formă de pulberi, se impune prezenţa unor caractere fizice care să permită solubilizarea sau obţinerea suspensiei în timp scurt, de la adăugarea solventului.

La unele substanţe active trebuie să se cunoască cu exactitate gradul de hidratare, numărul de molecule de apă de cristalizare fiind absolut necesar pentru a se stabili exact cantitatea care se va lua în lucru.

b) Solvenţii Vehiculul întrebuinţat cel mai frecvent este apa, uleiurile vegetale fiind utilizate în cazul

insolubilităţii în apă a substanţelor active. În cazuri mai rare, se folosesc amestecuri de apă, alcool, glicerină, eter, iar în cazuri speciale, când descompunerea sau inactivarea substanţelor active o impune, se pot folosi solvenţi organici anhidrici (etilen, propilenglicol, polietilenglicoli).

Alegerea solventului se va face întotdeauna în funcţie de solubilitatea substanţei active şi efectul urmărit.

Apa distilată veche sau păstrată impropriu poate conţine produşi de secreţie ai metabolismului bacterian care pot provoca în organism reacţii patologice.

Dintre acestea, cele mai frecvente sunt cele legate de creşterea temperaturii corporale, însoţite uneori de nosee sau vomă.

De obicei, aceste fenomene se instalează după 15-60 minute, reacţiile clinice fiind nuanţate, în funcţie de caz. Pentru acest motiv, majoritatea autorilor folosesc pentru aceste substanţe denumirea de substanţe pirogene29.

Uleiurile vegetale Cel mai adesea se recurge la aceşti solvenţi pt. solubilizarea substanţelor active hidrofobe sau când se urmăreşte o resorbţie lentă.

Cel mai utilizat solvent uleios rămâne Oleum helianthi neutralisatum (uleiul neutralizat de floarea soarelui).

În cazul dizolvării substanţelor greu solubile şi în ulei, se adaugă adjuvanţi de solubilizare: alcool benzilic, benzoat de benzil, lactat de etil (10-50 %), cu rol în asigurarea sterilităţii preparatelor.

Uleiul de ricin este mai bine tolerat la aplicarea i.m., resorbţia după 48-72 ore fiind considerată înaltă (85-90%).

Alcoolul etilic în amestec cu apa se foloseşte în concentraţii de 10%. Dezavantajul este că, injecţiile sunt dureroase (produc vasodilataţie). Propilenglicolul este folosit pt. solubilizarea substanţelor hidrolizabile în mediu apos

(de obicei, 60%, propilenglicol şi 40%, apă). Polietilenglicolii cei mai utilizaţi sunt cei cu greutate moleculară mică (200-600) fiind

mai puţin higroscopici, comparativ cu glicerina. Au avantajul termostabilităţii soluţiilor preparate. Glicofurolul şi tetraglicolul se folosesc în soluţii apoase 10-20% (sau 40% pentru

dizolvarea cloramfenicolului) şi au avantajul de a fi puţin toxice.

29 Structura substanţelor pirogene nu este încă pe de-plin lămurită. Se pare că este vorba de macropolizaharide termorezistente la 100°C, cu un conţinut variabil în azot, sulf, fosfor, diverşi radicali (acetil, de acizi graşi etc.). Aceste fracţiuni pot fi distruse destul de greu (la 200°C, timp de o oră) deci, în consecinţă, metodele de sterilizare uzuale nu sunt eficiente. O modalitate de a depirogena apa distilată “pro injectione” este de a agita timp de 15 min. 1.000ml apă distilată în prezenţa a 1g cărbune medicinal activat. Din aceste considerente, recomandarea este de a se utiliza, întotdeauna, apă distilată sterilizată proaspătă, cât mai repede, după preparare, fiind interzisă utilizarea apei demineralizate pentru soluţiile injectabile. F.R. prevede teste chimice şi biologice obligatorii pentru controlul soluţiilor injectabile.


237

Dimetilacetamida înlocuieşte dimetilformamida (mai toxică) şi este folosită larg pentru prepararea soluţiilor injectabile i.m. (ex. clorhidratul de tetraciclină, oxitetraciclină, soluţii i.v. de cloramfenicol etc.).

Alcoolul benzilic se utilizează în concentraţii 1-5% la soluţiile de mornat de sodiu şi, pentru unele soluţii, anestezice locale cu acţiune imediată.

Oleatul de etil este înlocuitorul uleiurilor vegetale fiind mult mai avantajos din prisma vâscozităţii (mai scăzută), proprietăţilor dizolvante (mai mari) şi a tolerabilităţii locale (mai bună). Alţi solvenţi sunt în studiu sau în curs de introducere, în producţie, numărul lor fiind tot mai mare. Dintre acestea, se pot enumera: lactatul de etil şi tensioactivele neionice (Polisorbatul 80; Cremoforul).

c) Substanţele ajutătoare În formulările injectabile se adaugă uzual substanţe care vor asigura stabilitatea sau

eficacitatea, substanţe care au rolul de a menţine sau chiar ameliora calităţile soluţiilor injectabile, ferindule, de asemenea, de pericolul dezvoltării microorganismelor.

Stabilitatea soluţiilor este asigurată cu ajutorul: • antioxidanţilor, • gazelor inerte, • agenţilor de chelatare sau • substanţelor tampon.

Adăugarea acestor substanţe, deşi împiedică apariţia unor reacţii, pot induce altele, ca apariţia unor incompatibilităţi, reacţii chimice vizibile sau invizibile, care pot, în final, descompune sau inactiva substanţa activă.

De aceea, probabil, viitorul preparării soluţiilor injectabile este în defavoarea acestui grup de substanţe.

Prepararea formelor injectabile ‚

Prepararea medicamentelor injectabile trebuie să respecte mai multe faze: • pregătirea recipientelor, • prepararea soluţiei • medicamentoase, • aducerea soluţiei la pH, • izotonizarea soluţiei, • filtrarea soluţiei, • umplerea recipientelor • închiderea fiolelor, • sterilizarea, • etichetarea şi ambalarea finală, • controlul medicamentelor injectabile.

Pregătirea recipientelor

Recipientele pentru produsele parenterale sunt confecţionate din sticlă şi sunt astupate prin aplicarea unui dop de cauciuc sau de plastic (flacoanele) sau închise prin topirea sticlei (fiolele).

Fiolele (ampulae) au forme variabile şi sunt prevăzute cu o prelungire efilată. Capacităţile cele mai frecvente în medicina veterinară a fiolelor sunt cuprinse între 1 şi

20cm3 şi conţin de obicei doze unice de medicament. În fiole, medicamentele sterile se pot afla sub formă de soluţii, suspensii sau stare solidă

(pulbere sau comprimate). Sticla din care se fabrică fiolele trebuie să întrunească anumite condiţii de calitate

(asupra cărora nu vom reveni). În România, se folosesc cinci tipuri de fiole care trebuie să îndeplinească condiţiile

impuse de STAS 80-65 (tab. 7.4).


238

Tabelul 7.4. Condiţiile obligatorii pe fiole (STAS 80-65)

Criteriul Cerinţa Culoarea Incolore sau cu nuanţe foarte slabe verzui sau colorată uniform în brun Băşici în masa sticlei care se sparg cu un vârf metalic

Nu se admit

Băşici care nu se sparg prin apăsare cu un vârf metalic: Fiole tip A, B, C

Nu se admit

Fiole tipul D Se admit negrupate, max. 4, cu dimensiunea cea mai mare până la 2,5mm Aţe: fiole tipul A, B, C Nu se admit Fiole tipul D Se admit distanţate şi nepalpabile Striuri palpabile Nu se admit Incluziuni active Nu se admit Incluziuni inactive Nu se admit Zgârieturi Nu se admit Ondulaţii optice pronunţate Nu se admit Fisuri sau crăpături Nu se admit Impurităţi în interiorul fiolelor (praf, sticlă, grăsimi etc.)

Nu se admit vizibile cu ochiul liber

Rezistenţă la sterilizarea chimică La încercare nu trebuie să se găsească mai mult de o fiolă necorespunzătoare

Stabilitatea chimică Să corespundă încercării descrise Calciu, plumb şi zinc Lipsă

În afară de fiole, F.R. mai admite folosirea flacoanelor pentru perfuzii sau pentru condiţionarea mai multor doze de soluţii atomizate sau liofilizate, fără a se menţiona neapărat condiţiile de calitate.

În alte ţări sunt oficializate flacoane fabricate din sticlă şi materiale plastice; flacoane din sticlă borosilicat, cu rezistenţă hidrolitică mare sau flacoane din sticlă sodocalcică, cu suprafaţa interioară tratată (tratarea sticlei se face prin metode termochimice sau prin siliconare cu soluţii 1% de dimetil silicon).

Prepararea soluţiei medicamentoase La prepararea soluţiilor injectabile se respectă condiţiile amintite la prepa-rarea soluţiilor

moleculare, în plus, respectându-se şi exigenţe legate de: aducerea soluţiilor la pH-ul necesar, izotonizare şi izoionizare, filtrarea soluţiei, umplerea şi închiderea fiolelor şi sterilizare.

Aducerea soluţiei la pH-ul necesar Senzaţia dureroasă determinată de reacţia soluţiilor injectabile datorită naturii

substanţelor componente şi presiunii osmotice a soluţiilor, impune obţinerea unui pH cât mai aproape de neutralitate. Deci, soluţiile injectabile vor fi aduse la pH cuprins între 7 şi 7,5, pentru a fi cât mai bine suportate de către organism. Exigenţele pentru aducerea soluţiilor la pH-ul necesar sunt de ordin biologic şi tehnologic.

Exigenţe biologice. pH-ul soluţiilor injectabile trebuie să fie cât mai apropiat de pH-ul lichidelor biologice.

Serul sanguin, în condiţii fiziologice normale, posedă pH cuprins între 7,3 şi 7,5. Soluţiile care au pH diferit de cel al serului sanguin, vor putea produce un complex de

fenomene: - reacţii de intoleranţă, - inflamaţii, - congestii, - exsudaţie, - eliberarea enzimelor proteolitice, - coagularea albuminelor, - necrozarea elementelor celulare, toate însoţite de durere la locul injectării. Aceste reacţii sunt cu atât mai marcante, cu cât mediul este mai sărac în soluţii tampon

(de obicei, enzime). Sângele posedă potenţial tampon mult mărit faţă de alte ţesuturi şi, din această cauză,

soluţiile cu caracter puternic acid sau bazic se vor administra, întotdeauna strict intravenos. În schimb, pentru alte căi, fenomenele de intoleranţă survin în afara limitelor de pH 6-8,

toleranţa crescând progresiv de la calea subcutană la calea intravenoasă.


239

Preparatele tamponate la pH nefiziologic vor fi întotdeauna mai rău tolerate decât cele netamponate la acelaşi pH, deoarece ţesuturile readuc mai uşor la starea de neutralitate o soluţie (substanţă) netamponată.

În infecţiile locale ale spaţiilor extracelulare au loc procese de acidoză, tulburări ale metabolismului tisular şi circulator.

Dacă în aceste situaţii se vor administra soluţii cu caracter acid, procesul va fi agravat în detrimentul activităţii medicamentului.

Totuşi, când se injectează cantităţi mici (de până la 5 ml) pH-ul soluţiilor injectabile poate fi neglijat, deoarece în organism există sisteme tampon (albumine, fosfaţi, bicarbonaţi), care vor tampona rapid soluţiile.

Exigenţe tehnologice. Nu toate substanţele active destinate soluţiilor injectabile sunt solubile şi stabile la pH 7.

Această cerinţă nu poate fi îndeplinită deoarece ar conduce la precipitarea alcaloizilor din soluţii (chinina, narcotina, papaverina, stricnina) sau alterarea (atropina, cocaina, morfina etc.).

Soluţiile injectabile cu hormoni protidici (ex. insulina), extractele opoterapice, adrenalina care necesită un pH cuprins între 3,5 şi 4 sunt doar câteva exemple dintre aceste substanţe.

În practica medicală vom găsi, aşadar:

• soluţii acide obţinute pornindu-se de la săruri ale bazelor slabe şi ale acizilor puternici (ex. clorhidratul de tetraciclină, adrenalina care au pH=2,5-3,5), • soluţii alcaline în care se găsesc săruri de baze puternice şi acizi slabi (ex. săruri sodice de sulfamide, barbiturice care au pH=10-11) şi • soluţiile neutre care sunt tamponate30 la folosire. Aşadar, pentru realizarea unor soluţii stabile se impune aducerea mediilor la valori de

pH foarte îndepărtate de neutralitate (de la 2 până la 11). De exemplu, în situaţia unor abcese, s-a constatat că procaina este fără efect. Lipsa de

eficacitate a fost pusă şi pe baza acidozei din abces. De la această observaţie s-a concluzionat că anestezicele au efect mai mare la pH

alcalin. Astfel, soluţiile apoase de cocaină bază sunt de patru ori mai active în comparaţie cu clorhidratul de cocaină.

Adiţia de bicarbonat de sodiu la clorhidratul de procaină măreşte efectul anestezic de până la 10 ori. Preparatele injectabile, pentru a fi tolerate de organism, trebuie să fie izotone cu serul sanguin.

O soluţie va fi izotonică atunci când are aceeaşi presiune osmotică (deci, aceeaşi concentraţie moleculară).

Soluţiile care au acelaşi punct de congelare cu serul nu sunt neapărat izotonice, izotonicitatea fiind determinată de permeabilitatea faţă de eritrocite.

Membrana eritrocitelor se va comporta adesea diferit de membranele semipermeabile (de aceea, preparatele nu pot fi considerate izotonice decât dacă se testează într-un sistem biologic corespunzător).

Soluţiile cu concentraţie moleculară mai mică decât serul sangvin se numesc hipotonice, iar cele care au concentraţia moleculară mai mare sunt hipertonice.

Soluţiile hipertonice se administrează numai intravenos. Formele hipotonice prezintă dezavantajul că pot provoca hemoliză. În contact cu o soluţie hipotonică eritrocitele gonflează şi se sparg (datorită presiunii

osmotice). În cazul unui aport hidroelectrolitic modificat din punct de vedere cantitativ şi/sau calitativ

vor apare modificări nete ca: - deshidratarea hipertonă (pierdere de apă fără pierdere de electroliţi),

30 Neutralizarea soluţiilor se face prin adăugarea bicarbonatului de sodiu sau a tampon fosfaţilor (NaH2PO4, 2H20 şi Na2HPO4 ) în proporţii determinate. Neutralizarea soluţiilor injectabile trebuie evaluată în funcţie de stabilitatea substanţelor medicamentoase (deoarece pot suferi modificări după sterilizarea la cald), activitatea şi toleranţa acestora, pH-ul soluţiilor trebuind să asigure stabilitatea lor.


240

- hiperhidratarea hipotonă (aport de apă sau soluţii energetice, fără aport electrolitic), - hiperhidratarea izotonă (introducerea în organism a soluţiilor izotone, care va fi urmată de mărirea spaţiilor celulare şi de producerea edemelor. Modificările balanţei hidroelectrolitice mai pot fi determinate şi de aportul

necorespunzător de sodiu, în unele afecţiuni glandulare sau renale. Deshidratările însoţite de pierderea de electroliţi vor determina modificarea echilibrului

acido-bazic, de aceea, asocierea de bicarbonat de sodiu sau lactat de sodiu la soluţiile saline va compensa atât pierderea apei cât şi acidoza.

Apa liberă din organism se găseşte în compartimentul celular (apa celulară) şi în afara lui (apa extracelulară).

Lichidele din cele două compartimente sunt separate prin peretele celular şi cel vascular (care se comportă ca două membrane semipermeabile).

Moleculele sau ionii substanţelor prezente în lichidul celular prezintă energie cinetică proprie manifestată prin presiunea pe care o exercită: presiunea osmotică.

Aceasta este direct proporţională cu numărul de molecule sau ioni care se găsesc în unitatea de volum a lichidului celular sau extracelular.

În cazul în care într-unul din compartimente concentraţia de electrolit este mai mare, apa din celălalt compartiment va difuza în compartimentul cu concentraţie mai mare, trecând prin peretele celular şi diluând soluţia până la atingerea echilibrului de concentraţie.

Traversarea membranei celulare de către un lichid spre zona cu concentraţie mai mică de lichid se numeşte osmoză.

În funcţie de concentraţie, între lichidele celulare şi cele extracelulare au loc migraţii de lichid (ca urmare a modificărilor din compoziţia lichidelor extracelulare).

Celulele vor fi protejate de către mediul extracelular, acesta fiind furnizorul elementelor necesare metabolismului.

Când are loc depleţia masivă de lichide extracelulare, săruri (în special ioni de sodiu) sau dacă are loc un aflux masiv de ioni de sodiu, lichidul va deveni hipo sau hipertonic.

Rezultanta acestei variaţii de concentraţie între lichidele celular şi extracelular va fi un transfer de apă în vederea restabilirii echilibrului osmotic.

În concluzie, scăderea concentraţiei sodiului extracelular va produce hidratarea celulară, iar creşterea acesteia, deshidratarea celulelor.

Când se injectează soluţii hipotonice în ţesuturi, celulele vor deveni turgescente, datorită gonflării protoplasmei şi, deci, extinderea membranei celulare.

Tensiunea asupra membranei se traduce prin durere la locul injectării, putându-se produce chiar ruperea membranei (plasmoliză).

În cazul injectării intramusculare de soluţii hipertonice, celulele din zonă se vor deshidrata (cedând apa celulară).

Protoplasma îşi va micşora volumul şi se va desprinde de pe membrană (proces însoţit de durere). Celulele se vor deforma, membrana se va denivela (aspect boselat) modificându-şi permeabilitatea. Rezultatul va fi hemoliza.

În comparaţie cu lichidul vascular (circuit rapid), lichidele interstiţiale au un circuit lent. Datorită acestui fapt, soluţiile administrate pe cale i.m. vor staţiona timp îndelungat în

regiunea injectată, celulele deformate se vor rupe rezultând plasmoliză. În funcţie de concentraţia şi volumul administrat, pot surveni accidente grave, chiar

mortale, situaţie care nu va avea loc în cazul administrărilor intravenoase, când echilibrul osmotic se va restabili cu rapiditate.

Administrările intravenoase de soluţii hiper- sau hipo-tonice vor afecta viabilitatea globulară (globulele vor îmbătrâni mult mai repede, din cauza variaţiei osmotice rezistenţa globulară fiind minimă).

În traseul lor ele se vor izbi continuu de pereţii vasculari, fenomenul de hemoliză instalându-se mult mai rapid.

Pierderile de lichid care sunt însoţite şi de depleţia potasiului vor duce la perturbări mai grave decât pierderile de sodiu (potasiul participă la procesul de excitaţie a miocardului şi în


241

anabolismul aminoacizilor). Ca rezultat al pierderilor de lichid extracelular, se poate instala modificarea gradientului

de concentraţie pentru potasiu între lichidul extracelular şi cel intracelular. Pierderile apei şi a electroliţilor precum şi compensarea echilibrului acido-bazic, în

practică, se realizează prin perfuzii. Soluţiile perfuzabile urmăresc aceste scopuri, precum şi: • înlocuirea lichidelor sanguine pierdute, • administrarea de substanţe roborante, • administrarea de substituenţi de plasmă sau sânge, • precum şi înlocuirea altor lichide pierdute prin fistule sau prin pirexie.

Prin sisteme complexe de reglare, organismul are capacitatea de a reţine elementele necesare şi de a elimina surplusul, sistem cunoscut sub denumirea de homeostazie.

Homeostazia apei şi a electroliţilor este reglată de glande (hipofiza, paratiroida, suprarenalele) precum şi de impulsurile nervoase care acţionează la diferite niveluri ale sistemului nervos sau prin hipotalamus.

Cu rol important în acest proces participă: pielea, plămânul şi, mai ales, rinichiul.

În concluzie, o soluţie hipertonică, în cantităţi mari, se va administra numai intravenos. Soluţiile hipotonice, pentru a fi mai bine tolerate (atunci când se administrează de la 5 ml în sus) vor fi obligatoriu izotonizate.

Având în vedere că majoritatea soluţiilor injectabile pentru uzul veterinar sunt hipotonice, izotonizarea este o procedură frecvent aplicată.

În practica farmaceutică curentă soluţiile izotonice se pot prepara direct dintr-o substanţă activă sau o soluţie hipotonică se poate izotoniza.

De exemplu: Soluţia de glucoză 41,544 g ‰ este izotonică cu sângele, concentraţia moleculară a

soluţiei se poate afla prin împărţirea lui 41,544 la 180 (care este greutatea moleculară a glucozei anhidre), fiind egală cu 0,2308.

Deci, soluţia de glucoză 0,2308 N va fi izotonică cu sângele şi va avea punctul crioscopic egal cu al sângelui.

Pentru a se putea calcula cantitatea de substanţă (G) pe care va trebui să o solubilizăm în 100 ml apă pentru a obţine o soluţie izotonică, se va multiplica 0,2308 cu greutatea sa moleculară (m): G= 0,2308 x m.

În cazul electroliţilor trebuie să se ţină seama şi de numărul de ioni în care disociază, deoarece se ştie că ionii disociaţi se comportă în faţa presiunii osmotice întocmai ca moleculele întregi.

Un electrolit, până la o anumită concentraţie, va influenţa presiunea osmotică după numărul ionilor disociaţi (şi nu după concentraţia sa moleculară).

Ca rezultat al disocierii electrolitului, se va forma un număr dublu, triplu etc. de “componente active” (şi, deci, pentru a se afla presiunea osmotică corectă, trebuie să se ţină seama de numărul de ioni disociaţi).

Numărul de ioni mai este cunoscut şi sub denumirea de coeficient de disociere şi va fi notat în calcule cu simbolul “i”.

Aceşti coeficienţi au fost deduşi de către De Vries pentru soluţii de la 0,1 până la 0,25N şi nu sunt riguros exacţi (pentru neelectroliţi: i = 1; pentru electroliţii care disociază în doi ioni: i = 1,5; pentru electroliţii care disociază în trei ioni i = 2, pentru electroliţii care disociază în patru ioni: I = 2,5).

În cazul electroliţilor, formula generală anterioară va deveni: G = 0,2308 / i x m.

De exemplu: NaCl disociază în doi ioni (Cl-+Na+), rezultă că pentru a prepara o soluţie izotonică de NaCl, G= 0,2308/1,5 x 58,5 = 9,0. Deci, prin dizolvarea a 9 grame clorură de sodiu în 1000 ml apă se va obţine o soluţie izotonică.

În acelaşi mod, pentru a prepara o soluţie injectabilă de sulfat de magneziu, izotonică, G= 0,2308/1,5 x 246,5 = 40,13. Adică, 40,13 grame sulfat de magneziu se vor solubiliza cu apă până la 1000ml. Soluţiile injectabile apoase hipotonice se izotonizează respectând formula:


242

G = (0,2308 - C x i): i’ x m, unde: G = este cantitatea în grame substanţă izotonizantă pentru 1000 ml soluţie injectabilă; C = concentraţia moleculară a substanţei active; I = coeficientul de disociere a substanţei active; i’ = coeficientul de disociere al substanţei izotonizante; m = greutatea moleculară a substanţei izotonizante.

În situaţia în care se impune izotonizarea unei soluţii injectabile hipotonice în care se află mai multe substanţe active, calculul se va face după formula:

0,2308 - (Ci + Ci/i + C2/2) G = -------------------------------------- x m, i’

în care se însumează C,C1,C2X.Cx. Calcularea cantităţii necesare de izotonizant se mai poate face şi după formulele care au la bază valoarea punctelor crioscopice ale soluţiilor, cunoscându-se că soluţiile cu concentraţii moleculare egale au puncte crioscopice identice.

(0,52° - a) x c G= -------------------------- , în care: B

G - este cantitatea în grame de substanţă izotonizantă necesară pentru 100 ml soluţie hipotonică; 0,52° - punctul crioscopic al serului sanguin; a - punctul crioscopic al soluţiei de izotonizat; b - punctul crioscopic al soluţiei cu care izotonizează; c - cantitatea în grame de substanţă izotonizantă care, dizolvată în 100 ml apă, dă o soluţie cu punct crioscopic egal cu al soluţiei b.

De exemplu, punctul crioscopic al soluţiei de clorură de sodiu 9%o este de 0,52°. Înlocuind în formulă se va obţine:

0,52 - (a + a1 +a2V+ax) x c G=----------------------------------------- b Aplicarea acestor formule necesită tabele cu valorile punctelor crioscopice pentru soluţii cu diferite

concentraţii. Tabelul 7.5.

Valorile concentraţiei (g/100ml) şi ale punctului crioscopic (°°°°) pentru principalele soluţii utilizate a.u.v. (F.R. IX, X)

Substanţa Concentraţia soluţiei (g/100ml)

Punctul crioscopic (°)

Acid boric 1-2 0,25 -0,52 Citrat de sodiu 1-2,5 0,185 - 0,45 Cloretona 0,50 0,07 Clorhidrat de efedrină 1 0,16 Clorhidrat de pilocarpină 3 0,42 Clorhidrat de procaină 1 - 2 - 4 0,14 - 0,25 - 0,56 Clorhidrat de morfină 1 -2 0,096 - 0,185 Clorură de potasiu 1 - 1,01 - 1,77 0,49 - 0,52 - 0,30 Clorură de sodiu 0,9 - 1 - 1,4 0,52 - 0,58 - 0,80 Dionină 1 0,09 Fosfat disodic 1 - 2 0,26 - 0,52 Glucoză anhidră 1 - 4,5 0,10 - 0,52 Nitrat de argint 0,10 - 0,50 - 1 - 2 0,02 - 0,10 - 0,20 - 0,39 Nitrat de sodiu 1 - 1,2 0,40 - 0,52 Salicilat de eserină 0,50 0,07 Sulfat de atropină 1 0,74 Sulfat de potasiu 2,01 0,52 Sulfat de magneziu 6,6 0,46 Sulfat de sodiu anhidru 1 0,32 Sulfat de sodiu cristalin 1 - 4,07 0,15 - 0,56 Sulfat de zinc 0,10 - 0,50 0,015 - 0,07

O altă modalitate de calcul pentru izotonizare bazată tot pe punctele crioscopice ale soluţiilor izoosmotice este redată în formula:

0,52 - ∆∆∆∆1 G=------------------- , ∆∆∆∆2

în care: G = cantitatea în grame de substanţă izotonizantă pentru 100 ml soluţie; ∆∆∆∆1 = punctul crioscopic al soluţiei de izotonizat; ∆∆∆∆2 = punctul crioscopic al unei soluţii de clorură de sodiu de concentraţie dată (9‰).

Punctele crioscopice se citesc, aşa cum s-a văzut, din tabel. Pentru a uşura calculele de izotonizare ale soluţiilor injectabile hipotonice, s-au adoptat monogramele.


243

Acestea sunt compuse din trei scale verticale: A, B şi C: - pe scala A este exprimată concentraţia în miligrame pe mililitru, - pe scala B sunt înşiruite medicamentele cele mai uzuale sub formă de soluţii injectabile, - pe scala C fiind exprimată cantitatea de clorură de sodiu (mg/ml) necesară izotonizării.

Unind printr-o linie dreaptă scala A (substanţa medicamentoasă) cu scala B (concentraţia soluţiei medicamentoase), în prelungirea ei, la intersecţia cu scala C se va afla cantitatea de clorură de sodiu necesară izotonizării.

Limpiditatea Această caracteristică este atribuită doar soluţiilor injectabile. Soluţiile injectabile trebuie să fie perfect clare, lipsite de impurităţi în suspensie31, care ar

putea produce reacţii în organism. Această exigenţă solicită filtrarea soluţiilor medicamentoase. La filtrarea soluţiilor se va

avea în vedere timpul de filtrare. Cu cât durata acestuia va fi mai scurtă, cu atât va fi mai mică şansa de a impurifica sau infecta soluţia.

În cazul filtrărilor prin hârtie de filtru acestea se vor spăla cu apă distilată fierbinte pentru îndepărtarea scamelor, primele porţiuni de filtrat fiind refiltrate prin acelaşi filtru, până când soluţia va deveni clară. Se va avea în vedere acoperirea pâlniilor cu cristalizatoare sau plăci de sticlă, pentru a împiedica evaporările şi impurificările. În industrie, tot mai mult îşi fac loc filtrele poroase de porţelan sau sticlă, care prezintă avantajul realizării în acelaşi timp a sterilizării şi clarificării soluţiilor. Acestea au capacitate mărită antibacteriană reţinând cu succes substanţele pirogene. Soluţiile injectabile uleioase se filtrează uzual la cald.

Umplerea şi închiderea fiolelor Soluţiile sau suspensiile injectabile proaspăt filtrate se vor distribui în fiole imediat după

preparare.

Fig. 7.15. Tipuri de fiole şi flacoane utilizate în medicina veterinară.

31 Verificarea limpidităţii se face prin examen vizual, în bune condiţii de observare, de obicei folosind fondul alb sau negru cu lumină puternică din lateral. La vizualizare nu este permisă depistarea particulelor în suspensie. Natura particulelor străine poate fi foarte diversă, de la particule de sticlă, cauciuc, hârtie de filtru, precipitate datorită modificărilor care pot apare, toate modificările de culoare, tulburările sau alte modificări ale aspectului iniţial descalificând produsele vizualizate.

Fiolă de tip B (pt.

soluţii uleioase).

Fiole de tip A: închis şi deschis

Fiolă de tip C (pt.

soluţii buvabile) Fiolă de tip D

(mare capacitate)

Carpulă.


244

Pentru a se putea umple şi închide corespunzător fiolele vor respecta etapele: • tăierea, • spălarea, • uscarea şi • signarea.

Tăierea fiolelor

Pentru a nu fi impurificate cu praf sau contaminate cu microorganisme fiolele sunt livrate, cel mai adesea, cu vârful închis. De aceea, înainte de procesarea lor în continuare, fiolele vor fi tăiate cu ajutorul pilelor din oţel sau carborund. iolele fixate pe planşete se vor plimba pe muchia pilei şi printr-o apăsare uşoară va ceda.

Datorită inegalităţii dintre fiole, vor rezulta fragmente de sticlă care pot pătrunde în interiorul fiolelor.

Sistemele moderne de tăiere a fiolelor, au cuţitul de secţionat sticla confecţionat dintr-un oţel foarte dur şi acţionat de motoare electrice.

Cantitatea de sticlă care se scurge în fiole este mult mai redusă, dar nu este eliminată definitiv, la control putându-se constata "praful de sticlă", care este absorbit după detaşarea gâtului (datorită vidului format în fiolă). Îndepărtarea acestui praf este foarte dificilă şi de aceea s-au încercat diferite metode de evitare a acestui neajuns.

Fabricile de medicamente folosesc de mult fiole cu vârful deschis.

Spălarea fiolelor Este necesară pentru îndepărtarea impurităţilor care au aderat la suprafaţa sticlei şi, nu

în ultimul rând, pentru a reduce alcalinitatea peretelui interior al fiolelor. Operaţiunea este obligatorie şi pentru fiolele şi flacoanele care se livrează deschise. În farmacie. Spălarea se face cu ajutorul unei pâlnii de separare, pusă în legătură cu un

tub efilat. Se foloseşte apă distilată fierbinte, filtrată, în fiecare fiolă, apoi apa se va înlătura prin scuturare.

În industrie. Fiolele sunt introduse în casete metalice care se vor spăla mai întâi la exterior, după care vor fi spălate la interior. Operaţiunea se efectuează cu instalaţii speciale cu ajutorul vidului. Cele mai cunoscute maşini de spălat fiole sunt maşinile de spălat tip, STRUNCK HP RSA, complet mecanizate, cu un randament de 10.000 - 15.000 fiole/oră (fig. 7.16.).

Fig. 7.16. Imagini din Uzina de medicamente Bucureşti.

1 - instalaţie pt. prepararea medicamentelor injectabile; 2 - secţia de umplut-închis soluţii.


245

Uscarea şi sterilizarea fiolelor Operaţiunea de uscare se realizează prin încălzirea la 140-160°C, timp de 2 ore sau 1

oră la 180°C.

Controlul fiolelor Se referă la: • controlul rezistenţei hidrolitice (reactivitatea suprafeţei sticlei în contact cu apa), • cantitatea limită de ioni de sodiu sau calciu (pe care îi poate ceda sticla) • controlul morfologic (verificarea regularităţii formei fiolelor).

După spălare, fiolele vor fi uscate în etuve sau în tuneluri de uscare tip S.T.T., care fac trecerea de la sala de spălat la sala de umplut şi închis fiole.

Signarea fiolelor. Signarea este operaţiunea de inscripţionare care se aplică după uscarea şi sterilizarea

fiolelor goale. Pe fiole se va inscripţiona: denumirea produsului, concentraţia, numărul şarjei etc., cu ajutorul unor instalaţii automatizate (ex. instalaţia Frewilt, care oferă posibilitatea de a signa în două culori) şi care execută operaţiunea în flux continuu.

După umplere şi sterilizare, fiolele signate sunt preluate de o bandă transportoare şi trecute într-un tunel de uscare a cernelii (fie sub flux de aer cald, fie într-o atmosferă de ozon).

În funcţie de natura, destinaţia şi modul de administrare, signarea se face în culori diferite, cu cerneală litografică.

Medicamentele de uz uman: • cele pentru administrările intramusculare sau subcutanate, albastru • cele pentru administrările strict intravenoase, verde • cele de la categoria Separanda şi Venena, roşu

Medicamentele pentru uz veterinar: • codul de culoare în ţara noastră este negru Fiolele folosite pentru soluţii fotosensibile (sticla brună) vor fi signate cu cerneală albă

sau galbenă. Volumul de lichid care se introduce în fiolă este cuprins, în general, între 1 şi 20 ml, F.R.

admiţând diferite limite de umplere a fiolelor (tabelul 7.6.) Tabelul 7.6.

Volumul de lichid care se poate introduce în fiole (F.R. IX, X)

Volumul care trebuie introdus în fiole Volumul nominal (ml) apoase (%) uleioase (%)

1 1,1±±±±5 1,2±±±±5 2 2,2±±±±5 2,3±±±±5 3 3,2±±±±5 3,3±±±±5 4 4,25±±±±5 4,4±±±±5 5 5,3±±±±5 5,5±±±±5 10 10±±±±5 10,8±±±±3 20 20,6±±±±3 21,0±±±±3

Volumul de lichid se verifică pe 20 de fiole şi se admite ca lichidul dintr-o fiolă poate să prezinte o variaţie de maximum 10%.

Umplerea fiolelor se face cu ajutorul unor distribuitoare tip seringă care pot fi acţionate manual (pentru un număr mic de fiole) sau automat.

Un inconvenient la umplerea fiolelor cu soluţii cu conţinut organic este prelingerea pe gâtul fiolelor (în momentul scoaterii tuburilor efilate din fiole).

La închiderea fiolelor cu ajutorul căldurii substanţele de pe gâtul fiolelor vor carboniza şi astfel vor impurifica soluţiile.

Pentru a se evita acest neajuns s-a aplicat (pentru umplerea manuală) o presiune uşoară a tubului de cauciuc care face legătura cu recipientul care conţine soluţia medicamentoasă.

După presare cauciucul va reveni la volumul său iniţial şi astfel va absorbi picătura rămasă în vârful capilarei, care va fi îndepărtată şi nu se va mai prelinge.


246

Pericolul de prelingere se mai poate înlătura prin pulverizare cu apă distilată peste fiolele umplute cu soluţie (picăturile formate la gâtul fiolei se vor spăla).

Soluţiile uleioase sunt destul de dificil de introdus în fiole, datorită vâscozităţii lor procesul de umplere reclamând presiune de aer sau încălzire uşoară (pentru micşorarea vâscozităţii).

O altă dificultate o reprezintă umplerea fiolelor cu soluţii care conţin substanţe sensibile la aer (ex. acidul ascorbic). În această situaţie înfiolarea trebuie să se facă într-o atmosferă lipsită de aer, atmosferă care se obţine prin barbotarea unui gaz inert (CO2, N2) în soluţie în timpul umplerii.

Gazele inerte, care se introduc pentru a se elimina eventualele particule solide care ar putea exista în ele, se vor spăla.

Procesul de înfiolare trebuie să fie foarte rapid, imediat după umplere, deoarece majoritatea soluţiilor injectabile sunt medii prielnice şi prezintă riscul de a se impurifica cu substanţe pirogene32.

Închiderea fiolelor.

În industrie. Se face, în mod curent, prin sudare la flacăra de gaz. Becurile utilizate permit arderea completă a gazului (pentru că comunică, atât cu sursa de gaz, cât şi cu un compresor de aer sau altă sursă de oxigen, care ajută la arderea completă a gazului).

Tot în scopul închiderii fiolelor se pot folosi sisteme de sudare cu arc voltaic. În farmacie. Închiderea fiolelor se poate face prin încălzirea vârfului fiolei până la

incandescenţă şi modelarea acestuia cu o pensă (se trage repede). Se va forma un fir de sticlă care se va rupe. Apoi vârful fiolei se va ţine deasupra flăcării până se va întări şi rotunji.

Verificarea închiderii fiolelor Se face după operaţiunea de sterilizare a soluţiilor injectabile în fiole. Fiolele încă fierbinţi se vor introduce în soluţii colorate. Acestea, dacă sunt fisurate, vor

permite pătrunderea apei colorate, fiind astfel uşor de depistat. Dacă procedeele de sterilizare sunt fără căldură, fiolele se vor menţine în vase cu apă

colorată cuplate la o sursă de vid. Aici se vor menţine 10-15 minute, după care se va restabili presiunea atmosferică. În acest mod lichidul colorat va pătrunde în fiolele fisurate.

Sterilizarea F.R. lasă libertatea de a alege procedeul de sterilizare, dar numai cu aprobarea

Ministerului Sănătăţii. De asemenea, farmacopeea face menţiuni speciale pentru procedeele care nu oferă garanţii complete.

De exemplu, în cazul preparărilor aseptice este prevăzut să se treacă obligatoriu pe eticheta recipientelor: "preparat aseptic"

La soluţiile supuse filtrării bacteriene se menţionează obligatoriu pe etichetă "sterilizat prin filtrare". Menţionarea datei de preparare pe etichete (mai ales pentru farmaciile mici, indiferent de metoda de sterilizare folosită) este foarte importantă pentru că se va evita stocarea pe timp îndelungat. Acest lucru este necesar întrucât preparatele "sterile" realizate în officina nu se supun controlului sterilităţii (aşa cum prevede farmacopeea pentru produsele tipizate).

Alegerea metodei pentru obţinerea de produse sterile (soluţii injectabile) se va face întotdeauna în funcţie de natura substanţelor.

Metodele care se bazează pe distrugerea microorganismelor prin căldură33, deşi sunt încă cele mai folosite, au dezavantajul că favorizează descompunerea substanţelor medicamentoase (descompunere amplificată în cazul soluţiilor injectabile).

32 Sunt substanţe naturale, de obicei endotoxine, provenite din microorganisme (ciuperci inferioare, bac-terii) care devin active la doze foarte mici (10-3µm/l) care acţionează predilect asupra centrilor hipotalamici (în 4-12 ore), inducând un tablou clinic specific (puls rapid, modificări respiratorii, hipertermie etc.). În general, pirogenii au capacitatea de a traversa majoritatea filtrelor, fiind destul de rezistenţi la sterilizare. De aceea, eliminarea substanţelor pirogene este esenţială pentru formele injectabile, vaccinuri şi seruri. În prezent, se folosesc pentru eliminarea pirogenilor metode de distilare sau prin tratarea cu substanţe oxidante (ex. permanganatul de potasiu), în funcţie de stabilitatea principiului activ.


247

Ambalarea fiolelor Se face în cutii de carton divizate în compartimente. Pe acestea se vor aplica etichete

pe care se va nota:

• numărul şi capacitatea fiolelor, • denumirea preparatului, • concentraţia, • modul de administrare, • fabrica producătoare, • numărul fabricaţiei, • şarja şi data fabricaţiei redată în cifre.

Fiecare cutie va conţine prospectul preparatului şi un tichet pentru reclamaţii. Cutiile se sigilează cu o banderolă transversală.

7.5.2. PERFUZIILE (infundibilia; infusiones)

Sunt soluţii sterile apoase (foarte rar emulsii de tipul U/A), care se administrează în cantităţi mari pe cale intravenoasă.

Aministrarea perfuziilor intravenoase realizează concentraţii ridicate de medicament în sânge pentru o perioadă mai lungă (zile), toleranţa medicamentelor fiind bună în general.

În medicina veterinară, perfuziile nu sunt prea comode putând determina sclerozarea venelor (mai ales la animalele de talie mică) sau unele efecte secundare.

Totuşi, necesitatea acestui tip de injecţii este indiscutabilă în cazurile de urgenţă chirurgicală, accidente sau ca mijloc de tratament temporar.

Tabelul 7.7. Exemple de medicamente injectabile utilizabile în medicina veterinară (sinteză)

Denumirea produsului Prezentare Indicaţii Valabilitate şi păstrare

Adrenalina fiole de 1ml, 1‰ crize de astm bronşic, stop cardiac Venena, ferit de lumină - 1 an

Sulfat de atropină fiole de 1 ml, 1 ‰, 0,25 ‰ Parasimpaticolitic Venena, ferit de lumină Bromura de calciu fiole de 10 ml, 10% stări de hipersensibilitate nervoasă la loc uscat, ferit de lumină

Clorura de calciu fiole de 10 ml, 10%, 20% spasmofilie, tetanie, hemoragii, carenţă de calciu, pleurezii, diferite stări alergice

Idem

Cafeină natriu benzoică fiole 1 ml cu 12,5% cafeină, 12,5% benzoat de sodiu

analeptic respirator şi cardiovascular Separanda

Gluconat de calciu fiole 5 şi 10ml, 10% hipocalcemie, rahitism, tuberculoză, hemoragii, convalescenţă

Idem

Edetamin fiole de 10 ml, 10 % intoxicaţii cu metale la loc uscat, răcoros, ferit de lumină

Efedrină fiole de 1 ml, 1%, 5% simpaticomimetic, în sindroame alergice, hipotensiune arterială, intoxicaţii

Separanda

Fenobarbital fiole de 2 ml, 10% în propi-lenglicol condiţionat

sedativ, hipnotic de lungă durată, anticonvulsivant, în intoxicaţii cu stricnină, în tetanos

Separanda

Glucoză fiole de 10 ml, 20%, 33%, 40% - strict i.v.

substanţă energetică, deshidratant al ţesuturilor, diuretic prin hidremie, alimentaţie parenterală, insuficienţă cardiacă, renală şi hepatică, şoc traumatic şi operator

la loc uscat, ferit de lumină -2 ani

Heparină fiole de 1 ml, 5.000 U.I. / ml anticoagulant şi factor lipolitic Separanda

Hidromorfon (Dilauden) fiole de 1ml, 0,2% analgezic central de tip morfinic, neoplazii, infarct miocardic şi pulmonar acut, colici, arsuri întinse

stupefiant – Venena

Sulfat de magneziu fiole de 10 ml, 20 % spasmolitic, anticonvulsivant, antiemetizant şi sedativ

____

Metenamin (Hexamin) fiole de 5 ml, 25 % antiseptic al căilor urinare, eficace mai ales când urina are pH acid, indicat în infecţii urinare

ferit de lumină, la temperatura camerei

Morfina fiole de 1 ml, 2 % clorhidrat de morfină

analgezic central puternic stupefiant - Venena

Salicilat de sodiu fiole brune de 10 ml, 10 %, 20 %, 40 %

antiinflamator, analgezic, antipiretic, antireumatic în poliartrită, artrită, gută articulară, varice ca sclerozant

ferit de lumină, la temperatura camerei

Tiosulfat de sodiu fiole de 10 ml, 10 şi 20 % desensibilizant şi antitoxic, accidente anafilactice şi reacţii alergice (boala

____

33 Metodele de sterilizare din ultimii ani sunt în permanenţă revizuite eliminându-se sterilizarea la 100°C şi introducându-se ca metodă valabilă sterilizarea la 120 °C, cu vapori sub presiune sau, la 140-180°C, la aer încălzit.


248

serului, dermatoze alergice, urticarie, eczeme) - i.v. lent

Ser neurotonic Fi. x 1 ml, 0,1 % sulfat de stricnină, 5% cacodilat de sodiu,10% glicerofosfat de sodiu

stări de astenie nervoasă, convalescenţă, debilitate

Separanda

Panthenol fiole de 2 ml cu 500 mg alcool pantotenilic

tonic şi epitelizant, indicat în sechele posthepatice, enterite, procese inflamatorii ale căilor respiratorii superioare, dermatoze, rahiodermite

Papaverina fiole de 1 ml 4 %, !0 %

antispastic, musculotrop, vasodilatator (coronarian, cerebral), indicat în colică renală şi biliară, angină pectorală, astm bronşic, atero-scleroză

Separanda

Procaina (Novocaină) fiole de 2 ml, 1, 2, 4, 8% clorhidrat de procaină

anestezic local, pt. rahianestezie (8%) ferit de lumină

Procaină cu adrenalină fiole de 2 ml, 8% clorhidrat de procaină şi 0,06% adrenalină

anestezic local în intervenţii de mică chirurgie

Venena, ferit de lumină

Xilină fiole 0,5%, 2%, 4% clorhidrat de lidocaină

anestezic local şi de infiltraţie ferit de lumină

Xilină cu adrenalină fiole a 3 ml, 2% lidocaină şi 0,003 % adrenalină

anestezic local şi vasoconstrictor Venena, ferit de lumină

Sulfat de stricnină Soluţii 0,1, 0,2, 0,3 sau 0,4% sulfat de stricnină

stimulator al sistemului nervos central şi al măduvei, tonifiant al musculaturii, indicat în pareze şi paralizii, incontinenţă, astenie nervoasă

Separanda

Vitamina C (Acid ascorbic) fiole de 2 şi 5 ml, 10% scorbut, boli infecţioase, stări de efort, hepatite, alergii, gestaţi, parodontoză

ferit de lumină

Vitamina B1 (Tiamină) fiole cu 10, 25, 100mg clorhidrat de tiamină

beri- beri, stări de hipovitaminoză, febră prelungită, boli epuizante, nevrite şi polinevrite, se izotonizează înainte de administrare

ferit de lumină, loc răcoros

Vitamina B2 (Riboflavină) fiole de 1 şi 2 ml, 5 mg şi 10 mg riboflavină

regenator tisular în metabolismul glucidelor, în carenţe polivitaminice ale complexului B, tulburări de creştere, anemie, dureri musculare

loc uscat, temperatura camerei

Vitamina B6 (Piridoxină) fiole de 5 ml cu 5% clorhidrat de piridoxină

afecţiuni hematologice şi dermatologice, polinevrite de origine toxică şi medicamentoasă, hepatită infecţioasă, astenie nervoasă

Idem

Rutozid fiole de 2ml cu 80 mg rutozid

glicozid cu proprietăţi ale vitaminei P, micşorează permeabilitatea şi creşte rezistenţa capilarelor, indicat în hemoragii prin fragilitate capilară, hemoptizii, hemoragii digestive

Idem

Vitamina B12 fiole de 1 ml ce conţin 50 şi 1000γ cianocobalamină

anemie pernicioasă, neuropatii, hepatite şi ciroze

Idem

Vitamina K3 (Menadionă) fiole de 1 ml, 1% hemoragii şi diateze hemoragice, hepatite, ciroze

1 an, la loc răcoros

Vitamina K1(Fitomenadion) fiole de 1 ml cu 0,01 g vit. K1 hipoprotrombinemie, carenţă de vitamina K din insuficienţa hepatică, antihemoragic

ferit de lumină, îngheţ, la temp. Mediului

Vitamina PP fiole de 1 şi 2 ml cu 3 şi 5 % acid nicotinic sau nicotinamidă

în toate manifestările de pelagră, lupus eritematos, eritrodermii, nevralgii trigeminale, boală hipertensivă, arterite, hepatite

Idem

Vitamina A fiole de 1 ml cu 300.000 U.I. carenţe specifice, stări de hipo sau avitaminoză, unele boli de piele, la nou-născuţi alimentaţi artificial

Idem

Vitamina A palmitat fiole de 2 ml a 200.000 U.I. vitamina A palmitat hidrosolubila

profilactic pentru a mări rezistenţa la infecţii ale tractului respirator, rinită atrofică, rinofaringite uscate, în oftalmologie, în keratite, ulcere corneene, în unele afecţiuni dermatologice

Idem

Vitamina D2

fiole a 600.000 U.I. ergosterol iradiat soluţie buvabilă fiole cu sol. inj a 400.000 U.I respectiv 600.000 U.I. ergosterol iradiat

profilaxia şi tratamentul rahitismului, decalcifierea în perioada de gestaţie, consolidarea fracturilor

ferit de lumină; loc răcoros, uscat

Vitamina D3 hidrosolubilă fiole a 2 ml cu 600.000 U.I. vit. D3 hidrosolubilă

Rahitism Idem

Vitamina E fiole cu sol. Uleioasă inj. 1%, 3% şi 30% (10, 30 şi 300mg s.a. / ml)

avort spontan, sterilitate, afecţiuni dermatologice, parodo hepatite

Idem

Vitamino-complexul B

fiole a 2 ml cu sol. apoasă in-jectabilă: vit.B1 0,01g, vit.B2 0,002g, vit.B6 0,006g, nicotinamidă 0,05g

avitaminoze şi hipovitaminoze, afecţiuni neurologice, afecţiuni dermatologice, afecţiuni oftalmologice, stări de stres

Idem

Perfuziile pot conţine electroliţi, substanţe energetice, reconstituante, substanţe medicamentoase care se administrează cu ajutorul aparatului de perfuzie, lent, picătură cu picătură.

Tot în această categorie se pot aminti şi lichidele pentru dializă peritoneală şi soluţiile coloidale înlocuitoare de plasmă şi sânge.


249

Această succintă enumerare a deosebirilor dintre soluţiile injectabile şi perfuzii, justifică tratarea lor ca două forme farmaceutice diferite, farmacopeea având prevăzute monografii separate. Totuşi, tehnic vorbind, modul de preparare şi sterilizare este în mare parte acelaşi.

Perfuziile se prepară prin dizolvarea substanţelor în apă distilată proaspătă şi apirogenă. Soluţiile perfuzabile trebuie să fie limpezi, fără particule în suspensie. Controlul se face

prin răsturnarea de câteva ori a flacoanelor şi vizualizarea, în faţa unui ecran (jumătate alb, jumătate negru) puternic luminat.

Emulsiile perfuzabile trebuie să prezinte un aspect omogen (diametrul particulelor să fie sub un micrometru) şi să-şi menţină stabilitatea între 4 şi 25°C, pe toată durata valabilităţii. În situaţiile în care perfuziile nu sunt perfect incolore F.R. solicită un etalon de culoare.

Conţinutul în substanţe active se poate exprima în g/v sau miniechivalenţi (MEq). Soluţiile perfuzabile hipotonice se izotonizează. După operaţiunea de filtrare (repetată) se va face condiţionarea în flacoane gradate de

sticlă sau material plastic de volume variabile (100, 200, 500, chiar 1.000ml) şi apoi se vor steriliza.

Tabelul 7.8. Între preparatele injectabile şi perfuzabile există diferenţe:

Preparat injectabil Preparat perfuzabil Conţin substanţe medicamentoase cu activitate farmacodinamică

Servesc mult mai rar ca mod de administrare a unui medicament

Pot avea ca vehicul, în afară de apă: uleiurile, diverşi dizolvanţi organici.

Vehiculul este exclusiv apa.

Substanţele active pot fi dispersate şi sub formă de suspensii.

Substanţele active sunt dispersate molecular, coloidal, rar emulsii.

Administrările se fac în volume mici, medii (uzual 1-20ml).

Se prepară şi se administrează în cantităţi mari, de la 100ml în sus.

Se pot administra pe cale i.m., s.c., i.v., i.d., i.p. Se administrează strict pe cale i.v. Durata administrărilor scurtă (sec./ minute), comod la animale.

Durata de administrare lungă (min, chiar ore), dificil la animale.

Izotonia şi izohidria nu sunt obligatorii întotdeauna.

Izotonia este obligatorie, pH-ul 7,4 şi compoziţia ionică, cât mai apropiate de lichidele organismului.

Prepararea se face în fiole, rar în flacoane, de volume mici

Prepararea se face în flacoane sau ambalaje de 200-1000 ml, fără conservanţi. Pentru dializa peritoneală ambalajele pot de 10-20l.

Teoretic condiţia pirogenităţii (mai ales la cantităţile mici de soluţie injectată) este mai puţin importantă.

Condiţiile de preparare trebuie să asigure soluţii perfect sterile, fără substanţe pirogene.

Ermetizarea flacoanelor de sticlă se face cu dopuri de cauciuc, iar a pungilor din plastic prin termosudare (fig. 7.17.).

Acestea sunt prevăzute cu un dispozitiv de administrare (de perfuzare) care este constituit dintr-un tub de perfuzie din plastic, care face legătura între flaconul rezervor şi racordul de cauciuc prevăzut cu acul pentru injecţii intravenoase.

Tubul de perfuzie mai poate fi prevăzut cu o clemă de reglare a vitezei de scurgere a soluţiei perfuzabile (care se poate vedea în dispozitivul de picurare) (fig. 7.18.).

Fig. 7.17. Flacon de sticlă ermetizat şi pungi de plastic termosudate.


250

În funcţie de scopul terapeutic urmărit, perfuziile pot fi: • perfuzii cu electroliţi; • perfuzii pentru stabilirea echilibrului acido-bazic; • perfuzii cu substanţe energetice şi reconstituante; • perfuzii de soluţii coloidale înlocuitoare de plasmă; • perfuzii medicamentoase.

Fig. 7.18. Sistem de perfuzare Flowline (Arnolds) şi sistem de perfuzare clasic cu tuburile aferente.

7.5.2.1. Perfuzii cu electroliţi

În cazul pierderii unor cantităţi mari de apă şi a unor electroliţi, în cazuri patologice, accidente, operaţii, reechilibrarea balanţei hidroelectrolitice şi a echilibrului acido-bazic, a carenţei de potasiu care se instalează şi pentru terapia şocului ca urmare a perturbărilor hemodinamice se folosesc perfuzii cu electroliţi.

În cazul pierderilor masive de apă sau electroliţi sau în cazul unui aport insuficient (datorită febrei, transpiraţiei, vomei, enteritei, stenozei pilorice, acidozei, pierderilor de sânge în cazurile chirurgicale, sau a arsurilor masive) pot să apară:

• deshidratarea hipertonă: pierderea apei şi retenţia sărurilor; • hiperhidratarea hipotonă: aport de apă, fără aport de electroliţi sau alte substanţe; • hiperhidratare izotonă: aportul soluţiilor saline izotonice (care vor mări spaţiile intracelulare şi pot genera edeme).

În alterările funcţiei renale sau glandulare pot avea loc, de asemenea, dereglări ale echilibrului acido-bazic ca urmare a pierderilor de electroliţi.

Din această cauză, la soluţiile saline perfuzabile se poate asocia lactatul sau bicarbonatul de sodiu, care va compensa atât pierderea apei34 şi a electroliţilor, cât şi balanţa acidobazică.

Necesarul exogen de apă este foarte diferit la rândul său, în funcţie de mai mulţi factori35 (specie, stare fiziologică, vârstă etc.).

Balanţa negativă de apă va conduce la deshidratare, echilibrul fiind menţinut prin intervenţia factorilor fizici, fizico-chimici şi neuroumorali.

Balanţa pozitivă, hidratarea este favorizată de prezenţa coloizilor hidrofili (ex. 1g serumalbumine reţin 18g apă).

34 Apa reprezintă din greutatea totală a animalelor 50-60% (fiind diferenţe legate de sex, vârstă, stare de întreţinere, specie etc). 35 Animalele la naştere conţin 75% apă, fetusul 86%, embrionul 95% din greutatea corporală. Conţinutul scade pe parcursul dezvoltării şi maturizării, dezvoltării scheletice şi a stratului adipos. Masculii au în ţesuturi mai multă apă decât femelele, iar cele supuse regimului de îngrăşare, mai puţină. În ţesuturi repartiţia este diferită: ţesut nervos 90%, epitelii 70%, muşchi 75%, oase 25%, ţesut adipos 10%. În funcţie de specie variaţiile conţinutului de apă sunt: cabaline 67 %, bovine 64%, măgar 62%, ovine 61%, caprine 59%, suine 50%. Estimarea cantităţii de apă din organism se poate face cu precizie prin două metode: - metoda apei grele (D2O) sau - a apei tritiate (HTO). Pierderile hidrice pe durata a 24 de ore, de obicei, balansează aportul apei. Apa este nu numai de origine exogenă, dar şi endogenă. Pe lângă apa potabilă şi apa din constituţia furajelor, apa endogenă este rezultanta proceselor catabolice ale nutrienţilor. Compuşii organici cu conţinut mare în hidrogen produc cantităţi mai mari de apă (ex. prin oxidarea a 100g lipide se produc 119g apă, a 100g glucide - 56g apă, iar a 100g protide - 45g apă). Deci, oxidarea lipidelor este principala sursă de apă endogenă, animalele reuşind să supravieţuiască până la pierderi de 25-30% a apei corporale (ex. cămila, măgarul). Omul suportă aceste pierderi doar până la 10-12%.


251

Procesul de hidratare/deshidratare este influenţat de electroliţi (ex. 6g sare reţin în organism 1.000ml apă).

Pierderea sărurilor şi proteinelor sanguine va antrena pierderi de apă în proporţii corespunzătoare.

Circulaţia hidrică este constituită din schimburile dintre compartimentele cu conţinut lichid şi apa de constituţie, acest schimb fiind continuu şi constituind circuitul apei în organism.

Viteza de reînnoire a apei reprezintă "turn overul" ei, la speciile de mamifere apa reînnoindu-se complet în 20 de zile.

În 24 de ore "turn overul" este foarte variabil în funcţie de specie:

• 143ml/kgc la vacă, • 150ml/kgc la oaie, • 73ml/kgc la capră, • 75ml/kgc la măgar,

Bilanţul hidric este în funcţie de raportul dintre ingesta şi excreta apei. În stările febrile animalele bolnave au nevoie de un plus de apă.

Prin creşterea temperaturii cu un grad, necesarul de apă creşte cu 300-500 ml/m2 suprafaţă corporală (aportul de apă fiind mai bine individualizat pe fiecare caz în parte).

În cazul tineretului, în special la sugari, trebuie să se ţină cont de suprafaţa corporală, care în raport cu greutatea este de 3-4 ori mai mare şi, din această cauză, pierderile de apă sunt mai mari ca la adulţi, compoziţia lichidelor corporale fiind mai bogată în sodiu şi mai săracă în potasiu.

Din acest considerent, lichidele saline pentru animalele tinere trebuie să aibă un conţinut în electroliţi de până la max. 45 miliechivalenţi/litru.

Tratamentul de echilibrare a organismului cu perfuzii de soluţii cu conţinut în electroliţi va ţine obligatoriu seama de raportul în care se află anionii şi cationii în organism.

Concentraţia electroliţilor se exprimă în miliechivalenţi (1 miliechivalent este a mia parte dintr-un atom - gram)

Termenul de miliechivalent se prescurtează mEq pentru acelaşi lucru, unii autori folosind şi termenul de: milival (mval), 1 mEq = 1 mval.

De exemplu:

1mEq K+= 1 milimol/valenţă =39,1/1=39,1 mg K+. 1mEq Ca++=1 milimol/valenţă =40 mg/2=20 mg Ca ++.

Tabelul 7.9. Necesarul exogen de apă la animalele domestice în condiţii normale.

(Sursa: Carter, 2003)

Specia şi starea fiziologică Consumul/cap/zi Cabaline mature 5,4l/100kg c Iepe în lactaţie 4l apă/1l lapte secretat Bovine adulte 38-45l sau 3-8l/kg furaje uscate Tineret bovin 15-23l Tineret bovin îngrăşat 30-38l Vaci în lactaţie 45-136l sau 3-4l apă/1l lapte secretat Viţei 4-8 săptămâni 3,8-5,6l Viţei 12-20 săptămâni 7,6-17l Viţei 24 săptămâni 15l Scroafe gestante 13-17l Scroafe în lactaţie 19-23l Tineret suin până la 15kg 2,3-4l de la 25 la 35kg 5l de la 35 la 55kg 7,5l Porci de la 90 la 105kg 5,7-13l Miei la îngrăşat 3l Oi 3,8l Oi în lactaţie 5,7l Găini l îngrăşat 19l/100 capete Găini ouătoare 19-28l/100 capete Pui de 4 săptămâni 7,6l/100 capete Pui de 8 săptămâni 15,5l/100 capete Pui de 12 săptămâni 21l/100 capete


252

Tabelul 7.10. Exemple de perfuzii cu electroliţi (F.R: IX, X)

Denumire soluţie Concentraţia Osmolaritate pH Utilizarea Sol. inj. de carbonat de sodiu 1,4 % izotonică 7,0-8,5 Alcalinizant Sol. inj. de clorură de sodiu 4,2 % hipertonică 7,0-9,0 Alcalinizant Sol. inj. de clorură de sodiu 0,9% izotonică 4,5-7,0 rehidratant, solvent 100ml = 15,4 mEq Na+ Sol. inj. de clorură de sodiu 10% hipertonică 4,5-7,0 diuretic, corector metabolic Sol. inj. de glucoză 5% izotonică 3,5-6,5 solvent - rehidratant, aport energetic Sol. inj. de glucoză 30% hipertonică 3,5-6,5 diuretic, corector metabolic Sol. inj de manitol 10% hipertonică 5,0-6,5 Diuretic Sol. inj. de clorură de calciu 10% hipertonică 5,0-6,5 10 ml = 18 mEq Ca++ Sol. inj. de clorură de magneziu 10% hipertonică 5,0-6,5 10 ml = 9,84 mEq Mg++ Sol. inj. de clorură de potasiu 7,5% hipertonică 5,0-6,5 10 ml = 10 mEq K+

În tabelul 7.11. sunt redate formele unor soluţii oficinale. Tabelul 7.11.

Formulele diferitelor soluţii oficinale utilizate în practica veterinară şi de laborator (g‰) (la 1000 ml apă distilată) (Sursa: Negoiţă, 1962)

Denumirea soluţiei

Clorură de sodiu

Clorură de potasiu

Clorură de calciu

Bicarbonat de sodiu

Glucoză Fosfat de sodiu

Clorură de magneziu

Carbonat de sodiu

NaCl 9,50 - - - - - - - Sol. Ringer 6,0 - 9,0 6,42 0,24 0,15 - - - - Ringer-Locke 6,0 - 8,0 0,2 - 0,4 0,2 - 0,3 0,1 - 0,2 1,0 - - - Richter 9,0 0,20 0,20 - - 0,10 0,10 - Tyrode 8,0 0,20 0,20 0,10 1,0 0,05 0,10 20,0 Sol. biologică 9,0 0,20 0,20 0,20 - - - - Dakin - - 20p* 20p - - ac. boric4p 12p p = părţi; * = în loc de clorură de magneziu

Transformările din miligrame în miliechivalenţi şi invers se pot calcula după formulele:

gr mol mg / l = mEq / l ------------ ; v

v mEq / l = mg / l ------------ ; gr mol

gr mol mg / 100 ml = mEq / l ------------ ; 10 v

10 v mEq / l = mg / 100 ------------ , gr mol

Valorile pentru v, mEq şi pentru factorii de transformare din mEq / l în mg / 100 şi respectiv din mg / 100 ml în mEq / l a câtorva ioni importanţi din perfuzii sunt în tabelul 7.12.

Tabelul 7.12. Valori utile pentru prepararea perfuziilor veterinare (F.R. IX, X)

Factori de transformare Ionul Valenţa gr mol.

gr mol. mEq = ---------- v

gr mol./10 v pt. mEq/l (mg/100 ml)

10 v / gr mol pt. mg/100 ml (în mEq/l)

Cationi Na+ 1 23 23 2,3 0,435 K+ 1 39,1 39.1 3.91 0.256 Ca++ 2 40 20 2,0 0,500 Mg++ 2 24,3 12,15 1,21 0,823 Anioni Cl- 1 35,5 35,5 3,55 0,282 HCO3

- (rez. alcalină) 1 61,02 61,2 6,10 0,164 HPO4

2- 2 96 48 4,8 0,208 SO4

2- (rez. alcalină) 2 96,08 48,04 4,8 0,208 ion lactat C3H5O3

- 1 89 89 8,9 0,112

În cazul preparării de soluţii de electroliţi se porneşte de la valorile normale de concentraţie care sunt comparate cu ionograma animalului bolnav.

Ionograma reprezintă analiza cantitativă simultană a electroliţilor. Atât apa, cât şi electroliţii din organism prezintă un bilanţ care poate fi urmărit şi

controlat. Serul sanguin conţine în medie 304 mEq anioni + cationi per litru sau 0,805g %.


253

Exemple:

Infundibile kalii et natrii chlorhidrorum (perfuzie de clorură de potasiu şi de sodiu)

Rp./ Clorură de potasiu 51 mEg K+ 3,8 Clorură de sodiu 103 mEq Na+ 60,0

Apă distilată ad 1000,0 (soluţia conţine 2 g K+ şi 2,4 g Na+)

7.5.2.2. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic

Pierderile de lichide sunt însoţite întotdeauna şi de pierderi însemnate de electroliţi care antrenează modificarea echilibrului acido-bazic.

Pentru menţinerea echilibrului (pH 7,4) organismul apelează la trei strategii: • sisteme tampon, • funcţia compensatorie a plămânilor şi • reglarea renală.

Dintre acestea, sistemul tampon acid carbonic - bicarbonat este cel mai important. În lichidul extracelular, sistemul tampon NaHCO3, HHCO3 este în raportul 20:1

(corespunzător unui pH de 7,4) Producerea metabolică a bioxidului de carbon este o sursă permanentă de acid carbonic şi bicarbonat.

În condiţii fiziologice normale, compensarea unei acidoze sau alcaloze se face prin modificarea minutvolumului respirator, în sensul creşterii sau descreşterii concentraţiilor de acid carbonic. În situaţiile când bicarbonatul de sodiu prezintă în sânge niveluri crescute, pH-ul va creşte depăşind valorile normale şi se va instala alcaloza.

Alcaloza se instalează cel mai frecvent în urma tulburărilor respiratorii când se pierde excesiv bioxid de carbon sau în cazul unor dismetabolii. În cazul unei scăderi a concentraţiei bicarbonatului, pH-ul se va modifica şi el şi se va instala acidoza.

Acidoza se produce datorită unor tulburări metabolice sau în urma acumulării în exces a acidului carbonic.

Limitele pH-ului compatibile cu viaţa sunt cuprinse între 6,9 şi 8,2 ! Funcţia compensatorie a plămânilor şi reglarea renală este legată de sistemul tampon al

fosfaţilor care acţionează intracelular, cu predilecţie în hematii şi în celulele tubulare renale.

Funcţia compensatorie pulmonară Sângele venos este slab oxigenat, el se încarcă cu oxigen la nivelul capilarelor

pulmonare, şi trece în oxihemoglobinat de potasiu, printr-un proces la care participă activ hemoglobina.

Bioxidul de carbon va desface oxihemoglobinatul de potasiu în: KHCO3, hemoglobină şi oxigen. Excesul de bioxid de carbon de la nivelul membranei alveolare va trece în eritrocite şi de aici va fi eliminat prin respiraţie. Tot aici, oxigenul va difuza din alveolă în eritrocit unde va fi fixat sub forma oxihemoglobinatului de potasiu.

Prin acest mecanism continuu, eritrocitele au rol important în menţinerea echilibrului acido-bazic, conferind hemoglobinei rol de tampon.

În cazul unei disfuncţii ventilatorii, rezervele de oxigen vor epuiza, echilibru deteriorat în favoarea acumulării bioxidului de carbon

Reglarea renală Este legată de corectarea dezechilibrelor fie prin: • blocarea eliminării selective a unor electroliţi • absorbţia acestora la nivelul tubilor urinari, • modificarea concentraţiei ionilor de hidrogen sub acţiunea anhidrazei carbonice, fie a ionilor oxidril (sub acţiunea glutaminazei).

Reglarea metabolismului electroliţilor şi al apei cu rol în absorbţia ionilor de Cl- şi Na+ de către tubii renali îl are aldosteronul (mineralcorticoid secretat de suprarenală).


254

Esenţial în retenţia sodiului, aldosteronul nu este desigur singurul hormon implicat şi alte funcţii fiziologice sau hormoni (vasopresina, hidrocortizonul) putând corecta dezechilibrele acido-bazice.

Exemple de perfuzii pentru redresarea echilibrului acido-bazic

Acetatul de sodiu (tipizat) Acetat de sodiu anhidru 13,0 Apă distilată la 1000,0

Acetatul de sodiu anhidru se dizolvă în 800 ml apă proaspăt distilată. Se completează la v-lum şi se sterilizează timp de 15 min. Se prescrie în stări de acidoză

Soluţia de bază “echilibratoare” acido-bazică Acetat de sodiu cristalizat 2,72 Clorură de potasiu 1,92 Clorură de magneziu cristalizată 0,52 Clorură de sodiu 0,88 Fosfat de potasiu 1,56 Sorbitol 50,00 Apă distilată la 1000,00

Această soluţie conţine pe lângă electroliţii din ser şi cationii şi anionii lichidului intracelular (K+, Mg2+, HPO-42).

Soluţie “declanşatoare” renală (tipizată)

Clorură de sodiu 2,64 Acetat de sodiu cristalizat 2,04 Sorbitol 50,00 Apă distilată la 1000,00

Această soluţie se prescrie când există riscul hiperkaliemiei (din anurii, respectiv oligurii). Sorbitolul va fi transformat în ficat în prezenţa unei dehidrogenaze, fără o fosforilare prealabilă în d-

fructoză. La administrările orale sau parenterale sorbitolul va fi transformat încet în bioxid de carbon.

Perfuzie de THAM ( Trometanol) (tipizată) Trihidroximetilaminometan 36,30 Acid acetic 6,20 Sorbitol 50,00 Apă distilată ad 1000,00

Este o perfuzie lentă în acidoză metabolică şi respiratorie, în intoxicaţie acută cu salicilaţi sau cu barbiturice, în acidoză diabetică.

Soluţia este recomandată mai ales în cazurile în care este contraindicat aportul de sodiu. Componentele se dizolvă în 800 ml apa distilată apirogenă proaspăt fiartă şi răcită şi se completează la

1000 ml, se filtrează şi se sterilizează în flacoane timp de 20 min. la 120 C. Soluţia are pH= 10. Efectul alcalinizant a 1000ml soluţie THAM echivalează cu 1350ml soluţie 1/6 molară de bicarbonat de

sodiu (1,4%). Soluţia se poate administra în caz de urgenţe concomitent cu produsul tipizat Rheomacrodex, cu care

prezintă compatibilitate.

Soluţia Darow (tipizată)

Clorură de potasiu 2,8 Clorură de sodiu 4,0 Soluţie de lactat de sodiu 20% 29,0 Apă distilată la 1000,0

Soluţia se filtrează şi se sterilizează în flacoane timp de 20 min. la 120°C.

Soluţia Butler (tipizată)

Clorură de sodiu 0,58 Clorură de potasiu 0,89 Fosfat de potasiu bibazic sic. 0,25 Soluţie de lactat de sodiu 20% 1,2 Glucoză 54,0 Apă distilată ad 1000,0

Soluţia se filtrează şi se sterilizează în flacoane timp de 20 min. la 120 C.

Soluţia perfuzabilă de bicarbonat de sodiu (tipizată)

Bicarbonat de sodiu 12,5g 23g 50g 84 g Apa distilată ad 1000ml 1000ml 1000ml 1000ml

Se poate administra în cazurile de acidoză metabolică gravă (5-6 ml/kgc/24 h soluţia izotonică). Se recomandă precauţie în cazul afecţiunilor renale, hepatice, cardiace.


255

Soluţia se prepară prin dizolvarea bicarbonatului de sodiu în apă distilată proaspătă, după care se filtrează direct în flacoanele de perfuzii lăsându-se un spaţiu de 30% din volumul flacoanelor.

Soluţia se răceşte la 8-9°C la curent de apă sau la gheaţă şi se omogenizează uşor. Se filtrează într-un alt flacon, se închide ermetic şi se ste-rilizează 30 min. la 120C, flacoanele fiind introduse în autoclav cu dopul în jos (pentru a se evita pierderile de bioxid de carbon).

Unele farmacopee (D.A.B.) prevăd că încăl-zirea autoclavului să se facă lent, deschiderea lui efectuându-se doar după răcirea completă, altfel, soluţia poate deveni tulbure, iar la păstrare va prezenta sediment, atribuit de unii autori urmelor de ioni de calciu şi magneziu cedaţi de sticlele de proastă calitate ale flacoanelor sau datorită calităţii necorespunzătoare a dopurilor. O soluţie pentru clarificarea soluţiilor de bicarbonat de sodiu este adăugarea de 0,1% edetat de sodiu.

Farmacopeele europene consideră soluţia izotonică soluţia de bicarbonat de sodiu între:1,25-1,40%. Se mai prescriu, de asemenea, soluţiile hipertonice între: 2,3% şi 5%. În cazul menţinerii soluţiilor la

temperaturi crescute, bicarbonatul de sodiu se transformă în carbonat de sodiu alcalin, CO2 şi H2O. Această reacţie este reversibilă, bicarbonatul de sodiu putându-se regenera. Soluţia de bicarbonat de sodiu se poate în-locui cu cea de lactat de sodiu, mult mai uşor de sterilizat. O soluţie de bicarbonat de sodiu este şi Speciale 2411 (Cachil) (fig. 7.19.)

Fig. 7.19. Soluţia rehidratantă hipertonică alcalină Speciale 2411 (Coophavet).

Conţine: bicarbonat de sodiu şi zaharoză. Datorită presiunii osmotice ridicate şi dozei în bicarbonat de sodiu este un excelent remediu în restabilirea balanţei electrolitice.

Soluţia perfuzabilă de lactat de sodiu Soluţia perfuzabilă de lactat de sodiu conţine 1,72% lactat de sodiu. Se dizolvă lactatul de sodiu în 800 ml

apă, se completează la 1000 ml, se filtrează şi se sterilizează. 1000 ml soluţie conţine 153 mEq Na+. Este un preparat antiacid care poate mări rezerva alcalină şi diminuează aciditatea urinii. Este indicată în acidozele metabolice fixe (în diaree, nefrita interstiţială, insuficienţa renală etc.). În industrie se prepară sub denumirea lactat de sodiu, soluţie 11,2%, perfuzii şi fiole a 10 ml, care conţin 20 mEq Na+ şi 20 mEq lactat.

Perfuzia de lactat de sodiu după BP Farmacopeea britanică recomandă o soluţie de lactat de sodiu izotonică preparată direct din acid lactic şi

hidroxid de sodiu după formula: Acid lactic 14,0 ml Hidroxid de sodiu 6,7 g Acid clorhidric diluat q.s. Apă distilată ad 1000,0 M.f.perfusio D.S.ext.i.v.

Soluţia perfuzabilă de lactat de potasiu 25,63 %

Soluţia poate fi condiţionată şi sub formă de fiole de 10%. Preparatul acţionează ca substituent al HCO3-

seric. După injectarea i.v., ionul lactat este convertit în bicarbonat, determinând creşterea rezervei alcaline şi scăderea acidităţii urinii. Indicaţia majoră este în stările de acidoză. În cazul folosirii fiolelor, conţinutul unei fiole se diluează cu soluţie de glucoză 5% până la volumul de 125ml.

Perfuzia de clorură de potasiu concentrată 15%

Clorura de potasiu se dizolvă în 800 ml apă, se aduce la 1000 ml. Se filtrează, se sterilizează la 120°C, timp de 20 de minute. Soluţia este limpede, incoloră, cu gust sărat, fără miros, pH 5-7. Soluţia perfuzabilă 15% se administrează după diluarea cu apă sterilă apirogenă la concentraţia necesară (1000ml soluţie = 2000mEq K+).

Perfuzia de clorură de potasiu şi de sodiu (tipizată)

Clorură de potasiu 3,8 51 mEg K+ Clorură de sodiu 6,0 103 mEq Na+

Apă distilată ad 1000,0 (soluţia conţine 2 g K+ şi 2,4 g Na+)

Se dizolvă clorura de potasiu şi clorura de sodiu în apă, se filtrează direct în flacoane şi se sterilizează la 120°C, timp de 20 de minute. Se prepară ex tempore.


256

Perfuzia de clorură de potasiu şi glucoză (tipizată)

Clorură de potasiu 3,8 Glucoză anhidră 33,8 Apă distilată ad 1000,0

În F.R. IX această soluţie conţine la 1000ml: 1,81 g Cl-, 1,99 g K+ (51 mEq) şi 33,8 g glucoză. Clorura de potasiu şi glucoza anhidră se dizolvă în 800 ml apă. Soluţia se completează la 1000 ml, se

filtrează, se sterilizează timp de 20 min., la 120C. Soluţia este limpede, cu gust dulceag, fără miros şi incoloră, cu pH 4-6. Se prepară ex tempore.

Soluţia de clorură de sodiu

Soluţia perfuzabilă conţine 9‰ clorură de sodiu. Clorura se dizolvă în 900 ml apă, se com-pletează la 1000 ml, se filtrează în recipiente de sticlă sau plastic şi se sterilizează. Lichid limpede, incolor, gust sărat, pH 5,5-7. 1000 ml soluţie conţin 155 mEq Na+ (fig. 7.20.).

Fig. 7.20. Soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (Vetoflex).

Soluţie perfuzabilă Ringer (tipizată) Clorură de sodiu 8,60 Clorură de calciu 0,50 Clorură de potasiu 0,30 Apă distilată ad 1000,00

Soluţia se prepară prin dizolvarea clorurilor în 800 ml apă apirogenă proaspăt fiartă şi răcită, se completează la 1000 ml, se filtrează, se sterilizează. Lichid limpede, incolor, gust sărat, pH 5-7.

Se prepară ex tempore.

Soluţia perfuzabilă Ringer lactată (tipizată) Clorură de sodiu 6,0 Clorură de calciu 0,5 Clorură de potasiu 0,3 Lactat de sodiu 0,5 Apă distilată ad 1000,0

Se prepară ca reţeta anterioară, dar, în plus, în cei 800 ml de apă apirogenă proaspăt fiartă se adaugă lactatul de sodiu sau cantitatea corespunzătoare de lactat de sodiu 20% (25ml), se completează cu apă la 1000ml, se filtrează şi se sterilizează. Se prepară ex tempore. 1000ml soluţie 4 mEq K+, 4,6 mEq Ca+ şi 147 mEq Na+ (fig. 7.21).

Fig. 7.21. Soluţia Calci Tad N 25 (Lohman Animal Health).

Conţine: gluconat de calciu 1,55, burogluconat de calciu 21,45g, hidroxid de calciu 0,66g, clorură de magneziu 3,25g, dihidrogenaminoetil 0,3g, hidroxi-benzoat 0,10g – în pareze hipocalcemice, eclampsie, alergii la animalele de rentă şi câine.


257

7.5.2.3. Perfuzii cu substanţe energetice şi reconstituante

Procesele metabolice din organism solicită un suport energetic obţinut prin transformarea substanţelor energogeneratoare din furaje (glucide, lipide, aminoacizi).

În afară de apă şi electroliţi, homeostazia organismelor are nevoie şi de un aport caloric, acesta fiind obţinut în urma proceselor digestive care desfac moleculele de amidon în glucide simple, pe cele de lipide în acizi graşi şi pe cele de proteine în aminoacizi. În stări patologice, pentru a se aduce un aport caloric, se poate recurge la alimentaţia prin perfuzii.

Caloriile36 sunt rezultatul arderilor hidraţilor de carbon, a grăsimilor şi parţial din proteine ca urmare a oxidărilor care au loc în ţesuturi şi în ficat. Nevoile energetice sunt în funcţie de specie, talie, precum şi serviciul zilnic.

Administrările unor substanţe nutritive prin perfuzii priveşte restabilirea cât mai rapidă a pacienţilor, ca aceştia să poată consuma furaje, în mod obişnuit. De obicei, aceste tratamente durează 1-3 zile, foarte rar, o săptămână.

Exemple de perfuzii cu substanţe energetice şi reconstituante

Manitol. Soluţiile oficinale sunt 5%, 10%, 20%. Manitolul se dizolvă la cald în 800ml. Soluţia 50 ‰ este izotonică - “Soluţia Fleig” Sorbitol - soluţie oficinală 50g, 100g sau 400g la 1000ml. Glucoză - soluţie perfuzabilă 5% Fructoză - 5,4g%, 10g%, 40g%; produsul industrial - fiole a 100ml sol. 20‰.

Alcool şi fructoză

Compoziţia I II III IV Alcool 96° 40 40 55 55 Fructoză 40 100 40 100 Apă ad 1000 1000 1000 1000

Alcool şi glucoză

Compoziţia I II III IV Alcool 50 100 50 100 Glucoză 50 100 50 100 Apă ad 1000 1000 1000 1000

O soluţie rehidratantă energetică – reconstituantă hipertonică, frecvent folosită în uzul veterinar, este D. Hydrat (Cadril) (fig. 7.22.). Acţionează prin aport imediat de glucide şi restaurarea echilibrului elec-trolitic extracelular; cofeina este tonic general şi stimulant SNC.

Fig. 7.22. D.Hydrat (Cadril)

Conţine: clorură de sodiu, bicarbonat de sodiu, zaharoză, glucoză şi cofeină.

Perfuzii cu lipide Pentru a se compensa carenţa în lipide sau pentru a furniza organismului o sursă

majoră de energie (lipidele au valoare energetică dublă faţă de glucide şi protide, respectiv 9,3 cal faţă de 4,1-4,2 cal).

De reţinut că lipidele nu sunt eliminate ca atare prin rinichi, evitânduse astfel "depleţia calorică”, comparativ cu soluţiile de glucide.

36 1 calorie (cal.) este cantitatea de energie necesară pt. a ridica temperatura unui gram de apă cu 1° între 14,5 şi 15,5°; 1.000 de calorii = 1 kilocalorie (Kcal.).


258

De asemenea, emulsiile de lipide sunt lipsite practic de efecte osmotice, nu sunt iritante pentru endoteliul venos (aşa cum sunt soluţiile hipertonice).

În mod uzual, realizarea preparatelor perfuzabile din grăsimi pt. administrarea venoasă ridică numeroase probleme de tehnică farmaceutică, pt. a obţine dispersii de mare fineţe şi stabilitate.

Dispersiile insuficient de fin divizate pot duce la embolii, fiind greu metabolizate. Dimesiunile particulelor uleioase trebuie să fie de până la 0,5µm (dimensiuni apropiate

de cele ale particulelor care apar în sânge, după consumul de lipide). Lipidele injectate sunt constituite din trigliceride, fosfolipide, colesterol, proteine, plasma

având rolul de a hidroliza trigliceridele când acestea sunt cuplate la proteine. Această lipoproteinolipază (denumită şi "clearing factor") este strâns legată de prezenţa

heparinei în sânge şi eliberează lipază tisulară. Din această cauză, o mare proporţie din lipide este fixată în plămân (organ bogat în

heparină). Lipidele utilizate sunt în mod uzual:

- uleiul din seminţe de bumbac, - uleiul de soia, - susan, - măsline (emulsii de tipul U/A).

Emulgatorii folosiţi trebuie să fie aleşi astfel încât să fie metabolizaţi în organism.

Aceştia sunt de două categorii:

- naturali: lecitine purificate şi hidrogenate parţial din soia sau in) şi - sintetici: monooleat de poliglicerol; polisorbaţi; derivaţi de polipropilen-polietilenglicoli-pluronici; rezine polietilenice de p-octilfenol-formaldehidă-tritoni).

Emulsiile perfuzabile trebuie să fie stabile, atât la conservare (să nu separe sau să râncezească), cât şi la contactul cu alte componente adăugate în timpul administrării (la adăugarea de cantităţi egale de alcool etilic combinat sau de soluţie molară de clorură de sodiu, emulsia trebuie să rămână intactă). Pentru conservarea soluţiilor se poate utiliza tocoferol.

Emulsiile sunt condiţionate în flacoane cu pereţi siliconaţi, în atmosferă de azot, sau, în cazul în care sunt concentrate, în fiole de 25 ml, care se vor dilua în momentul administrărilor.

Vâscozitatea lichidelor perfuzabile trebuie să fie de 1,5-2 cP. Emulsiile de lichide perfuzabile nu trebuie să producă modificări ale compoziţiei sângelui

şi să nu aglutineze eritrocitele.

Exemple de perfuzii cu lipide:

Lipofundin 10% (Braun) se administrează în perfuzii lente şi are formula: Ulei de seminţe de bumbac 100,0 Sorbitol 50,0 Fosfaţi din soia 7,5 Dl - α - tocoferol 0,585 Apă distilată ad 1000,0

Tabelul 7.13. Exemple de perfuzii cu emulsii de uleiuri vegetale

Denumirea I II II IV Ulei de soia 100 g - - - Ulei de bumbac - 150 g - 100 - 150 g Ulei de susan - - 200 g - Lecitină de ou 12 g - - - Lecitină de soia hidrogenată - 12 g 2 g 15 g Pluronic F 68 - 3 g - - Sorbitol - - - 50 g Glicerol 25 g - - - Glucoză - 40 g 80 g - D.L. metionină - - 4 g - Apă până la 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml Calorii / 1000 ml 1100 1600 - 1240 - 1650


259

Perfuziile cu aminoacizi Medicaţia este constituită din amestecuri cu aminoacizi sub forma hidrolizatelor

proteice37 sau a asociaţiilor de aminoacizi în stare pură. Dezavantajul preparatelor hidrolizate este compoziţia neuniformă şi conţinutul variabil de

aminoacizi. Preparatele nu pot fi formulate individual, în funcţie de necesităţile în aminoacizi ale organismului. Acest lucru poate determina apariţia unor fenomene secundare (vertij, cefalee).

La preparatele cu aminoacizi se pot asocia: electroliţi, alcool, glucoză, sorbitol, vitamine şi alte componente, absolut necesare alimentaţiei parenterale, concentraţiile uzuale fiind cuprinse între 5-10%.

Viteza de perfuzare este mică (500-600ml în 3-4 ore), doza zilnică utilă fiind de 0,5-5g/kg corp, în funcţie de specia animalului.

Perfuziile cu aminoacizi puri Au avantajul că sunt formulate exact, asigurând o medicaţie mult mai exactă. Aceste

preparate conţin obligatoriu aminoacizii esenţial: - izoleucina, - leucina, - lizina, - metionina, - fenilalanina, - treonina, - triptofanul şi - valina, care nu pot fi sintetizaţi în organism. Lipsa doar a unui singur aminoacid induce modificări metabolice în defavoarea balanţei

azotate. De obicei, soluţiile conţin L-amino-acizi (levogiri) care sunt în întregime activi, dar şi forme racemice (amestecuri echimoleculare de forme dextrogire şi levogire).

Alături de aminoacizii esenţiali, în soluţiile cu aminoacizi se mai adăugă şi aminoacizi neesenţiali:

- alanină, - prolină, - glicină, - colină, - histidină etc. Proporţia de preparare este de 1:2 (aminoacizi esenţiali/neesenţiali). Medicaţia cu aminoacizi este indicată în stările carenţiale grave: carenţă în albumine,

arsuri grave, post-operator, contraindicaţia majoră fiind: afecţiunile hepatice şi renale grave. Flacoanele sau pungile cu aminoacizi se folosesc o singură dată, ex-tempore.

Exemple de perfuzii cu aminoacizi:

Amigen - soluţie apoasă care conţine: hidrolizat de cazeină 5%, dextroză 5g%, metionină, triptofan, bisulfit de sodiu.

Aminofusin - soluţie perfuzabilă care conţine: aminoacizi cristalizaţi puri, sorbitol, vitamine şi electroliţi.

Perfuzii cu soluţii coloidale înlocuitoare de plasmă (Plasma espander) Pierderea masivă de sânge poate fi compensată cu ajutorul transfuziilor (injectarea

directă de sânge din vena unui donator sănătos în vena bolnavului). În medicina veterinară, acest demers este foarte dificil şi însoţit de numeroase

inconveniente: tehnica laborioasă, probabilitatea mare a incompatibilităţilor de grup sanguin, durata limitată de conservare a sângelui (20-30 zile).

37 Hidrolizatele proteice se obţin fie prin scindarea nezimatică a albuminelor (care în prezenţa enzimelor pancreatice se transformă parţial - 40-60%, restul albuminelor şi a peptidelor cu greutate mare fiind separat) fie prin hidroliză acidă (care duce la pierderea triptofanului şi degradări esenţiale ale argininei, histidinei şi triptofanului şi care sunt adăugaţi ulterior în preparat). materialele prime utilizate pentru obţinerea hidrolizatelor sunt: cazeina, lactalbumina, fibrina şi proteina musculară.


260

Încercările de a înlocui sângele cu soluţii de electroliţi s-a lovit şi de inconvenientul eliminării lor foarte rapide.

Soluţiile coloidale hidrofile au avantajul că realizează creşterea volumului plasmatic în mai mare măsură, decât cantităţile de lichid administrat, datorită atragerii plasmei capilare.

Acest avantaj, la care se adaugă posibilitatea asocierii cu alţi electroliţi, fără pericolul incompatibilităţilor fizico-chimice şi de grup sanguin, a impus grupa coloizilor hidrofili înlocuitori de plasmă în terapeutica curentă.

Condiţiile esenţiale care se impun acestor soluţii sunt: să dea soluţii coloidale cu efect osmotic comparabil cu al plasmei; să fie metabolizate în organism sau să aibă un ritm de eliminare convenabil (zile); să nu producă aglutinarea eritrocitelor şi să nu producă efecte antigenice.

Exemple de perfuzii cu soluţii înlocuitoare de plasmă

Polivinilpirolidona (PVP) (cu greutate moleculară medie - 40.000) A fost prima substanţă utilizată ca înlocuitor de plasmă. Vâscozitatea apropiată de cea a sângelui asigură menţinerea lichidelor din patul vascular pentru o perioadă îndelungată. Polivinilpirolidona nu este metabolizată, eliminarea fiind foarte lentă.

Soluţiile sunt utilizate izotonizate cu clorură de sodiu 5%. Dezavantajul major al PVP este faptul că poate conţine fracţiuni cu greutate moleculară mai mare, acest

lucru limitând repetarea administrărilor pentru perioadă îndelungată. Dextranul este un polizaharid, fiind cel mai utilizat înlocuitor de plasmă obţinut pe calea biosintezei prin

acţiunea enzimatică a microorganismelor (ex. Leuconostoc mesenteroides) cultivate pe medii cu zaharoză38. Se cunosc două tipuri de dextran macromolecular: cu greutatea moleculară 70.000 (Macrodex), respectiv

40.000 (Rheamacrodex) realizate de firma Pharmacia. Produsul autohton corespunzător Macrodex-ului este Dextran 70, care conţine 60g dextran (G.M.=70.000),

9g clorură de sodiu (pentru izotonizare) şi apă distilată ad. 1.000, condiţionat în flacoane de 500ml. Produsul nu este toxic şi, în general, nu dă reacţii alergice.

Utilizarea majoră este în hipovolemiile dramatice, şocuri şi după pierderi masive de lichide (consecutiv arsurilor). Se conservă ferit de îngheţ şi lumină.

Gelatina. Se utilizează cea cu greutate moleculară de 30.000, în concentraţii de 4-6%. Dezavantajele majore ale gelatinei sunt: deprimarea sintezei proteice, antigenitatea, efectul

pseudoalgutinant şi efect hemodinamic redus (24 ore). Tendinţa de a gelifica impune încălzirea la 40°C înainte de administrare.

Produsul românesc este Marisang (soluţie de gelatină modificată şi parţial hidrolizată). Alginatul de sodiu. Are greutate moleculară de aproximativ 15.000 şi este utilizat în concentraţii de 0,3%.

Izotonizarea este făcută cu glucoză 5g%, în apă caldă. Albumina serică. Se poate obţine din serul, plasma sau sângele animalelor în concentraţii de 5-20% şi este

netoxică. Albumina serică este un substituent de plasmă care se administrează în perfuzii lente. Gamaglobulinele. Se pot prepara din ser sau plasmă animală şi se utilizează ca preparat imunitar. Conferă imunitate pasivă 4-6 săptămâni animalelor slăbite sau după boli infecţioase. Administrarea se face strict intramuscular.

Lichide pentru dializă peritoneală şi hemodializă.

Lichidele pentru dializă peritoneală sunt soluţii de electroliţi administrate în cantităţi mari (2-3 litri), la temperatura corpului, în cavitatea peritoneală39, după care acestea vor fi eliminate.

Se pot elimina: apă, electroliţi, uree, substanţe rezultate din metabolism, medicamente, dar şi unele substanţe toxice.

Lichidele peritoneale trebuie să conţină toţi electroliţii sângelui şi să aibă aceeaşi tonicitate pentru ca peritoneul să fie permisiv schimburilor.

Aceste schimburi vor avea loc până la echilibrul osmotic. Menţinerea lichidelor în cavitatea peritoneală este de 30-60 minute, în 24 de ore putându-se

administra până la 20-40litri în funcţie de specie.

Soluţiile pentru hemodializă. Sunt denumite şi "soluţii pentru rinichi artificial" (hemodializor) şi sunt utilizate în cazurile de anurie (urmarea insuficienţei renale), în intoxicaţii grave, în general, în cazurile unde este necesară epurarea sângelui.

Hemodializorul este prevăzut cu o membrană semipermeabilă care permite dializă extra-corporală. Sângele este pus în contact cu soluţii de polielectroliţi cu conţinut asemănător plasmei sanguine. Prin membrană, se vor petrece schimburi între substanţele din plasma sanguină şi soluţia pentru rinichiul

artificial. Cantităţile pentru dializă sunt de ordinul sutelor de litri în funcţie de specie.

38 În prima fază, zaharoza este scindată în glucoză şi fructoză, apoi fructoza va fi polimerizată, formând macromolecule cu lanţ lung. Va rezulta dextran brut insolubil (cu greutatea moleculară = 1.000.000), care va fi supus hidrolizei, obţinându-se diferite fracţiuni cu greutăţi moleculare convenabile. 39 Peritoneul se comportă ca o membrană semipermeabilă care în contact cu lichidele permite difuzarea acestora.


261

Perfuzie de dextran - Infusio dextrani

Dextran (G.M. 40.000) 100,0 Glucoză 50,0 Clorură de sodiu 9,0 Apă distilată ad 1000,0

Perfuzie complexă cu dextran (tipizată)

Dextran (G.M. 40.000) 40,0 Sorbitol 20,0 Rutină 0,3 Acid ascorbic 0,3 Na+ (125 mEq/l) 2,87 K+ (5 mEq/l) 0,20 Cl- (90 mEq/l) 3,19 Acetat (40 mEg/l) 2,36 Apă distilată ad 1000,0

Marisang - produs românesc - soluţie de gelatină modificată şi parţial hidrolizată cu greutate moleculară medie 30.000.

Gelofusine - gelatină parţial hidrolizată 4%, clorură de sodiu 0,85% şi 0,5% clorură de calciu.

Perfuziile medicamentoase

În situaţiile în care viteza de eliminare a medicamentelor este mare, concentraţiile terapeutice din sânge nu se pot realiza, fiind necesară perfuzia.

De asemenea, medicamentele care nu sunt bine tolerate pe cale orală pot fi administrate pe cale perfuzabilă.

Acest tip de administrare este specific medicinii umane, cel mai adesea această cale de administrare fiind aleasă în cazul terapiei antituberculoase cu amilazină şi PAS-sodic (p-aminosalicilat de sodiu).

În medicina veterinară, această cale ar putea fi aleasă concomitent cu alte perfuzii prin introducerea lor în flacoane, fără a mai face injectări în plus (vitamine, hormoni).

7.5.3. Soluţiile oftalmice (oculenta, oculostillae, collyrie oculoguttae40)

Colirele sunt conform Farmacopeei Române "preparate farmaceutice lichide sterile apoase sau uleioase destinate tratamentului sau diagnosticării bolilor de ochi".

Colirele se pot prepara sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii. Sub denumirea de colire sunt incluse şi băile oculare (apele pentru ochi) aplicate destul

de rar în medicina veterinară. Sunt soluţii care conţin concentraţii mici de substanţe active şi sunt folosite pentru

spălarea globului ocular şi a conjunctivei, având un efect calmant decongestionant sau astringent. În medicina veterinară au aplicare în tratamentul telaziozei (parazitoză a ochiului) (fig. 7.23.).

Fig. 7.23. Loţiunea oculară sterilă Ocryl (T.V.M.)

Conţine: clorură de benzalconiu 7mg, albastru de metilen 0,1mg, esenţă de trandafir şi excipient la 100ml. Utilizat pentru curăţirea fiziologică a ochilor şi a pupilei la câine, pisică şi cal.

40 Picăturile pentru ochi sunt preparate apoase sau uleioase (foarte rar, suspensii) destinate tratamentului afecţiunilor ochiului, pupilei, conjunctivei sau corneei, prin aplicări repetate. Colirele se pot clasifica după starea de agregare: gazoase, lichide, moi şi solide (cu aplicare exclusivă în medicina veterinară, acestea sunt pulberi extrafine suflate în ochi sau creioanele oftalmice).


262

Tratamentul afecţiunilor oculare implică cunoştinţe despre globul ocular şi anexele sale:

Globul ocular este segmentul periferic al analizorului vizual, fiind în legătură cu scoarţa cerebrală prin fasciculul optic.

Ochiul este format din trei membrane suprapuse: - tunica externă (formată din sclerotică şi cornee); - tunica mijlocie (corpul ciliar, coroidal şi irisul); - tunica internă sau retina (care conţine retina propriu-zisă, ciliară şi iriantă). Tratamentele zonelor oculare în medicina veterinară se referă la: - tunica externă a globului ocular, - conjunctivă şi - aparatul lacrimal, care sunt cel mai adesea sediul infecţiilor sau suferă lezionări relativ frecvente. Conjunctiva acoperă partea anterioară a globului ocular şi partea internă a pleoapelor. Caracterul de membrană mucoasă este dată de glandele diferite conţinute. Aparatul lacrimal este format din glanda lacrimală situată în unghiul extern al orbitei (pleoapa

superioară) sub conjunctivă. Sclerotica, de obicei, albă, de natură conjunctivă, conţine un pachet de vase şi nervi. În partea anterioară, sclerotica este întreruptă şi continuată de cornee, mai bombată, de natură

epitelioconjunctivă, care abundă în terminaţii nervoase care ajung până în epiteliul exterior. Umoarea apoasă se află sub cornee şi ocupă cavitatea dintre cornee şi cristalin. Umoarea apoasă are indicele de refracţie de 1,337. Umoarea sticloasă este situată între cristalin şi retină şi are indicele de refracţie de 1,338.

Tratamentele oculare sunt exclusiv tratamente locale, deoarece corneea nu beneficiază de vase sanguine, iar sclerotica este irigată foarte slab.

În acest fel, concentraţiile principiilor active aduse ochiului de sânge, ca urmare a tratamentelor generale, sunt foarte mici pentru a asigura efecte terapeutice.

De asemenea, nu trebuie omis nici faptul că fluxul lacrimal (care este mult amplificat în cazurile de inflamaţie şi iritare ale ochiului) va îndepărta rapid principiile active instilate în sacul conjunctival.

În condiţii normale, soluţiile oftalmice care staţionează în sacul conjunctival 4-5 minute, durata această putând fi prelungită destul de mult prin mărirea vâscozităţii soluţiilor.

Mai mult, se cunoaşte că 15-20% din substanţa activă care pătrunde în cornee va difuza în sclerotică şi nu va ajunge în camera anterioară.

Acest fapt impune mărirea concentraţiei substanţei active, în aşa fel încât în puţine picături să se afle cantitatea terapeutică optimă (evitându-se, pe cât posibil, sensibilitatea41 nervoasă a ochiului).

Pătrunderea prin cornee a substanţelor active este strâns legată de starea de ionizare a acestora în soluţii, de caracterul lor hidrofil sau lipofil şi, nu în ultimul rând, de mărimea moleculelor.

Terapia locală prezintă avantajul unei acţiuni rapide şi directe cu concentraţii mici de medicamente.

Uzual, colirele sunt preparate multidoze, condiţiile pentru ca să fie bine suportate de ochi fiind următoarele:

- să fie limpezi, - să fie izotone, - să asigure stabilitatea fizico-chimică a principiilor activi şi a adjuvanţilor, - să aibă o bună toleranţă fiziologică şi - să asigure sterilitatea şi conservabilitatea.

Prepararea colirelor

Condiţiile cerute la prepararea colirelor sunt identice cu cele cerute şi pentru prepararea soluţiilor injectabile. Solventul uzual este apa distilată, proaspăt fiartă şi sterilă.

În afară de apă, se mai poate folosi şi ulei de floarea soarelui neutralizat. Farmacopeea mai recomandă şi alte vehicule, cele mai uzuale fiind:

41 Zonele de sensibilitate nervoasă cele mai importante sunt corneea şi sclerotica.


263

Soluţia izotonică de acid boric (pH 5)

Acid boric 1,9 Sol. de borat fenilmercuric 2% 2,0 Apă distilată ad. 100,0

Acidul boric se dizolvă la fierbere în 90 ml apă, după răcire se adaugă soluţia de borat fenilmercuric se completează la 100 g şi se filtrează.

Soluţie oftalmică Acid boric 1,22 Clorură de sodiu 0,23 Tetraborat de sodiu 0,13 Borat fenil mercuric 0,2% 1,0 Apă distilată ad 100,0

Soluţia are pH 6,8, este izotonică cu lichidul lacrimal şi se foloseşte atunci când substanţa activă este prescrisă sub 1% şi este stabilă la acest pH.

Soluţiile oftalmice apoase se prepară prin dizolvarea substanţelor în apa distilată proaspăt fiartă şi răcită, în soluţii izotonice sau soluţii tampon, după care se filtrează şi se sterilizează.

Soluţiile oftalmice uleioase se prepară în condiţii aseptice prin dizolvarea substanţelor medicamentoase în ulei de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat.

Substanţele medicamentoase folosite la prepararea suspensiilor trebuie să fie fin pulverizate pentru a obţine particule de cel mult 50nm.

Prepararea colirelor trebuie să respecte condiţii riguroase:

Condiţii tehnice Colirele sunt expediate în flacoane picătoare sau flacoane obişnuite când sunt însoţite

de un instilator. Flacoanele pot fi închise cu dopuri speciale care prin răsturnare permit obţinerea de picături.

Limpiditatea Este esenţial ca soluţiile oftalmice să fie limpezi, atât după obţinerea soluţiei, cât şi după

sterilizare sau în timpul conservării. Claritatea soluţiilor este dată de calitatea substanţelor active, de solvenţi şi chiar de

calitatea ambalajelor din sticlă sau din material plastic. Alegerea celor mai potrivite soluţii tampon, izotonizante sau conservante, vor evita

incompatibilităţile. Filtrarea este foarte importantă în claritatea soluţiilor oftalmice, evitându-se eventualele iritaţii provocate de suspensiile mecanice.

Ineficacitatea produselor oftalmice se poate datora, fie unui pH slab acid sau slab alcalin al soluţiei, fie unei diferenţe de concentraţie moleculară dintre lichidul lacrimal şi soluţia oftalmică.

Aceste deficienţe pot antrena iritaţia mucoasei oculare şi înlăturarea soluţiei oftalmice de către lichidul lacrimal, înainte de apariţia efectului terapeutic sau acţiunii asupra germenilor prezenţi pe mucoase. Majoritatea acestor deficienţe se datorează defecţiunilor de tehnică farmaceutică, legate în special de:

• alegerea unui vehicul, excipient sau tehnică de lucru, care trebuie să asigure stabilitatea componentelor şi să evite incompatibilităţile;

• ajustarea pH-ului, pentru a fi bine tolerate de către conjunctivă şi cornee; • realizarea unor divizări foarte fine, pentru o dispersare cât mai omogenă în bazele de

excipient; • izotonizarea soluţiilor apoase; • asigurarea unei sterilizări corespunzătoare a preparatelor.

Tonicitatea soluţiilor oftalmice

Colirele sunt izotonice atunci când posedă aceeaşi presiune osmotică precum lichidul lacrimal.

Presiunea osmotică a lichidului lacrimal este egală cu cea a clorurii de sodiu 0,9% (deci aceeaşi presiune osmotică cu a sângelui).


264

Soluţiile hipotone pot provoca senzaţia de usturime şi durere, datorită iritării membranei oculare. Aceeaşi senzaţie se poate realiza şi prin administrările de soluţii hipertone, deoarece ochiul nu are posibilitatea de a egala presiunea osmotică a unei cantităţi mai mari de lichid42

Farmacopeea Română prevede ca, atunci când cantitatea de substanţă activă este sub 1%, soluţia oftalmică să se obţină prin dizolvarea substanţei active în soluţiile izotonice de acid boric sau în dizolvantul pentru soluţii oftalmice.

Atunci când cantitatea de substanţă activă depăşeşte 1%, izotonizarea se va face la fel ca pentru "Injectiones". Izotonizările se fac cu clorură de sodiu. În cazul în care aceasta este contraindicată se poate folosi nitratul de sodiu, de potasiu, glucoza sau diferite soluţii tampon (când se realizează în acelaşi timp pH optim).

pH-ul soluţiilor oftalmice

Pentru a fi uşor tolerate pe lângă izotonie se mai impune şi condiţia de izohidrie. Lichidul lacrimal are pH-ul cuprins între 7,3 şi 7,8, în funcţie de specia animalului. pH-ul

ideal cerut este 7,4. Ochiul poate suporta destul de uşor soluţiile care au pH-ul cuprins între 6,5-7,4, de

aceea pH-ul soluţiilor oftalmice se recomandă a fi condiţionat între aceste limite. Este de reţinut că nu se poate realiza un pH uniform pentru toate colirele, deoarece nu

toate substanţele active sunt stabile la aceste pH-uri (colirele cu săruri de alcaloizi reclamă mediu acid). În aceste situaţii, este necesar să se asigure un echilibru satisfăcător stabilitate - acţiune fiziologică -tolerabilitate.

Soluţiile tampon sunt dictate în funcţie de substanţele active cu care se asociază: soluţii de acid boric (pentru pH=5); soluţii tampon de fosfaţi (pentru pH 5,7-7,6) (tab. 7.14.).

Vâscozitatea soluţiilor oftalmice Vâscozitatea crescută a colirelor se poate realiza prin adăugarea de substanţe

macromoleculare hidrofile într-un vehicul apos (gelatină soluţie 3%, metilceluloză, mucilagii 0,5-1,5%, polietileglicol, polivinilpirolidonă).

Substanţele macromoleculare imprimă colirelor acţiune lubrifiantă, identică cu a mucusului conjunctival, şi măresc timpul de contact al substanţelor active cu corneea.

Sterilizarea soluţiilor oftalmice Epiteliul corneean este o bună barieră fiziologică faţă de infecţii, deci poate suporta

soluţii nesterile. Situaţia însă se schimbă în cazul lezionării corneei când soluţii oftalmice nesterile pot

provoca accidente grave. F.R. prevede ca soluţiile oftalmice care se aplică o singură dată să se sterilizeze, iar

cele constituite din mai multe doze trebuie să conţină substanţe cu activitate bactericidă şi fungicidă în concentraţiile necesare pentru a asigura sterilitatea preparatelor pe toată durata tratamentului.

Tabelul 7.14.

Valori Ph recomandabile pentru asigurarea stabilităţii toleranţei şi eficacităţii (F.R. IX, X)

pH Soluţii 6,4-6,5 sulfat de atropină, bromhidrat de atropină, scopolamină, penicilină 6,3 nitrat de argint, sulfat de zinc, etilhidrocupreină 6,05 clorhidrat de: amilocaină, cocaină, efedrină, procaină, salicilat de ezerină, rezorcină 5 săruri de adrenalină, dionină, pantocaină, prostigumină

Sterilizarea preparatelor se face: - la cald (cu aer cald în etuve, 2-3 ore la 160-140°C, vapori sub presiune, la autoclav 20

- 30 minute la 120 -115°C; încălziri repetate în băi de apă în autoclave, lăsând deschis robinetul de evacuare al vaporilor);

- prin filtrare, în cazul substanţelor active termolabile, toate operaţiunile premergătoare realizându-se aseptic. 42 S-a constat că, totuşi, corneea (deşi este ţesutul cel mai sensibil la durere) nu necesită izotonie strictă. De asemenea, s-a constat că ochiul suportă, totuşi, mai bine soluţiile hipertonice, decât pe cele hipotonice.


265

Conservarea soluţiilor oftalmice Evitarea contaminării se face prin adăugarea conservanţilor în concentraţii care să

asigure distrugerea florei microbiene care poate contamina soluţiile la preparare sau în timpul utilizărilor.

Cele mai utilizate substanţe conservante sunt: - clorura de benzalconiu: 1 : 10.000 - 1: 50.000; - mertiolatul de sodiu: 0,01-0,001%; - clorhexidina: 1 : 15.000-1:50.000, are avantajul că nefiind tensioactivă este inofensivă pentru ochi; - sărurile de mercur, care au dezavantajul că se acumulează în cazul aplicărilor multiple: - borat fenilmercuric: 1 : 50.000 - 1: 100.000 sol. apoasă 0,2%; - acetat fenilmercuric 1 : 600 sol. aposă; - nitrat fenilmercuric 1 : 1.500, sol. apoasă; - nipaginul şi nipasolul, 1 : 2.000 - alcoolul feniletilic (0,9%) în apă;

Termenul de valabilitate

Soluţiile oftalmice oficinale se păstrează în farmacie timp de 2 luni. Se recomandă ca termene de valabilitate: • 12 zile, pentru soluţiile oftalmice de cloramfenicol, • 30 de zile, pentru solventul soluţiilor oftalmice, • 24 de ore, pentru băile oculare (de la deschiderea recipienţilor) până la 3 zile. • 5 ani, pentru produsele tipizate.

În cursul preparărilor de soluţii oftalmice, pentru uzul veterinar, pot să apară incompatibilităţile (7.15.). Cei mai uzuali sunt: azotaţii, proteinaţii şi vitelinaţii.

Colirele cu complecşi coloidali se prepară aseptic, deoarece nu se pot steriliza (căldura precipitând suportul coloidal43).

De asemenea, colirele cu complecşi coloidali nu se pot izotoniza cu clorură de sodiu, datorită clorurii de argint insolubile.

Pe de altă parte clorura de sodiu ca electrolit modifică structura coloidală a complecşilor. Totuşi, există posibilitatea izotonizării cu azotat de sodiu (care nu coagulează coloidul).

Tabelul 7.15. Incompatibilităţile soluţiilor oftalmice cel mai frecvent întâlnite şi care trebuie evitate

(Sinteză Cristina)

Substanţa Incompatibil cu

nitrat de argint halogenii, fosfaţii, borax (din principii active, izotonizare, stabilizanţi, soluţii tampon), lumină (reduceri)

argirol, protargol, colargol electroliţi (floculare) albastru de metilen electroliţi (floculare) sulfamide (săruri) pH sub 8,2 (precipitare) mercurocrom substanţe cu reacţie acidă, cu excepţia acidului boric (precipitare) ezerină şi săruri oxidanţi formarea oxiezerinei, ce se-nlătură prin adăugarea sulfitului de sodiu 1% hiposulfiţi substanţe acide (precipită sulful) penicilină glicerină, glicol, reacţie acidă sau alcalină (se tamponează la pH 6,3 - 6,8); căldură

Compuşii de argint

Colirul cu azotat de argint 1% Azotatul de argint şi azotatul de sodiu se dizolvă în 90 g apă distilată, se completează la 100 g şi se

filtrează. pH-ul optim, care asigură stabilitatea colirului, este 6,3. Se eliberează în flacoane colorate, se prepară ex-tempore.

Colirul cu protargol Soluţia se prepară 5%. Apa distilată fiartă şi răcită se pune în contact cu protargolul (se prepară fără a

amesteca), se lasă 30 de minute, apoi soluţia se transfuzează într-o sticlă brună, neutră, sterilă. Pentru izotonizare se poate utiliza glucoza 4,4% sau azotatul de sodiu 1,38%. Soluţiile de protargol nu se filtrează deoarece coloidul este reţinut prin porii filtrului, prin capilaritate şi

adsorbţie. Se va menţine la întuneric soluţia fiind fotosensibilă. Se întrebuinţează în tratamentul conjunctivitelor, oftalmii purulente, blefarite.

43 Complecşii coloidali de argint nu se pot înlocui între ei, deoarece conţinutul de argint (metalic) variază (argint proteic 8%, argint coloidal 70%, argint nucleinic 10%, vitelinat 20%).


266

Colirul cu argirol (vitelinat de argint) Soluţia oftalmică de argirol se prepară 5%. Vitelinatul de argint se presară deasupra apei şi se lasă în

repaus 30 de minute. Soluţia se poate filtra prin vată şi tifon, obţinându-se o soluţie neutră sau uşor alcalină (pH optim 6,8). Nu se impune adăugarea de substanţe tampon, dar se pot adăuga substanţe conservante (nipagin, nipasol) în asociere cu substanţe antiseptice (clorcrezol).

Argirolul are proprietăţi şi utilizări asemănătoare cu protargolul, însă este mai puţin iritant pentru ţesut.

Colir cu colargol (argint coloidal) Soluţiile se utilizează în oftalmologie în con-centraţii de 1-5%. Soluţia oftalmică de colargol se prepară aseptic. Peste colargolul cântărit se adaugă apă fiartă şi răcită şi se lasă 30 de minute în repaus. Se filtrează prin vată. Se utilizează la fel ca soluţiile anterioare.

Compuşii de zinc

Colirul cu sulfatul de zinc Soluţia oftalmică (F.R. X) se prepară din: sulfat de zinc 0,25, acetat de sodiu 0,50; clorură de sodiu 0,70,

soluţie de borat fenilmercuric 1ml, apă până la 100ml. Se dizolvă substanţele solide44, în 90 ml apă proaspăt fiartă şi răcită se adaugă sol. de borat fenilmercuric,

se completează, se lasă în repaus 60 min. după care se filtrează. Soluţiile de sulfat de zinc 0,25-0,50% depun precipitat la scurt timp după preparare (7-8 zile), precipitatul

fiind format din microorganismele care se dezvoltă în colirul cu sulfat de zinc. Din această cauză soluţiile de sulfat de zinc se prepară ex-tempore în cantităţi mici. Soluţiile obţinute au gust sărat, metalic, slab astringent, şi sunt inodore. Se foloseşte ca astringent şi medicament de elecţie în afecţiunile cauzate de Diplococcus conjunctivitis.

Alţi compuşi

Colirul cu rezorcinol Farmacopeea Română recomandă asocierea: rezorcinol 1,0; acid boric 1,3; soluţie de borat fenilmercuric

0,5ml, apă până la 100. Acidul boric se dizolvă în 80 g apă la fierbere, după răcire se adaugă rezorcinolul şi soluţia de borat

fenilmercuric; se completează şi se filtrează. Va rezulta o soluţie limpede incoloră45, cu pH de 5,3-5,7. Rezorcinolul este foarte solubil în apă, cu reacţie foarte slabă acidă. Soluţiile sunt fotosensibile, de aceea se eliberează în flacoane colorate. În prezenţa acidului boric (pH 5,0)

se obţine o soluţie izotonică. Se poate utiliza ca antiseptic.

Colire cu sulfamide Sulfamidele, agenţi antibacterieni cu activitate împotriva bacteriilor Gram pozitive (Streptococcus spp.;

Pneumococcus spp.; Staphylococcus spp. etc.) şi Gram negative (Gonococcus spp.; Meningococcus spp. etc). Cel mai des folosite sulfamide în practica oftalmologică curentă sunt: sulfacetamida, sulfatiazolul,

sulfamerazina, sulfadiazina, sub forma sărurilor sodice (forme solubile), dar care au dezavantajul că imprimă un pH alcalin. La prepararea lor, pH-ul favorabil stabilităţii se menţine folosind soluţii tampon.

Asocierea cu ureea măreşte puterea bactericidă a sulfamidelor hidrosolubile şi are în plus şi acţiune antioxidantă şi de amplificare a penetrării sulfacetamidei sodice prin cornee.

Soluţia este limpede, alb-gălbuie, cu pH 7-8, puternic hipertonă, dar neiritantă. Se utilizează ca soluţii bacteriostatice faţă de germenii sensibili (agenţi ai infecţiilor conjunctivale de diferite

etiologii). Soluţiile sunt sensibile la lumină, de aceea se păstrează ferite de lumină, în sticle colorate, bine închise, la loc răcoros.

Colire săruri de alcaloizi La prepararea soluţiilor oftalmice cu alca-loizi, se utilizează sărurile hidrosolubile. Sărurile de alcaloizi au stabilitate maximă la pH acid, pH la care soluţiile sunt iritante şi au acţiune fiziologică

redusă. Din această cauză, prepararea soluţiilor oftalmice cu săruri de alcaloizi reclamă ajustarea până la valori ale pH-ului care să asigure echilibrul între tolerabilitate - acţiune fiziologică - stabilitate.

De aceea se apelează la diferite sisteme tampon care să aducă pH-ul la 6,5-7 pentru asigurarea stabilităţii chimice, acţiunii optime şi toleranţei locale crescute.

Dintre sărurile de alcaloizi mai importante pentru medicina veterinară, amintim: soluţia oftalmică de atropină 1%; ezerină (fizostigmină) 0,2% şi pilocarpină 2%.

44 Sulfatul de zinc este efervescent, cristalizează cu 7 molecule de apă. De aceea se recomandă ca sulfatul de zinc să fie menţinut 4 ore la 170°C. Sulfatul de zinc în soluţie apoasă disociază. La pH 5,5 soluţia este foarte iritantă pentru conjunctivă, de aceea este necesară tamponarea cu acetat de sodiu, care în prezenţa sulfatului de zinc formează un acetat de zinc uşor solubil, care are pH 6.3-6,5. Efectele iritante ale colirului se pot datora şi diferenţei de presiune osmotică (ceea ce reclamă izotonizarea cu clorură de sodiu). 45 Se poate accepta o coloraţie slabă care nu trebuie să fie mai intensă decât un etalon preparat din 0,1 ml KO + 0,15 ml Fe şi apă la 5 ml


267

Colire cu antibiotice Cele mai utilizate antibiotice în soluţiile oftalmice veterinare sunt: etc. Alegerea antibioticului celui mai cloramfenicolul, bacitracina, tetraciclinele, streptomicina şi neomicina. Alegerea antibioticului se face în funcţie de natura infecţiei oculare, sensibilitatea la antibiotic sau de

rezistenţa microorganismelor la antibiotice.

Prepararea colirelor

Impune respectarea condiţiilor de igienă a vaselor, aparaturii, folosirea excipienţilor adecvaţi, adausul de soluţii tampon şi conservanţi.

Fiecare soluţie de antibiotic prezintă caractere diferite, legate de stabilitate, solubilitate, activitatea optimă la un anumit pH, termolabilitatea şi reactivitatea faţă de enzime sau substanţele chimice. În categoria soluţiilor oftalmice, mai amintim:

- apele oftalmice, - soluţiile oftalmice vâscoase, - suspensiile oftalmice şi - colirele uleioase.

Apele oftalmice Sunt soluţii diluate pentru spălarea ochilor, care se administrează călduţe cu ajutorul

unui pahar special sau prin aspersare uşoară (în medicina veterinară). Apele oftalmice, în medicina veterinară, sunt preparate având la bază bicarbonat de

sodiu, borax, acid boric, acetat de amoniu, apă de Foenicul, soluţii antiparazitare sau antimicotice.

Soluţiile pentru spălături oculare nu trebuie să conţină particule în suspensie şi se prepară aseptic.

La preparare, se va avea în vedere importanţa pH-ului şi faptul ca soluţiile trebuie să fie izotone, deoarece în contact prelungit cu mucoasa oculară nu pot fi influenţate de sistemul tampon lacrimal.

Se recomandă ca aceste soluţii să conţină un conservant (dacă substanţa activă nu are calităţi bactericide).

Soluţiile oftalmice vâscoase

Sunt utilizate doar pentru medicina umană, ca soluţii vâscoase pentru lentilele de contact (gonioscopie) sau ca lacrimi artificiale (oculoguttae viscosa) destinate pentru a înlocui lichidul lacrimal în cazurile când secreţia lacrimală este insuficientă.

Suspensiile oftalmice

Acestea se folosesc în medicaţia oftalmologică, sub formă de picături, după o prealabilă agitare a flaconului.

Substanţele active trebuie aduse la un grad de fineţe avansat, dimensiunea fiind esenţială pentru stabilitatea şi calităţile fiziologice ale produselor.

Pentru stabilizare, se utilizează cel mai adesea agenţi de dispersare din categoria compuşilor macromoleculari hidrofili.

Eliberarea suspensiilor se face cu eticheta: "A se agita înainte de folosire".

Suspensia oftalmică cea mai utilizată în medicina veterinară este:

Suspensia oftalmică de hidrocortizon acetat:

Hidrocortizon acetat 1,0 Carboximetil celuloză sodică 0,5 Polivinilpirolidonă 1,0 Citrat trisodic 0,1 Borat fenilmercuric 2‰ 1ml Apă până la 100ml

Se va dizolva citratul de sodiu în apă; se filtrează şi se divide. În prima parte se va dispersa carboximetil celuloza sodică, iar în cea de a doua se va dizolva

polivinilpirolidona. Soluţiile se vor reuni. Hidrocortizonul se va tritura cu o porţiune din vehicul, suspensia obţinută diluându-se cu restul de solvent. În final, se va adăuga soluţia de borat fenilmercuric. Suspensia se va omogeniza uşor.


268

Tabelul 7.16.

Cantităţile necesare de sare alcaloid pt. colire uleioase care să conţină 1% alcaloid bază (F.R. IX, X)

Sare alcaloid Cantitatea (g) Atropină sulfurică 1,20 Cocaină clorhidrică 1,12 Eterină salicilică 1,50 Morfină clorhidrică 1,32 Pilocarpina clorhidrică 1,18 Pilocarpina nitrică 1,32

Se eliberează în flacoane de sticlă colorate, bine închise şi etichetate. Se prepară ex-tempore.

Colirele uleioase De obicei, sub formă de colire uleioase se prescriu alcaloizi şi se prepară prin dizolvarea

alcaloidului bază în ulei. În cazul în care alcaloidul bază nu se găseşte în farmacie gata preparat, acesta se

poate obţine prin extracţie în eter, printr-o soluţie apoasă a sării alcaloidului, alcalinizată cu soluţii de hidroxid de sodiu.

7.5.4. Aerosolii medicamentoşi (Nebulogena, Nebulae, Inhalosum)

Aerosolii sunt particule foarte fine, solide sau lichide, destinate aplicării pe căile respiratorii, piele sau mucoase, sub formă de picături fine, dispersate cu ajutorul unor dispozitive speciale.

Importanţa aerosolilor medicamentoşi a fost sesizată încă din primul deceniu al secolului nostru, importanţa acestei forme medicamentoase fiind reflectată prin oficializarea în aproape toate farmacopeele importante. upă domeniile de utilizare, aerosolii farmaceutici pot fi clasificaţi în:

• aerosoli pentru căile respiratorii, • aerosoli utilizaţi în dermatologie, • aerosoli anestezici etc.

Dependent de numărul fazelor componente se cunosc:

• aerosoli • bifazici • trifazici.

După modul de preparare se clasifică în:

• aerosoli de dispersie sau • de condensare. În condiţii naturale (fumul, norii, ceaţa), ca şi în mod artificial, aerosolii iau naştere prin

dispersare sau condensare. Gradul de dispersie al majorităţii aerosolilor este sub cel al sistemelor coloidale (D=103-

105x cm-1). Mărimea particulelor dispersate ale aerosolilor medicamentoşi este de la 0,01-1µm, până la câteva zeci de micrometri.

7.5.4.1. Aerosolii pentru căile respiratorii

Aerosolii destinaţi căilor respiratorii sunt denumiţi şi aerosoli de inhalaţie. Se consideră că introducerea de medicamente sub formă de particule cu diametrul între

2 şi 20µm, poate asigura efecte terapeutice optime. Administrarea de medicamente sub formă de aerosoli poate duce la un efect asupra

mucoaselor, musculaturii sau florei bacteriene din căile respiratorii (efect local). Aerosolii pot fi folosiţi şi pentru a obţine efecte sistemice (substanţele active pătrund din

circulaţia sanguină pulmonară, în cordul drept şi apoi în sistemul arterial, răspunsul terapeutic fiind rapid).


269

Avantajele administrărilor de aerosoli: • aerosolii destinaţi căii interne asigură o administrare mai comodă comparativ cu căile

parenterale; • substanţele active evită bariera digestivă şi pe cea hepatică; • rata absorbţiei aerosolilor de către tractul respirator este mai mare, comparativ cu cea

obţinută pe cale parenterală (i.v.). • suprafaţa pulmonară mare care vine în contact cu substanţele active, grosimea foarte

mică a pereţilor alveolelor pulmonare (0,005-0,007µm) permit o penetrare foarte uşoară; • administrările pe cale aeroforă a aerosolilor permite doze mai reduse de substanţă

activă, comparativ cu alte căi de administrare; • prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al substanţelor active se poate dirija

acţiunea la diferite “etaje” ale căilor respiratorii; • administrările de aerosoli se fac fără contact, fără risc de contaminare, sunt rapide,

deci, practice.

Dezavantajele aerosoloterapiei

• necesitatea utilizării unei aparaturi relativ costisitoare, manipularea ei efectuându-se sub control calificat;

• cerinţa unei dozări corecte, adesea dificilă (care poate antrena iritarea mucoasei respiratorii).

Penetrarea şi resorbţia aerosolilor în căile respiratorii

Gradul de penetrare al particulelor de aerosoli este legat de mărimea particulelor şi forţele care acţionează asupra lor.

Energia cinetică descreşte pe măsură ce particulele pătrund în căile respiratorii ramificate spre alveole (unde devine nulă).

Pe traiectul lor, sedimentarea particulelor este în funcţie de gravitaţie şi mişcarea browniană. Particulele peste 0,6µm sunt sedimentate (datorită gravitaţiei), în timp ce particulele sub 0,6µm se depun datorită mişcării browniene.

La dimensiuni sub 0,1 µm, particulele se comportă asemănător cu particulele gazoase, penetrarea fiind asigurată de legile difuziunii.

Studiile au precizat rata penetrării particulelor în tractul aerofor, în funcţie de mărimea particulelor (tab. 7.17).

Retenţia unui aerosol depinde de tipul de contact al aerosolului cu suprafaţa mucoasei. În cazul respiraţiei rapide, superficiale, retenţia aerosolilor este foarte scăzută, în timp ce

respiraţia profundă, lentă asigură o rată de reţinere înaltă a aerosolilor, starea de apnee mărind eficacitatea retenţiei.

Tabelul 7.17. Nivelul penetrării particulelor funcţie de mărime

Mărime particula Nivel de penetrare <30µµµµm fosele nazale 20-30µµµµm Traheea 10-20µµµµm bronhii şi bronhiole 2-5µµµµm Bronhiole >3µµµµm alveole pulmonare 0,8-2µµµµm expirate din nou

Aerosolii de uz intern utilizaţi în medicina veterinară sunt din categoria: substanţelor antiinflamatorii, antihistaminicelor, expectorantelor, antibioticelor, anestezicelor locale, vitaminelor, hormonilor şi asigură tratarea complicaţiilor locale pulmonare (bronşite acute şi cronice, pneumonii, traheite, abces pulmonar etc.) şi au activitate sistemică.

Alte tipuri de aerosoli Aceştia sunt utilizaţi: în scopuri igienice şi în îmbolnăvirile pielii, folosiţi prin aplicarea

directă a substanţelor active pe piele sau mucoasele unor orificii naturale, ca mucoasa nazală, vaginală, rectală, auriculară etc.


270

• în terapia afecţiunilor gâtului şi faringelui, se utilizează, în general: dezinfectante uşoare, vasoconstrictoare, antibiotice. • în terapia afecţiunilor mucoaselor vaginale şi rectale: anestezice, antipruriginoase, antimicrobiene, antimicotice, antiseptice. • în terapia afecţiunilor pielii: sicative, antiseptice, dezodorizante, antifungice, antiparazitare, anestezice (arsuri), antimicrobiene

Condiţionarea aerosolilor Aerosolii sunt condiţionaţi în ambalaje ermetice, din care conţinutul poate fi expulzat cu

ajutorul unor gaze propulsoare. Recipienţii trebuie să fie rezistenţi la o anumită presiune internă bine definită.

Se cunosc recipienţi metalici (fier, oţel, aluminiu), vopsiţi la interior, siliconaţi sau acoperiţi cu un strat de oţel inoxidabil, recipienţi de sticlă acoperiţi sau nu, cu material plastic (clorură de polivinil), recipienţi din material plastic (fig. 7.24.).

Fig. 7.24. Diferite tipuri de condiţionare pt. aerosoli (recipienţi din metal, plastic, sticlă, valve cu jet continuu sau dozatoare simple).

Valva este elementul care asigură obturarea etanşă a recipientului, permiţând distribuirea conţinutului prin apăsare.

De fapt, este o supapă mobilă verticală, care, prin apăsare, produce deschiderea. Reluarea poziţiei se face sub presiunea unui arc, la încetarea presiunii exercitate asupra valvei. Valvele, în funcţie de rolul lor, se pot clasifica în:

• valve dozatoare - care eliberează cantităţi determinate de conţinut, indiferent de durata presiunii şi care sunt dotate cu o cameră dozatoare;

• valve cu debit continuu - care asigură emisiunea atât timp cât durează presiunea pe capul de apăsare. Emisiile pot fi sub formă de:

• jet (pentru suprafeţe mici), • pensulă (pentru zonele cutanate), • de ceaţă (pentru căile respiratorii), • de emulsie (la creme şi spumele aerosolizate).

Propulsorii (vehiculant; mediul de dispersiune) Sunt reprezentaţi de un amestec de gaze comprimate sau lichefiate, care exercită o

presiune asupra conţinutului din recipienţi mai mare decât cea atmosferică şi se comportă ca un piston asupra suprafeţei conţinutului din reci-pient.

Gazele comprimate, care sunt utilizate ca propulsori, pot fi parţial solubile sau insolubile în soluţia dispersată.


271

Protoxidul de azot şi bioxidul de carbon se pot considera parţial solubile în faza lichidă (produs), dar, de obicei, se utilizează gaze (cum ar fi azotul sau argonul).

În farmaceutică, se utilizează, cu precădere, azotul purificat, care este perfect tolerat, inert din punct de vedere chimic.

În cazul folosirii de gaze lichefiate, presiunea din recipient va fi determinată de presiunea de vapori a propulsorului şi nu de cantitatea acestuia.

Din această cauză, presiunea va rămâne constantă. La deschiderea valvei, se va elibera o anumită cantitate de amestec propulsor - medicament, dar presiunea internă va rămâne aceeaşi. La ieşirea din recipient, se va produce volatilizarea bruscă a propulsorului care va duce la mărirea volumului (până la 200 de ori).

Deşi prezintă risc ecologic, totuşi în medicina veterinară încă mai sunt actuale într-o măsură redusă gazele lichefiate din familia hidrocarburilor alifatice simple sau halogenate, cu punct de fierbere relativ apropiat de temperatura ambiantă şi care se pot lichefia convenabil, fie prin presiune, fie prin răcire.

Derivaţii clorofluoraţi ai metanului şi ai etanului (freonii) cei mai întâlniţi sunt: • diclordifluormetanul (CCl2F2) (Freon Propulsor 12), cu punctul de fierbere la -29,8°C,

cel mai utilizat, netoxic; • triclorfluormetanul (CCl3F) (Propulsor 11) are punct de fierbere mai ridicat, de aceea

are utilizări limitate; • diclordifluormetanul (CCl3F2-CCl2) (Freon 114); • clortrifluormetanul (CF3); • tetrafluormetanul (CF4) etc. Aceste substanţe poartă denumiri brevetate, ca: freoni; frigeni; arctoni; eskimoni etc.;

sunt stabili chimic, neimflamabili, la presiune lichefiază când sunt sub formă de gaze sau sub formă lichidă. Au calitatea de a dizolva unele lichide polare.

Aparatura pentru producerea aerosolilor

Aerosolii se produc ex-tempore, cu ajutorul a două tipuri de dispozitive: a) generatoare de aerosoli în care se introduc substanţele de aerosolizat; b) generatoare de aerosoli care servesc şi pt. conservarea substanţei active de

dispersat Se cunosc numeroase încercări de a genera aerosoli. Un dispozitiv simplu este

dispozitivul "Pandula” (fig. 7.25.).

Fig. 7.25. Generator de aerosoli Pandula.

a-generator de vapori de apă; b-sursă de căldură; c-tub efilat care conduce vaporii; d-tub dispus în soluţia medicamentoasă; e-tub de direcţionare a aerosolilor.

Dispozitivele generatoare de aerosoli Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli sunt sistemele cu

- două faze şi cu - trei faze.

Sistemele cu două faze Sunt sisteme constituite dintr-o fază gazoasă şi una lichidă (fig. 7.26.). Aerosolii cu gaz comprimat formează sisteme cu două faze.


272

Fig. 7.26. Sistem bifazic. 1 - faza gazoasă; 2 - faza fluidă.

La deschiderea supapei, amestecul de propulsor lichefiat şi substanţă activă va fi expulzat, şi prin evaporarea gazului, produsul activ este împrăştiat într-o dispersie foarte fină. (fig. 7.27.).

Solvenţii utilizaţi pentru amestecul substanţei active cu propulsorul sunt: alcoolul etilic, glicerina, propilenglicolul, polietilenglicolul, acetatul de etil, acetonă, uleiul de vaselină

Fig. 7.27. Dispozitive manuale de aerosoli.

Sistemele cu trei faze Acestea sunt formate din soluţia de medicament, gaz lichefiat care este nemiscibil cu

prima şi faza gazoasă a propulsorului. În acest caz, propulsorul nu participă la formarea aerosolului, nefiind expulzat prin valvă

(ci are rolul de a crea presiunea necesară în recipient (fig. 7.28. şi 7.29.). Acest sistem are o utilizare redusă în medicina veterinară, neproducând aerosoli

adevăraţi.

Fig. 7.28. Sistem trifazic.

1-faza gazoasă; 2-agent propulsor; 3-soluţia medicamentoasă.

Fig. 7.29. Dispozitiv generator de aerosoli unde agentul propulsor este un gaz comprimat care apasă asupra soluţiei medicamentoase.

a-dispozitiv cu diuză şi pereţi din material plastic deformabil.

b-dispozitiv cu pară de cauciuc.


273

Umplerea recipienţilor cu soluţii Umplerea recipienţilor se face la temperatură scăzută şi sub presiune. Umplerea la rece. Se face în prezenţa temperaturilor scăzute, în instalaţii frigorifice

adecvate. Soluţia de substanţă activă şi propulsorul lichefiat se introduc în recipienţi deschişi,

după care se aplică valva. Umplerea cu hidrocarburi fluorurate se face la -30°C. Umplerea sub presiune se execută la temperatura mediului. În recipient, se introduce substanţa activă (sub formă de soluţie, suspensie sau

emulsie), se aplică valva prin sertizare46, apoi propulsorul se va introduce în sens opus funcţionării valvei (fig. 7.30.).

Fig. 7.30. Valvă. 1-supapă mobilă; 2-cap vaporizator; 3-arc valvă; 4-tub plonjor; 5-orificiul capului de vaporizare.

În toate procedeele de umplere, se vor folosi recipienţi sterili, din care s-a scos aerul. Dozarea cantităţilor de fluide aerosolizate se face gravimetric şi volumetric (pompe

dozatoare care se umplu şi se golesc alternativ, cu conţinut fix, care sunt introduse în flacoanele de aerosolizare).

Obţinerea aerosolilor Aerosolii se obţin, în principiu, prin două metode: prin condensare şi prin dispersare. Prepararea prin condensare constă în obţinerea unui volum iniţial de gaz suprasaturat

cu substanţa activă ca urmare a unei reacţii chimice, combustii, volatilizări rapide, urmată de o răcire (în spaţiu rece) a gazului suprasaturat sau prin detentă adiabatică (care determină condensarea în dispersie foarte fină a substanţei active).

În medicina veterinară, cel mai simplu, pseudoaerosolii se obţin prin arderea unor droguri şi inhalarea fumului rezultat sau prin volatilizarea unor uleiuri eterice prin antrenare cu vapori de apă (care, la condensare, formează aerosoli inhalanţi).

Cea mai simplă metodă de a obţine aerosoli inhalanţi este presărarea peste apă fierbinte a unor produse vegetale cu conţinut în uleiuri eterice sau a unor tincturi de uleiuri eterice.

Prepararea prin dispersare este utilizată pentru obţinerea aerosolilor medicamentoşi. Metoda constă în dispersarea foarte fină a fazei lichide (sau uneori solide) cu ajutorul

unor mijloace mecanice, cu un curent de aer sau alt gaz sau prin detenta unui gaz care obligă faza lichidă să străbată o duză sau un orificiu capilar (imobil sau rotativ).

În acest scop, se întrebuinţează dispozitive (nebulizatoare, pulverizatoare, atomizoare) prin care curentul de aer sau gaz este dirijat spre deschiderea unui tub capilar, introdus în soluţia de dispersat, fapt ce va provoca aspirarea lichidului sub formă de jet.

De obicei, acesta este proiectat asupra unei suprafeţe sau obstacol de captare care realizează omogenizarea dispersiei gazoase, după care aerosolul este condus la locul de aplicare.

Aerosolii farmaceutici posedă două componente:

46 Sertizarea este deformarea părţii inferioare şi fixarea etanşă la gâtul recipientului metalic.


274

a) substanţa activă (faza dispersă), cel mai adesea sub formă de soluţie dar şi solidă b) mediul vehiculant (faza de dispersiune, propulsorul). Substanţele active pot fi utilizate şi sub formă de suspensii, ceea ce reclamă

micronizarea şi folosirea agenţilor de stabilizare47 umectanţi (Tween). Substanţa activă poate fi utilizată şi sub formă de emulsie tip U/A. Controlul preparatelor pe bază de aerosoli Controlul aerosolilor urmăreşte calitatea diferitelor componente (substanţele active,

propulsorii, recipienţii). Pentru aerosolii adevăraţi, activitatea terapeutică este condiţionată de o anumită

capacitate de pătrundere şi fixare în căile respiratorii. Omogenitatea şi stabilitatea aerosolilor este determinată de dispozitivul generator. Capacitatea de penetrare şi fixare în căile respiratorii depinde şi de dispozitivul de

aerosolizare, care trebuie să fie adaptaţi, în funcţie de ventilaţia pulmonară. Nivelul de penetraţie a particulelor de substanţă activă dispersate este influenţat de

curentul de aer şi de dimensiunea particulelor. Diametrul cel mai eficient al particulelor, pentru pătrunderea în alveolele pulmonare,

este diametrul sub 5µm, (cele sub 1µm sunt îndepărtate prin expirare) şi nu se fixează. Studiul granulometric al aerosolilor necesită captarea particulelor dispersate. Aceasta se poate realiza printr-o reţea de fibre de plexiglas (port-obiectiv), prin care

aerosolul controlat este menţinut câteva secunde. Microparticulele sunt reţinute de firele portobiectivului care se adaptează la un

microscop prevăzut cu un ocular micrometric cu ajutorul căruia se poate stabili dimensiunea particulelor.

Controlul aerosolilor include:

a) controlul toxicităţii acute a agenţilor propulsori; b) controlul compatibilităţii fiziologice pentru fiecare nouă formulă de preparare şi

condiţionare sub formă de aerosoli, prin determinarea concentraţiei maxime (exprimată în ppm, ml/m3) de produs aerosolizat care, timp de 8 ore, nu provoacă vreo acţiune dăunătoare sau iritantă asupra mucoaselor şi pielii.

c) determinarea stabilităţii principiilor activi se face după 6 luni de păstrare a flacoanelor la temperatura camerei sau după 3 luni de păstrare la temperatura de 50°C.

47 Stabilitatea aerosolilor este mult mai mică decât a hidrosolilor. Aceasta se datorează în special mediului de dispersiune gazos, care are vâscozitate mult mai mică decât a apei (aerul are vâscozitate de circa 1,8 x 104 poise, în timp ce apa, la 20°C are o vâscozitate de 10-2 poise). Datorită vâscozităţii mici a mediului de dispersie gazos, particulele dispersate se găsesc antrenate într-o mişcare intensă, care are ca rezultat ciocniri frecvente ale particulelor care pot agrega în particule mai mari, solicitate de forţa gravitaţiei. Acest proces este un proces de coagulare pericinetică. În sedimentarea lor, particulele vor întâlni şi alte particule pe care le vor antrena în sedimentare. Acest proces este denumit coagulare ortocinetică. Aceste două tipuri de coagulare se petrec nu numai în aerosoli ci şi în cazul altor sisteme disperse. Baza particulelor exercită o influenţă esenţială asupra aerosolilor, astfel încât numai aerosolii cu un grad mare de dispersie sunt relativ mai stabili (106-105 x cm-1). Un alt factor care contribuie la o stabilitate scăzută a aerosolilor (comparativ cu suspensiile, soluţiile, emulsiile) este încărcarea redusă cu sarcini electrice (sau chiar lipsa acestora) de pe suprafaţa particulelor disperse. Sursa încărcării electrice (atunci când ea există) se datorează modului de obţinere a aerosolului sub influenţa unui efect brusc sau a unei acţiuni ionizante, ca urmare a coliziunii particulelor cu ionii atmosferici. Uneori aerosolii pot fi constituiţi din particule încărcate cu sarcini electrice opuse. Sub acţiunea forţei gravitaţionale, mişcării browniene şi fenomenelor de adsorbţie numărul şi diametrul particulelor aerosolilor variază foarte mult în timp. Aerosolii tind să se stabilizeze când diametrul particulelor este cuprins între 0,1-1µm (dimensiuni la care viteza de sedimentare a particulelor este sensibil echivalentă amplitudinii mişcării browniene.


275

7.6. SOLUŢIILE EXTRACTIVE

Soluţiile extractive sunt forme farmaceutice care conţin proporţii mai mari sau mai mici de substanţe active alături de alte substanţe mai puţin active, inerte, denumite “balast” care au fost extrase cu ajutorul unui dizolvant din produse animale sau vegetale.

În funcţie de structura celulei vegetale viteza extracţiei va fi variabilă. Prin ţesuturile cu parenchim, atât dizolvantul, cât şi soluţia extractivă, difuzează mai uşor.

Dacă textura este lemnoasă sau cu conţinut în substanţe hidrofobe (ceruri, rezine) şi solventul este hidrofil, difuziunea va fi foarte scăzută sau chiar nulă.

La începutul extracţiei, în lichidul extractiv vor difuza într-o cantitate mai mare substanţele cu greutate moleculară mică, procentul acestora va scădea şi în soluţie vor trece substanţe cu greutate moleculară mare. (albumine, pectine, mucilagii etc.) care vor constitui balastul.

Pentru a uşura procesul de dizolvare şi fenomenele de difuziune-osmoză a substanţelor din droguri, produsele vegetale se vor îmbiba în solvenţi.

Îmbibarea sau umectarea se aplică în cazul solvenţilor hidroalcoolici sau al apei. În timpul extracţiei are loc un schimb de substanţe între soluţia din interiorul celulei (cu

concentraţie mare în principii activi) şi dizolvantul folosit. Acest proces de schimb se va încetini pe măsura extracţiei, până la stabilirea unui

echilibru între concentraţia soluţiei, de la interiorul şi exteriorul ei. În cazul stabilirii echilibrului, difuziunea şi osmoza vor înceta.

7.6.1. Soluţiile extractive apoase

Soluţiile extractive apoase sunt preparate farmaceutice lichide obţinute prin macerarea, infuzarea sau decocţia produselor vegetale cu apă.

În funcţie de modul de obţinere pot fi: macerate, infuzii, decocturi (FR X). Soluţiile extractive sunt forme farmaceutice care conţin proporţii mai mici sau mai mari

de substanţe active alături de altele mai puţin active şi de balast, extrase cu ajutorul solvenţilor. Pentru extracţia texturilor vegetale, se vor folosi plante întregi sau părţi din plante, de obicei uscate (foarte rar proaspete)48.

Viteza şi rata extracţiei din sunt condiţionate de procesele de dizolvare, difuziune şi osmoză.

Metoda de extracţie Forma farmaceutică Solventul folosit Macerare Macerat Apa Infuzie Infuzie Apa Decocţie Decoct Apa

Macerare repetată Extracte Alcool, alcool + apă, eter Percolare-diacolare Tincturi Alcool + eter

Macerare Vinuri medicinale Vinuri Macerare Oţeturi Oţet

Macerare-digestie Uleiuri Uleiuri

Procedeul de extracţie se alege dependent de natura ţesutului produsului vegetal şi de proprietăţile fizico-chimice ale principiilor active care urmează a fi extrase.

Metodele aplicate în vederea obţinerii soluţiilor extractive se pot aplica dependent de natura drogului şi de forma farmaceutică care se va obţine.

Randamentul de extracţie al principiilor active depinde de factorii enumeraţi mai jos:

Gradul de mărunţire al produsului vegetal supus extracţiei

Cu cât produsul vegetal este adus la un grad de mărunţire mai avansat, cu atât suprafaţa de contact este mai mare, deci extracţia este completă.

Totodată, se extrage şi o cantitate mai mare de substanţe de balast, care prin absorbţie 48 De obicei, se foloseşte acea parte a plantei care conţine cantitatea maximă de principii activi. Din droguri proaspete, soluţiile extractive se prepară imediat după recoltare (pentru a se elimina orice pierdere sau modificare a principiilor activi care ar putea surveni în procesul de uscare sau conservare). Prin uscare, celulele plantei devin rugoase datorită contractării protoplasmei (care trece din starea de sol în cea de gel, proces reversibil atunci când solventul este hidrofil şi pătrunde în celulă prin membrana semipermeabilă).


276

reţin o parte din principiile active scăzând astfel calitatea preparatului. Din aceste motive, FR X prevede gradul de mărunţire al preparatelor vegetale folosite la

prepararea soluţiilor extractive, fiind avansat pentru produse vegetale cu structura compactă (fructe, seminţe).

Pentru soluţiile extractive apoase, F.R. recomandă mărunţirea în funcţie de produsul vegetal.

Pentru flori şi părţi ierboase (sita I şi II), pentru tulpini, scoarţe, rădăcini (sita III). S-a constatat că pentru unele porţiuni vegetale un grad mai avansat de mărunţire

determină o rată mai mare a cantităţii substanţelor active extrase şi, în această situaţie, se recomandă sita V (drogurile care conţin glicozizi, alcaloizi şi uleiuri volatile).

Pentru obţinerea soluţiilor extractive apoase nu este prevăzut nici un procedeu unanim recunoscut. În acest context, la alegerea procedeului de extracţie, se va lua în calcul natura substanţelor active care se vor extrage şi structura drogurilor care sunt extrase.

Pentru ţesuturile vegetale friabile, (frunze, flori, cu conţinut în uleiuri volatile, alcaloizi sau glicozizi) se recomandă infuzarea.

Pentru ţesuturile lemnoase sau care conţin alcaloizi, taninuri, substanţe amare sau saponine se recomandă decocţia.

Adesea se recomandă utilizarea mai multor procedee de extracţie pentru acelaşi drog.

Raportul produs vegetal – solvent

În cazul în care cantitatea de produs vegetal nu se indică din prescripţie, F.R. X prevede următoarele proporţii: pentru rădăcina de odolean, rădăcina de ciuboţica cucului şi floarea de muşeţel: 3%, pentru frunza de degeţel: 0,5%, pentru rădăcină de ipeca: 0,25% şi 6% pentru restul produselor vegetale.

Dozele maxime, se verifică, conform F.R. X, pentru produsele vegetale ce conţin principii puternic activi (rădăcina de ipeca, frunzele de degeţel lânos).

Umectarea prealabilă a produsului vegetal supus extracţiei

La infuzare şi decocţie, F.R. X prevede umectarea cu 3 ml apă pentru fiecare gram de produs vegetal şi menţinerea în contact 5 minute, favorizând astfel extracţia ulterioară a principiilor activi.

Produsul vegetal, în contact cu apa, se înmoaie, membrana sa celulară se îmbibă, permite pătrunderea apei în interiorul celulei şi aduce protoplasma din stare de gel, în stare de soluţie.

Umectarea are rostul de a deplasa aerul din ţesuturile materialului vegetal, împiedicând flotarea lui la suprafaţa apei.

Timpul scurt de îmbibare împiedică instalarea unor procese enzimatice care ar putea degrada unele principii active.

Apa folosită la extracţie este apa distilată. Datorită pierderilor de apă care survin în timpul extracţiei prin evaporare, prin îmbibarea

produsului vegetal şi a materialului flotant, F.R. X prevede completarea la masa prevăzută prin spălarea cu apă sau prin stoarcerea reziduului.

Cantităţile de apă folosite pentru umectarea drogului nu se iau în considerare la completarea la greutate a soluţiei extractive apoase.

Temperatura şi timpul de încălzire

Influenţează în mod pozitiv randamentul de extracţie, datorită solubilităţii crescute a principiilor active la cald. F.R. X prevede extracţia unor principii termostabili, la temperatura de 90- 100°C, în cazul infuziilor şi a decocturilor.

Timpul de încălzire prevăzut este de 15-30 de minute, în funcţie de tipul extractului.

Agitarea

Agitarea din când în când a amestecului în timpul extracţiei îndepărtează stratul saturat în principii active din jurul produsului vegetal şi se înlocuieşte cu lichid extractiv mai puţin concentrat, mărind astfel randamentul extracţiei.


277

Filtrarea

F.R. X prevede ca infuziile să se filtreze după 30 de minute, iar decocturile imediat după preparare, prin vată, deoarece hârtia de filtru şi materialele textile reţin prin adsorbţie o parte din principiile active.

7.6.1.1. Maceratele

Maceratele sunt preparate farmaceutice lichide obţinute prin extracţia principiilor activi din produse vegetale la temperatura normală.

F.R. X precizează că metoda se foloseşte la extragerea mucilagiilor din produse vegetale.

Tehnică: peste produsul vegetal mărunţit (cu excepţia seminţelor de in) şi spălat sub jet de apă se adaugă masa de apă prevăzută şi se ţine la temperatura camerei timp de 30 de min, agitând de 5-6 ori. Lichidul se decantează şi se filtrează prin vată.

Filtratul se completează la masa prevăzută prin spălarea reziduului cu apă, fără a presa. Dacă soluţia extractivă rezultată depăşeşte 100g se adaugă un amestec de p-

hidroxilbenzoat de metil şi p-hidroxilbenzoat de propil (75mg şi respectiv 25mg pentru fiecare 100g soluţie extractivă rezultată).

Macerarea poate fi de mai multe feluri:

• simplă (după procedeul de mai sus); • dublă (extracţia se face cu adăugarea de două ori a solventului); • multiplă.

Macerarea se mai poate efectua şi prin metoda per descensum (asemănător procesului de dizolvare de la soluţiile de preparare).

Procedeul este indicat la prepararea soluţiilor extractive din produsele mucilaginoase. Macerarea se aplică mai ales în cazul extracţiei principiilor uşor solubile la rece şi

termolabile. În cazul macerării, având ca solvent apa, lichidul extractiv nu va fi foarte stabil şi se pot produce inactivări (datorită proceselor enzimatice).

Digestia este o macerare la 40-60°C. După adăugarea solventului peste drog, vasul se menţine la această temperatură pe baia de apă timp de 2-6 ore, agitând periodic.

Digestia este utilă pentru extracţia substanţelor mai greu solubile la rece (mai puţin termolabile).

Macerarea apoasă asigură extracţia principiilor active sensibile la căldură, permite extracţia selectivă, însă incompletă. Maceratele apoase, pot deveni medii favorabile dezvoltării microorganismelor, şi, de aceea, la preparare, se iau măsuri pentru evitarea contaminării (prin utilizarea vaselor acoperite, filtrarea în cel mai scurt timp posibil şi/sau adăugarea unui conservant antimicrobian).

Timpul de macerare pentru extracţiile apoase este de la 30 de minute la 5-6 ore; pentru cele alcoolice (vezi tincturi şi extracte) 6-10 zile. Timpul de macerare se scurtează prin agitare.

Exemple de macerate oficinale:

Maceratul de nalbă mare Rp./

Macerati Altheae radicis 6/180 Aminophenazoni* 1,00 Tincturae Belladonae* 0,50 Sirupi codeini 20,00 M.f. macerati D.S.int.

(Dozele maxime prevăzute de F.R. IX pentru aminofenazonă şi de F.R. X pentru tinctura de Belladonae nu vor fi depăşite.)

Preparare. Peste rădăcina de nalbă mare, mărunţită la sita I şi spălată sub jet de apă se adaugă cantitatea de apă prevăzută (180g) şi se ţine la temperatura camerei timp de 30 de minute, agitând de 5-6 ori.

Lichidul obţinut se decantează şi se filtrează prin vată, iar flotantul se completează la 180g prin spălarea cu


278

apă a reziduului, fără a presa. Se adaugă apoi 0,135g nipagin şi 0,045g nipasol. În soluţia extractivă se dizolvă aminofenazona (eventual la o uşoară încălzire pe baia de apă), se adaugă

siropul de codeină, apoi tinctura de mătrăgună măsurată în picături. Se etichetează flaconul de expediere in-dicând modul de administrare, data preparării şi menţiunile "A se

păstra la rece" (2-8°C) şi "A se agita înainte de utilizare". Observaţii. Rădăcina de nalbă se mărunţeşte în fragmente prea mici, deoarece ea conţine şi o cantitate

mare de amidon (35%), care la o mărunţire mai avansată s-ar extrage. Amidonul extras, pe lângă faptul că nu are acţiune terapeutică, îngreunează extracţia mucilagiilor şi poate

favoriza alterarea preparatului. Principiul medicamentos din rădăcina de nalbă mare este reprezentat de substanţele mucilaginoase uşor

solubile în apă rece. Prin macerare se asigură o extracţie selectivă, evitându-se antrenarea amidonului, scop în care reziduul nu

se separă după filtrare. Agitarea amestecului în timpul macerării este necesară pentru a îndepărta stratul de solvent (natural)

saturat din jurul drogului şi înlocuirea lui cu un strat mai puţin saturat, care va favoriza în continuare extracţia. Observaţie: decoctul de nalbă este impropriu numit astfel, deoarece soluţia extractivă se prepară prin

macerare şi nu prin extracţie. Întrebuinţare. Emolient şi calmant al tusei, acţiuni completate de restul componentelor active ale

prescripţiei (Tincturae Belladonnae, Sirupi codeini), analgezic şi antipiretic.

Maceratul de in

Rp./ Macerati Lini seminis 5/150 Methenamini 5,00 Sirupi balsame Tolutani 30,00 M.f. macerati D.S.int., la şase ore câte o linguriţă la câine.

Preparare. Se prepară maceratul de seminţe de in (conform tehnicii din F.R. X ). În maceratul obţinut, se dizolvă metanamina, iar soluţia obţinută se amestecă cu siropul din balsam de Tolu,

cântărit direct în sticluţa de expediere. Precizări. Seminţele de in conţin în celulele epidermice un mucilag (3-7%) care va fi extras prin îmbibarea

lor cu apă, motiv pentru care nu mai este necesară mărunţirea seminţelor. În acelaşi timp, seminţele fiind intacte, este evitată hidroliza glicozidelor cianogenetice cu eliberarea de HCN

sub acţiunea enzimei linimaraza. Acţiune terapeutică şi indicaţii. Datorită mucilagiilor conţinute în seminţele de in, preparatul este emolient

şi uşor laxativ (produce în intestin o dilatare a peretelui, ceea ce determină în mod reflex accelerarea peristaltismului.

7.6.1.2. Infuziile

Sunt preparate farmaceutice lichide, obţinute prin acţiunea extractiva a apei încălzite la fierbere asupra unor produse vegetale.

Infuzarea se foloseşte la extragerea principiilor active din produsele vegetale care conţin ţesuturi friabile (flori, frunze, părţi ierbacee).

Tehnică: produsul vegetal se aduce la gradul de mărunţire prevăzut în monografia din F.R. În continuare, pentru fiecare gram de produs vegetal se foloseşte, pentru umectare, apa, cu excepţia produselor vegetale care conţin uleiuri volatile49 care se umectează cu 0,5 alcool diluat.

După 5 minute, se adaugă masa de apă prevăzută, încălzită la fierbere şi se lasă în contact timp de 30 de min.

Se filtrează prin vată şi soluţia obţinută se completează la masa prevăzută prin spălare

49 F.R. recomandă folosirea apei acidulate (acid clor-hidric 1%) în cazul extracţiei drogurilor care conţin alcaloizi. În cazul drogurilor cu conţinut în uleiuri volatile umectarea se va face cu o cantitate de alcool 50° (cât este necesar pentru umezirea abundentă a drogului). Operaţia se execută în infuzoare acoperite, după 5 minute se adaugă apa fierbinte, după care se filtrează. În cazul produselor vegetale care conţin glicozide (ex. Digitalis, Convalaria) drogul mărunţit se amestecă cu apă rece şi apoi se menţine 15 minute pe baia de apă la 90°C. Pentru a stabiliza glicozidele se recomandă adaosul de 10% alcool la soluţia rece. În situaţia când drogurile conţin saponine, extracţia se va face în apă alcalinizată cu bicarbonat de sodiu (1g bicarbonat/10g produs vegetal). Procedeul de a turna apă în clocot peste drogul uscat nu este recomandabil deoarece apa clocotită va coagula albuminele şi astfel va îngreuna extracţia.


279

cu apă sau prin stoarcerea reziduului. Dacă soluţia extractivă rezultată depăşeşte 100g se adaugă un amestec de para-

hidroxibenzoat dimetil şi para-hidroxibenzoat de maril (75mg şi, respectiv, 25mg pentru fiecare 100g soluţie extractivă rezultată.

Aspectul infuziilor trebuie să fie clar, limpede. În funcţie de natura produsului vegetal supus extracţiei, această tehnică suferă

modificări, după cum se va observa în următoarele exemple oficinale:

Infuzia din specii pectorale Rp./

Infusii Species pectorales 10/180 Kalii guajacoli sulfonici 3,00 Dionini 0,20 Sirupi simplici ad 200,00 M.f. inf. D.S.int.

Preparare. Se prepară infuzia din specii pectorale după tehnica prevăzută, adăugând cantitatea corespunzătoare de amestec conservant "nipagin-nipasol".

Într-o parte din soluţia extractivă obţinută se dizolvă tiocolul şi separat în restul soluţiei de dizolvă morfina clorhidrat.

Se reunesc soluţiile şi se aduc în flaconul de expediere, completându-se apoi la 200g cu sirop simplu. Se eliberează în flacoane colorate, ferit de lumină, care au prevăzute pe etichetă modul de administrare,

data preparării şi menţiunile "A se păstra la rece" şi "A se agita înainte de întrebuinţare". Precizări. Infuzia de specii pectorale se prepară folosind recipiente de sticlă sau porţelan cu deschidere

largă (eventual în formă cilindrică) pentru a se putea introduce şi scoate uşor produsul vegetal şi pentru a se agita amestecul, acoperite pentru a evita invadarea cu microorganisme şi răcirea rapidă.

Nu se folosesc vase de metal sau recipiente cu smalţul sărit datorită prezenţei tiocolului (complex colorat violet cu Fe3+).

Dizolvarea tiocolului se va face la temperaturi care să nu depăşească 60-70°C, iar conservarea preparatului se realizează în recipiente colorate datorită sensibilităţii acestuia faţă de lumină.

Acţiune terapeutică, indicaţii: emolient, expectorant, antiseptic, în afecţiuni ale căilor respiratorii la animale tinere.

Infuzie din flori de tei Rp./

Infusii Tiliae flores 5/100 Natrii benzoati 2,00 Kalii guajacolsufonatis 3,00 Sol. ammonii chloridi anisata IV gtts Sirupi codeini 20,00 M.f. inf. D.S.int., la două ore câte o lingură.

Preparare. Florile de tei mărunţite la sita I se umectează cu 15 g apă, se lasă în repaus 5 minute, după care se adaugă cantitatea de apă încălzită la fierbere.

Se lasă 30 de minute în repaus, apoi se filtrează prin vată şi se completează la masa prevăzută prin spălarea sau stoarcerea reziduului.

În soluţia extractivă se dizolvă benzoatul de Na, tiocolul, apoi se adaugă siropul de codeină şi soluţia de clorură de amoniu anisată. Se eliberează în recipiente colorate, etichetate corespunzător (mod de administrare, data preparării, menţiuni speciale).

Precizări. Deşi florile de tei conţin principii volatili (farnezolul), infuzia de flori de tei se prepară după tehnica generală prevăzută de F.R. X, fără umectarea cu alcool (F.R. X prevede umectarea cu apă a florilor de tei) pentru a nu precipita mucilagiile a căror prezenţă în infuzie este necesară pentru efectul emolient.

Alături de substanţele mucilaginoase se mai extrag flavone, quercetol, kempferol), taninuri, uleiuri volatile. Infuzarea se face în vase bine închise pentru a evita volatilizarea parţială a farnesolului.

Întrebuinţări. Infuzia de tei se utilizează ca emolient, fluidizant al secreţiilor şi expectorant (flavonozide), uşor sedativ. Aceste proprietăţi sunt completate sau potenţate de acţiunea celorlalte componente ale prescripţiei.

Infuzia de flori de muşeţel Rp./

Infuzii Chlamomilae flores 5/250 Acidi borici Natrii borati aa 3,00 M.f. inf. D.S.ext., comprese pentru afecţiuni oftalmice

Preparare. Florile de muşeţel se mărunţesc la sita I, se amestecă cu 2,5g alcool diluat.


280

După 5 minute se adaugă 250g apă încălzită la fierbere şi se lasă în contact 30 de minute. Se filtrează prin vată şi soluţia obţinută se completează la masa prevăzută (250g) prin spălare cu apă sau

prin stoarcerea reziduului. În soluţia extractivă obţinută, la cald, se adaugă acidul boric şi tetraboratul de sodiu, iar după răcire se adaugă 2,5g soluţie de boratfenil mercuric 0,2%.

Observaţii. Infuzia de flori de muşeţel nu este menţionată în F.R. X, dar la monografia de generalităţi "Solutiones extractivae aquasol" se specifică masa de flori de muşeţel în procente (3%).

Vasul în care se face extracţia trebuie să fie bine închis pentru a nu se permite pierderea uleiului volatil. Florile de muşeţel conţin: • substanţe amare de natură secvinterpenică (matricarina şi matricina) care la distilarea cu vapori de apă

pentru obţinerea uleiului volatil se descompune parţial cu formare de derivaţi de azulen, în principal, comazulen; • un ulei volatil în proporţie de 0,3% albastru, datorită prezenţei azulenelor (comazulena), cu miros aromat

puternic şi gust acru sensibil la lumină; alături de azulene, uleiul volatil mai conţine disabolol, compus cu acţiune antiinflamatoare puternică;

• flavone, rezinee, mucilagii. Infuzia este utilizată sub formă de comprese oculare. Acţiune terapeutică şi indicaţii. Infuzia de flori de muşeţel se utilizează ca antiinflamator (datorită

bisobolului) şi cicatrizant (datorită romazulenei). Acţiunea cicatrizantă se explică prin influenţa favorabilă asupra metabolismului pielii, conducând la regenerarea ţesuturilor prin procese de granulare şi epitelizare.

Are şi acţiune radioprotectoare. Extern, se utilizează în afecţiunile cutanate (intertrigo şi iritaţii cutanate, zona zoster, furuncule, erupţii) şi,

sub formă de clisme, în stări iritative ale intestinului gros. Intern, infuzia de flori de muşeţel se utilizează ca antiseptic (datorită cumarinelor, flavonelor şi bisabololului),

antiinflamator, stomahic, în inflamaţii gastrointestinale, stări dis-peptice, colite, meteorism de origine spastică, inflamaţii ale căilor urinare.

Infuzia de flori de coada şoricelului Rp./

Infuzii Millefolii flores 1/l00 Natrii borati 1,00 M.f. inf. D.S.ext.

Preparare. Infuzia de flori de coada şoricelului se prepară prin tehnica cunoscută, ţinând cont de conţinutul de ulei volatil al acestui produs vegetal.

În soluţia extractivă obţinută se dizolvă, prin uşoară încălzire, tetraborat de sodiu, iar după răcire se poate adăuga cantitatea corespunzătoare de soluţie Fenosept 0,2%. Se eliberează în flacoane colorate, având menţionat pe etichetă modul de întrebuinţare, data reparării, "A se agita", " A se păstra la rece".

Observaţii. Componentul principal al acestor flori fiind uleiul volatil (0,1-0,5%), pentru fiecare gram de ulei vegetal se folosesc pentru umectare 0,5ml alcool diluat, iar infuzarea se va face în vase bine acoperite, pentru a se evita volatilizarea alcoolului şi a uleiului volatil.

Uleiul volatil din flori şi frunze conţine în principal azulene (50%), care se formează in timpul distilării cu vapori de apă din proazulene şi care îi conferă culoare albastră, şi, spre deosebire de uleiul volatil din Chamomillae flores, nu conţine bisobolol, alcool secvinterpenic.

Acţiune terapeutică. Infuzia de coada şoricelului este indicată, datorită proprietăţilor antiinflamatoare, calmante, antiseptice, ca hemo-static anal, vezical, nazal, intestinal.

Infuzii de produse vegetale ce conţin alcaloizi Rp./

Coffeini et natrii benzoati 0,50 Aminophenazoni 1,00 Codeini phosphati 0,20 Inf. Ipecacuanhae radix 0,50/150 Sol. ammonii chloridi anisati 2,00 Sirupi simplici 20,00 M.f. inf. D.S.int.

Preparare. Rădăcina de Ipeca se mărunţeşte la sita V. Peste ea se adaugă 1,5g apă (30 de picături). După un repaus de 50 de minute se aduce cantitatea de apă prescrisă încălzită la fierbere, acidulată cu

două picături de acid clorhidric diluat. După 30 de minute, soluţia extractivă se decantează şi se filtrează prin vată. Se completează la 180g spălând reziduul cu apă distilată şi se filtrează prin aceeaşi vată.

Într-o mică porţiune de filtrat (circa 5-10g) se dizolvă fosfatul de codeină. În restul soluţiei extractive se dizolvă aminofenazona, apoi codeina şi benzoatul de sodiu şi se reunesc soluţiile.

În sticla de expediere se cântăreşte soluţia de clorură de amoniu anisată, siropul şi peste aces-tea se adaugă infuzia în care s-au dizolvat substanţele.

Dacă este nevoie lichidul se filtrează din nou prin vată. Se etichetează indicând modul de administrare, data preparării şi menţiunile "A se păstra la rece", "A se

agita înainte de întrebuinţare".


281

Acţiune terapeutică şi indicaţii. Infuzia de rădăcină de ipeca este indicată, în doze mici, ca expectorant stimulând secreţia mucoaselor şi fluidificând expectoraţia, în bronşite acute şi cronice, bronhopneumonii, deoarece nu provoacă efecte secundare.

Substanţele medicamentoase asociate infuziei completează sau poten-ţează efectele acesteia, codeina acţionează ca antitusiv , aminofenazona ca analgezic, antipiretic, soluţia de clorură de amoniu anisată ca expectorant antiseptic al căilor respiratorii.

7.6.1.3. Decocturile

Decocturile sunt preparate farmaceutice lichide obţinute prin acţiunea extractivă a apei timp de 30 de minute, la baia de apă.

Decocţia se foloseşte la extragerea componentelor active din produsele vegetale care conţin ţesuturi lemnoase (rădăcini, rizomi, scoarţe, fructe coriacee).

Tehnica de preparare este oarecum asemănătoare cu cea a infuziilor: - Drogul se va mărunţi şi se va îmbiba în 5 părţi apă rece. - Se macerează 5 minute şi se adaugă apoi restul de apă fierbinte la proporţia cerută

(1% sau 5%). - Se încălzeşte, pe baia de apă, 30 minute (la fierbere), se strecoară şi reziduul se spală

până la volumul prescris (la drogurile cu conţinut în uleiuri eterice se vor umecta bine cu alcool de 50°C, apoi se va adăuga apă fierbinte).

Exemple de decocturi magistrale:

Decocturi din produse care conţin glicozide fenolice

Decoctul de merişor Rp./

Decocti Vitis idaeae Fol. 20/180 Methenamini 15,00 Natrii benzoati 2,00 Sirupi simplici 20,00 M.f. sol. D.S.int., 3 linguri pe zi

Conform F.R. IX, Uvae ursi folium se poate înlocui cu Vitis idea folium (frunze de merişor) în cantitate dublă. Aceasta are aceeaşi acţiune farmacodinamică şi abundă în zona subalpină la noi în ţară.

Preparare. Frunzele de merişor se mărunţesc la sita V, se umectează cu 60g apă şi se lasă în repaus 50 de minute. Se adaugă masa de apă prevăzută (180g), încălzită la fierbere şi se ţine în baia de apă 30 de minute.

Soluţia fierbinte se filtrează prin sită şi se completează la masa prevăzută prin spălare cu apă sau prin stoarcerea reziduului. În soluţia extractivă se dizolvă metanamina, benzoatul de sodiu şi cantitatea corespunzătoare de amestec conservant nipagin: nipasol (0,135g, respectiv 0,045g).

Soluţia se aduce în sticla de expediere în care s-a cântărit siropul simplu. Observaţii. Principiile active mai importante ale frunzelor de merişor sunt metilarbutozida, alături de care se

mai pot găsi tanin galic, acid ursolic, glucide, ceară, flavonozide etc. Drogul se mărunţeşte la fineţea sitei V, conform prevederilor F.R. X pentru produse vegetale care conţin

glicozide. Frunzele de merişor sunt coriacee şi acoperite cu un strat ceros, care împiedică pătrunderea solventului în celule. Prin încălzire timp de 30 de minute pe baia de apă la fierbere, stratul ceros este înmuiat, iar solventul extrage principiile active şi din ţesutul compact al frunzei.

Datorită taninurilor, soluţia extractivă nu se asociază cu săruri de alcaloizi, precipitatele care apar fiind toxice.

Acţiune terapeutică şi întrebuinţare. Decoctul de frunze de merişor se foloseşte în tratamentul bolilor căilor urinare, mai ales în stări inflamatorii purulente.

Pe traiectul urinar, arbutozida şi metilarbutozida sunt hidrolizate la hidrochinonă, metilhidrochinonă şi glucoză.

Acţiunea antiseptică se datorează hidrochinonei, care se elimină rapid prin urină colorând-o în verde. Hidroliza arbutozidei şi deci acţiunea antiseptică este posibilă numai într-o urină alcalină (pH= 8-8,5), ceea ce se realizează prin administrarea concomitentă de bicarbonat.

Taninurile au o acţiune sinergică cu hidrochinona, prin calităţile astringente şi antiseptice.

Decoctul de China Rp./

Decocti Chinae cortex 10,0/300,0 Extractae colae fluidi 10,0 Sirupi simplici 50,0 M.f. sol. D.S.int., 2 x 1 linguriţe


282

Preparare. Scoarţa de China mărunţită la fineţea sitei V se umectează cu 15g apă, se omogenizează cu o baghetă şi după 5 minute se adaugă 120g apă încălzită la fierbere, acidulată cu 0,5g acid clorhidric diluat (10 picături). Se menţine în baia fierbinte amestecând. Reziduul se spală cu apă şi se completează soluţia la masa prevăzută, apoi se verifică pH-ul soluţiei care trebuie să fie acid, (pentru a evita precipitarea alcaloizilor).

Soluţia obţinută se aduce în sticluţa de expediere, în care se cântăreşte siropul simplu apoi se adaugă tincturile. Pe eticheta recipientului se menţionează modul de administrare, data preparării, "A se agita înainte de întrebuinţare", "A se păstra la rece".

Observaţii. Alcaloizii din scoarţa de China; chinina, chimidina, cinconina se găsesc sub formă de complecşi chinotanici foarte greu solubili, mai ales la rece. Prin încălzire trec în soluţie în cantitate mai mare, însă după răcire precipită parţial şi decoctul se tulbură. Prin extracţia scoarţei de China cu apă acidulată cu HCl (1,5 ml HCl pentru 1g alcaloizi), aşa cum prevede F.R. X, alcaloizii trec în soluţie sub formă de clorhidraţi mai solubili, fiind astfel extraşi aproape în totalitate. Filtrarea decoctului de China se face la cald, deoarece alcaloizii, chiar sub formă de clorhidraţi, au o stabilitate mai mică la rece decât la cald. Tot datorită acestei diferenţe de stabilitate în funcţie de temperatură, decoctul de China preparat în condiţii bune poate avea aspect tulbure sau poate prezenta un sediment, motiv pentru care se impune agitarea preparatului înainte de întrebuinţare.

Acţiune terapeutică: tonică, stomahică, eupeptică.

Decoctul de ciuboţica cucului Rp./

Decocti Primulae radix 3/150g Aminophenasoni Natrii benzoati aa 1,00 Sirupi simplici 20,00 M.f.sol. D.S.int.

Preparare. Rădăcina de ciuboţica-cucului, mărunţită la fineţea sitei V, se umectează cu 9 g apă, se lasă în repaus 5 minute. În 150g apă în fierbere se dizolvă 0,3g bicarbonat de sodiu, soluţia se aduce peste produsul vegetal, apoi se menţine în baia de apă la fierbere timp de 30 de minute. Lichidul extractiv se filtrează imediat şi se completează la 150g prin spălarea reziduului. În soluţia extractivă se dizolvă masa corespunzătoare de amestec conservant (nipagin-nipasol, aminofenazonă şi benzoatul de sodiu). Se reunesc soluţiile şi se adaugă peste siropul cântărit în sticla de expediţie.

Observaţii. F.R. X prevede că masa de rădăcină de ciuboţica cucului necesară pentru 100g solvent de extracţie este de 3g. Din punct de vedere al compoziţiei chimice, rădăcina de ciuboţica cucului conţine o saponină (primulina) şi două glicozide (primverozidul şi primula-verozidul). Saponinele din rădăcina de Primula sunt saponine triterpenice acide, greu solubile în apă, dar solubile în prezenţa bicarbonaţilor, când trec în sărurile corespunzătoare. Acesta este motivul pentru care F.R. X prevede ca la extracţia produselor vegetale care conţin saponine acide greu solubile în apă să se folosească 1g bi-carbonat de sodiu pentru 10g produs vegetal. De asemenea, se va respecta gradul de mărunţire (sita V) în cazul rădăcinii de ciuboţica cucului. Se etichetează cu menţiunile "A se păstra la rece" şi "A se agita înainte de întrebuinţare".

Agitarea însă nu se va face în mod exagerat, deoarece soluţia spumifică abundent la agitare datorită saponinelor, putând să iasă din flacoane.

Acţiune terapeutică şi întrebuinţări. Decoctul datorită saponinelor, are acţiune expectorantă, fluldificatoare a secreţiilor bronşice (benzoat de sodiu), antipiretică (aminofenazona). Este indicat în bronşite acute şi cronice.

Conservarea soluţiilor extractive

F.R. X prevede ca soluţiile extractive apoase să se prepare la nevoie (cantitatea necesară pentru cel mult 2-3 zile), deoarece, în afară de principii active mai conţin şi substanţe balast (substanţe amilacee, pectine, albumine etc.), datorită cărora fermentează uşor şi sunt invadate de microorganisme. În timpul întrebuinţării vor fi păstrate la rece, menţionându-se acest lucru pe etichetă menţiunea "A se agita înainte de întrebuinţare" se face deoarece substanţele balast sedimentează destul de repede şi pot absorbi din substanţele active ale preparatelor.

În scopul evitării contaminării preparatelor cu microorgansime, se prevede adăugarea unui amestec de 0,025g nipasol şi 0,075g nipagin pentru fiecare 100 soluţie extractivă (macerat, infuzie, decoct) obţinute.

7.6.2. Soluţii extractive alcoolice

7.6.2.1. Tincturi

F.R. X. defineşte tincturile ca fiind: “preparate farmaceutice lichide extractive, sub formă de soluţii alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obţinute prin extracţia produselor vegetale sau animale”.


283

Denumirea vine deci latinescul tingere =a colora, deoarece tincturile50 sunt soluţii colorate. Drogurile se aduc la gradul de mărunţire prevăzut în monografia respectivă.

Raportul drog: solvent este de 1:10 (m/m) pentru tincturile preparate din produse vegetale care conţin substanţe puternic active (10%) şi 1:5 (m/m) pt. tincturile preparate din alte produse vegetale (20%).

Solventul folosit la extracţie este în general alcoolul diluat (70%). Se mai folosesc: - amestecuri hidro-alcoolo-eterice, - alte concentraţii de alcool (50%), - uneori acidulat de regulă cu acid clorhidric diluat, - acid formic diluat 1%, - acid fosforic 59%, în special pentru produsele vegetale care conţin alcaloizi.

Produsele vegetale care au conţinut lipidic vor fi degresate în prealabil pt. a se obţine un randament optim şi preparate cu stabilitate corespunzătoare.

Umiditatea drogurilor uscate poate să fie cuprinsă între 2-20% (având în vedere că drogurile, deşi uscate, conţin un procent de umiditate important. Chiar dacă sunt preparate corect, tincturile ar putea să fie mai diluate din cauza apei conţinute. În această situaţie se recomandă folosirea unei cantităţi mai mari de drog sau folosirea unui alcool mai concentrat.

Metodele de preparare sunt: macerarea, macerarea repetată şi percolarea. Tincturile care au stabilitate redusă se prepară prin dizolvarea extractelor uscate sau

prin diluarea extractelor fluide. Când se foloseşte o altă metodă de preparare, tincturile obţinute trebuie să corespundă

condiţiilor prevăzute în monografiile din F.R. Descriere: sunt lichide limpezi, colorate, cu mirosul şi gustul caracteristice

componentelor produsului vegetal şi solventului folosit la preparare. Prin diluare cu apă, unele tincturi devin opalescente sau se tulbură. În F.R. se prevăd limite pentru: • Fe3+ (0,001 %) decelat sub forma complexului hexacianoferat (II) de potasiu (albastru),

în comparaţie cu o soluţie etalon; • metale grele (0,001 %) decelate ca sulfuri şi comparate cu soluţie etalon. • conţinut în alcool determinat conform prevederilor F.R. X la "Concentraţia în alcool a

preparatelor farmaceutice”; • reziduul prin evaporare: 10g tinctură se evaporă la sicitate pe baia de apă, într-o fiolă

de cântărire cu d = 4cm şi înălţimea de 2cm, în prealabil cântărită; se usucă la 105°C timp de 3 ore, se cântăreşte şi se raportează la 100g tinctură;

• dozare: se face conform metodelor indicate la fiecare monografie, concentraţia exprimându-se la 100g tinctură, de obicei în cel mai important principiu activ sau în principii activi totali.

Conservare: Se conservă în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferite de lumină. Tincturile a căror masă este mai mare de 250g se conservă la temperaturi cuprinse între

8-15°C. Datorită conţinutului în principii şi substanţe balast antrenate în timpul preparării, tincturile au o conservabilitate limitată.

Sunt sensibile la acţiunea oxidantă a aerului, mai ales preparatele care conţin uleiuri volatile, rezine, balsamuri, alcaloizi, taninuri, care, în urma acestui proces, accelerat de lumină, de cele mai multe ori, se modifică culoarea preparatului.

Prezenţa unor enzime provenite din produsele vegetale, precum hidrolaze, oxidaze, poate provoca degradări urmate de inactivări ale principiilor activi. Tincturile fiind, în majoritatea cazurilor, soluţii saturate, prin depozitare, în timp, se vor separa substanţele mai greu solubile şi cele insolubile aflate în stare coloidală. Dacă diferenţa dintre temperatura de 50 Nu pot fi considerate tincturi soluţiile alcoolice obţinute prin dizolvarea unor substanţe chimice în alcool (ex. soluţia iodo-iodurată alcoolică, impropriu denumită, tinctură de iod).


284

preparare şi cea de conservare este mare, poate fi antrenată în aceste depozite şi o cantitate apreciabilă din principiul activ, ceea ce duce la scăderea calităţii preparatului. În aceste situaţii nu se va proceda la îndepărtarea sedimentului balast prin filtrare, ci, aşa cum recomandă F.R. X, se va folosi lichidul decantat, cu condiţia ca acesta să corespundă prevederilor din monografia respectivă. Temperatura prea ridicată poate fi şi ea nefavorabilă, în sensul evaporării unei cantităţi de vehicul, uneori şi principii activi, urmată de concentrarea tincturii, descompuneri, inactivări.

Componentele extrase din droguri vegetale în tincturi se modifică prin conservare (datorită unor procese biochimice, chimice şi fotochimice). Rezultatul (mai ales în extractele fluide) va fi apariţia sedimentelor constituite din substanţe balast (coloizi, albumine, substanţe grase) şi, uneori, din substanţe active (care pot suferi procese de oxidare, hidroliză şi chiar enzimatice). Tincturile trebuie preparate, în general, în cantităţi corespunzătoare unui consum limitat în timp. F.R. prevede pentru majoritatea tincturilor prepararea anuală sau controlul analitic. Filtrarea sedimentelor din tincturi şi extracte fluide este contraindicată deoarece favorizează evaporarea alcoolului, de asemenea contactul cu aerul şi unele pierderi.F.R. prevede peste 30 de tincturi dintre care cele cu importanţă pentru medicina veterinară sunt redate în tabelul 7.18.

Tabelul 7.18. Tincturi oficinale cu folosirea în medicina veterinară (F.R. X)

Nr. crt.

Tinctura Drog g/‰ /solvent51

Obţinere prin:

Prezentare Acţiunea

1. Aconiti 100/Alc.90°°°°+ HCl dil.

Percolare Lichid galben-brun, limpede, amar, înţepător (Separanda)

Asupra terminaţiunilor nervoase, în laringite (în amestecuri), bronşite, accese de tuse

2. Amara 200/Alc.40°°°° Percolare Lichid gălbui, limpede, gust foarte amar Excitant reflex al secreţiei gastrice 3. Auricae 100/Alc.40°°°° Percolare Lichid gălbui cu miros caracteristic, amar Antiinflamator al tegumentelor intacte

4. Aurantii 200/Alc.70°°°° Macerare Lichid gălbui-brun, miros caracteristic, gust slab aromat, amar

Excitosecretor gastric, excitant al mobilităţii gastrointestinale

5. Belladonae 100/Alc.70°°°°

+ HCl dil.

Macerare Lichid limpede, brun-verzui, miros caracteristic, reacţie acidă, gust amar (Separanda)

Sedativ, antispastic al musculaturii netede şi intestinal

6. Capsici 100/Alc.70°°°° Percolare Lichid limpede, brun-roşiatic, gust iute, în volume egale cu apa se tulbură

Rubefiant, revulsiv, iritant, eupeptic

7. Colae 200/Alc.70°°°° Macerare Lichid limpede, brun, gust amar astringent, miros cara-cteristic

Stimulator al S.N.C., indicat în boli infecţioase, depresii, oboseală

8. Digitalis 100/Alc.95°°°° Macerare Lichid limpede, verde-brun, gust amar. Activitatea se verifică după un an (Separanda)

Cardiotonic, în insuficienţă cardiacă

9. Eucalipti 200/Alc.70°°°° Macerare Lichid limpede, brun sau verde, gust amar, miros caracteristic

În bronşite cronice, rinofaringite, sinuzite congestive

10. Gentianae 200/Alc.70°°°° Macerare Lichid limpede, de la galben la brun-roşcat, gust amar, miros caracteristic

Stomahic, tonic amar

11. Hiosciami 100/Alc.70°°°° Macerare Lichid limpede, brun-verzui, miros caracteristic, gust amar

Sedativ

12. Ipecacuanhae 100/Alc.70°°°°

+ HCl dil.

Percolare Lichid limpede, galben-brun, gust amar. Conţinutul în alcaloizi se verifică la un an (Separanda)

Expectorant în bronşite şi bronhopneumonii (doze mari - vomitiv)

13. Jalopae 100/Alc.60°°°° Macerare Limpede, gălbui, gust şi miros caracteristic

Acţiune locală în alopecii necicatriceale. Asociat cu loţiuni şi unguente.

14. Opii 50/Alc.70°°°° Dizolvare Lichid limpede, brun închis, gust amar, miros caracteristic. Cu apa dă soluţii opalescente (Venena)

Constipant, antispastic, analgezic. În gastroenterite acute.

15. Primulae 100/Alc.70°°°° Macerare Limpede, brun-roşcat, gust amar, miros caracteristic. Cu apa formează spumă.

Expectorant.

16. Rataniae 200/Alc.70°°°° Macerare Roşu-brun, inodor, gust acru. Precipită cu apa.

Astringent, antidiareic, indicat în enteritele cronice.

17. Reventi 200/Alc.70°°°° Macerare Limpede, brun-roşu, amar, miros specific Laxativ, doze mici, purgativ, doze mari 18. Saponariae 200/Alc.60°°°° Macerare Limpede, galben, gust amărui Expectorant

19. Strychnini 100/Alc.70°°°° Percolare Limpede, galben-brun, gust amar (toxic). Conţinutul în alcaloizi se verifică la un an (Separanda)

Tonic S.N.C.

20. Valerianae 200/Alc.60°°°° Macerare Limpede, roşu-brun, cu miros caracteristic şi reacţie slab acidă

Antiseptic, sedativ uşor

51 Concentraţia alcoolului la prepararea tincturilor şi extractelor variază cu natura substanţelor. Astfel alcoolul concentrat dizolvă mai bine: rezinele, balsamurile, esenţele, pe când alcoolul diluat: saponinele şi gumerezinele.


285

Exemple de tincturi oficinale

Tincturi preparate prin macerare

La prepararea tincturilor prin macerare, variaţiile care apar când se utilizează drogul pulverizat sau în fragmente sunt practic neglijabile.

La acest tip de preparare este chiar de dorit să se folosească fragmente de drog, deoarece astfel se vor extrage cantităţi mici de substanţe de balast şi, în consecinţă, conservarea va fi mai bună.

Extracţia prin macerare este înceată şi incompletă, deoarece la un moment dat se va stabili (după contactul dintre produsul vegetal şi solvent) un echilibru între concentraţiile substanţelor din produsul de extracţie şi cea a soluţiei extractive (de aceea agitarea este obligatorie).

Tinctură de coajă de portocale (F.R. X) Rp./

Aurantii Pericarpi (III) 20,00 Alcoholi diluti q.s. ad 100,00 M.f. tincturae D.S.ext.

Se prepară prin macerare, conform prevederilor de la monografia "Tincturae", astfel încât să se obţină 100g tinctură: peste produsul vegetal adus la gradul de mărunţire “3”, se adaugă solventul sau amestecul de solvenţi prevăzuţi într-un vas bine închis.

Se ţine la temperatura camerei timp de 10 zile, agitând de 3-4 ori/zi. Lichidele extractive reunite şi omogenizate se lasă să sedimenteze la 5-10°C timp de 6 zile şi se filtrează,

evitând pierderile prin evaporare. Observaţii. Prin Aurantii pericarpium se înţelege coaja de portocală a fructelor coapte, după decorticare şi

uscare. Înainte de uscare se va înlătura partea anterioară albă (“albedo”) a pericarpului, păstrând numai partea exterioară, care este de fapt, suportul pungilor secretorii care conţin uleiul vegetal, un amestec complex de citrat, citronelal, finalol etc.

În afara acestora, coaja de portocală mai conţine şi două principii amare (auranţiamarina şi acidul auranţamarinic), precum şi un procent însemnat de flavonoide (predominând hesperozida).

Descriere: lichid limpede, galben-brun, cu miros plăcut, caracteristic şi cu gust slab amar, aromat. Identificare: prin tratare cu AlCl3 25g/l – apare o coloraţie galbenă, puternic fluorescentă în lumina U.V.

Conţinut în alcool: cel puţin 55,00. Reziduu prin evaporare: cel puţin 4,5%. Indicaţii terapeutice. Tinctura are proprietăţi tonice, stomahice, datorită substanţelor amare conţinute. Intră

în compoziţia tincturii condiţionată de industrie sub numele de Tinctura amara. Are şi uşoară acţiune antihemoragică, datorită conţinutului în flavonoide, cu aplicaţii în tratamentul fragilităţii

capilare.

Tincturi preparate prin macerare dublă şi macerare repetată

Macerarea simplă: prezintă randamente scăzute (contactul dintre drog şi solvent fiind unic), de aceea, pentru a mări randamentul, s-a recurs la macerarea dublă şi repetată.

Macerarea dublă: produsul extras este amestecat mai întâi cu 1/2-2/3 din cantitatea totală de solvent, după care lichidul se separă şi reziduul se va stoarce.

Acesta se va pune în contact cu restul de solvent, obţinându-se astfel o nouă cantitate de soluţie extractivă.

Cele două lichide extractive se vor reuni şi se vor filtra (nu este obligatoriu) după un repaus de 24 de ore.

Macerarea repetată: este o metodă prevăzută în F.R. Produsul vegetal mărunţit va fi tratat succesiv cu volume de solvent menţinându-se în vase închise tot timpul.

Soluţiile se vor separa, produsul vegetal se va presa şi se va pune în contact cu porţiunile următoare de solvent, până la epuizarea volumului total de lichid extractiv.

Porţiunile obţinute se vor amesteca (succesiunea ulterioară fiind de macerare simplă). La preparările prin macerare se prevede ca drogul în cantitatea prescrisă să se extragă

cu o cantitate de lichid egală cu cantitatea de tinctură care trebuie să rezulte, după care se va face completarea la volumul prescris.

Este de recomandat luarea în calcul a unei cantităţi mărite de solvent pentru a compensa pierderile (uzual la o parte drog se ia în lucru o parte solvent).


286

Tinctura de opiu (F.R. X) Rp./

Opi pulverati 11,40 Acidi phosphorici Alcoholi diluti q.s.

Se prepară prin macerare repetată, conform prevederilor de la "Tincturae", astfel încât să se obţină 100g tinctură. Umectarea şi prima macerare se efectuează cu o porţiune de 40g alcool diluat cu 0,17g acid fosforic, 500g/l. la macerările ulterioare se foloseşte numai alcool diluat.

După F.R. X, peste produsul vegetal adus la gradul de mărunţire prevăzut în monografia respectivă se adaugă succesiv părţi egale din volumul total de solvent prevăzut şi se ţine la temperatura camerei, într-un vas bine închis.

Lichidele extractive reunite se omogenizează şi se lasă să sedimenteze la 5-10°C timp de 6 zile, se filtrează evitând pierderile prin evaporare.

Observaţii. Conform F.R. X, opiul are un conţinut de 10% morfină iar tinctura de opiu cel puţin 1%. Alcaloizii din opiu se găsesc sub forma sărurilor lactice, sulfurice şi meconice, (acidul meconic fiind un acid

specific produsului). Acidularea alcoolului în prima fază a macerării, în procedeul descris de F.R. X, urmăreşte extracţia în soluţia

alcoolică a alcaloizilor (morfina), sub formă de fosfaţi solubili. Descriere: lichid limpede, brun închis, cu miros caracteristic şi gust amar, se amestecă cu apa formând

soluţii opalescente. Identificare: datorită proprietăţilor reducătoare ale morfinei, Fe3+ se transformă în Fe2+ (ferocianură), care,

în prezenţa sărurilor ferice, dă o coloraţie albastră (albastru de Prusia). Conţinutul în alcool: cel puţin 55%. Reziduu prin evaporare: cel puţin 4,75%. Dozare: morfina se dozează prin metode spectrale, după separarea ei din amestecul de alcaloizi. Conservare: “Venena” Indicaţii terapeutice. Alcaloizii din opiu acţionează asupra tubului digestiv micşorând peristaltismul

stomacului şi al intestinului, contractă pilorul şi sfincterele, reprimă refluxul de defecaţie prin acţiunea inhibitoare centrală şi diminuă secreţiile glandelor digestive.

Tinctura de opiu este indicată în gastroenteritele acute, prescrisă în reţetele magistrale în diferite forme farmaceutice (soluţii, siropuri), destinate administrării orale. Intră în compoziţia tincturii Anticholerina şi al siropului de opiu.

Tincturi preparate prin percolare (lixiviere)

F.R. X indică următoarea tehnică de preparare a tincturilor prin percolare: produsul vegetal se aduce la gradul de mărunţire prevăzut în monografie.

În continuare, pentru fiecare gram de produs vegetal, se folosesc pentru umectare 0,5ml din solventul prevăzut, se amestecă şi se lasă, la temperatura camerei, timp de 3 ore, într-un vas bine închis.

Se trece prin sita I şi se introduce în percolator, presând uşor. Se adaugă treptat solvent, până când acesta începe să curgă prin robinetul inferior lăsat

deschis, iar deasupra amestecului se mai află un strat de lichid. Robinetul se închide, se lasă în repaus 24 de ore pentru a se obţine 1,5g soluţie

extractivă pentru fiecare gram de produs vegetal. Pe toată perioada extracţiei produsul vegetal trebuie să fie acoperit cu solvent. Percolarea se efectuează până se obţine masa de tinctură prevăzută în monografie. Se lasă în repaus, la temperatura de 5-10°C, timp de 6 zile, şi se filtrează. Aparatura. Percolatoarele sunt vase speciale, de formă cilindroconică cu dimensiuni

bine stabilite. Umplerea percolatorului se face după ce deasupra tubului de scurgere se pune un

tampon de vată, peste care se aşează un disc perforat sau un strat subţire de nisip cu scopul de a evita antrenarea drogului vegetal în soluţia extractivă.

Deasupra materialului vegetal uniform tasat, se aşează într-o hârtie de filtru şi un alt disc sau strat de nisip, care împiedică denivelarea produsului la adăugarea solventului (fig. 7.31.).


287

Fig. 7.31. Linie de percolatoare industriale.

Observaţii. Deoarece umectarea se face cu o cantitate mică de solvent, este recomandată executarea ei în mojar, pentru triturare. Păstrarea amestecului în vas închis, timp de 3 ore, se face cu scopul de a pregăti ţesutul vegetal deshidratat pentru extracţie. În acest fel, peretele celular se îmbibă şi rehidratează parţial, ceea ce permite difuziunea solventului în şi din celule, favorizând extracţia principiilor activi.

Produsul vegetal umectat se trece prin sita I pentru a favoriza omogenizarea amestecului drog - solvent. Drogul omogenizat se aşează în percolator, tasând uşor, astfel încât straturile să nu fie prea comprimate, pentru a nu îngreuna deplasarea solventului, dar nici prea afânate pentru ca solventul să aibă contact suficient cu drogul supus extracţiei.

Robinetul se lasă deschis până când se scurge solventul într-un fir continuu, pentru a îndepărta în totalitate aerul dintre particulele drogului.

În acest moment robinetul se închide şi se lasă în repaus 24 de ore, timp în care are loc macerarea produsului. Viteza de percolare trebuie să fie astfel reglată încât în 24 de ore să se obţină 1,5g tinctură pentru fiecare gram de produs vegetal.

De exemplu, pentru tinctura Belladonnae:

24 h - 10g produs 15,0 g tinctură 1 h 0,62 g 1 min. 0,01 g

Percolarea continuă până la obţinerea a 90g tinctură, când se dozează conţinutul în alcaloizi şi, în funcţie de concentraţia lor, soluţia extractivă se diluează cu alcool diluat la concentraţia prevăzută. Acesta este cazul tincturilor oficinale (T-ra Aconiti, T-ra Belladonnae) şi neoficinale (T-ra Ipecacuanhae, T-ra Chinae, T-ra Colae) .În celelalte cazuri, percolarea este condusă până la obţinerea a 100g tinctură.

Tincturi oficinale obţinute prin percolare

Tinctura de mătrăgună (T-rae Belladonnae) Rp./

Belladonnae foli (V) 10,00 Acidi hydrochlorici 100 g/l q.s. Alcoholi diluti q.s. ad 100,00 M.f. tincturae D.S.int., după aviz

Se prepară prin percolare, conform prevederilor de la "Tincturae", cu alcool diluat care conţine 10g acid clorhidric 100 g/l, astfel încât să se obţină 90g tinctură. Se dozează alcaloizii totali şi, dacă este necesar, tinctura se diluează cu acid clorhidric, diluat la concentraţia prevăzută.

Observaţii. Principii activi din frunzele de mătrăgună sunt alcaloizi tropanici, alcaloidul predominant fiind L-hiosciamina, esterul tropinei cu acidul L-tropic. F.R. X prevede ca tinctura de mătrăgună să conţină 0,030% alcaloizi totali exprimaţi în hiosciamină. În produsul vegetal alcaloizii se găsesc sub formă de săruri de acizi organici, puţin solubili în alcool diluat. Din această cauză este necesară acidularea solventului de extracţie, condiţii în care alcaloizii vor trece în soluţie sub formă de clorhidraţi. Se pot folosi şi alte concentraţi de alcool; un alcool mai diluat va creşte însă cantitatea de materii balast, care în timp favorizează descompunerea alcaloizilor şi brunificarea tincturii.

Descriere: lichid limpede, brun-verzui, cu miros caracteristic şi gust amar. Identificare: conform F.R. X. Conţinutul în alcool: cel puţin 5% Dozare: volumetric cu NaOH 0,02 M/l, după adăugarea unui exces cunoscut de H2SO4 0,01 M/I, până la

coloraţia galbenă. Conservare: "Separanda" Indicaţii terapeutice: Se prescrie singură sau asociată în poţiuni şi clisme (în picături), pentru efectul

sedativ, antispastic, diminuând secreţiile şi peristaltismul intestinal. De asemenea, diminuează spasmul musculaturii bronhice. Este indicată în spasme ale musculaturii netede

intestinale, dischinezii, colite etc.


288

Tinctura de Eucalipt

Acţiune terapeutică, indicaţii. Antiseptic al căilor respiratorii, expectorant datorită uleiurilor volatile conţinute (eucaliptol).

Se prescrie în amestec cu alte tincturi care conţin uleiuri volatile, în preparate magistrale administrate prin inhalare pentru decongestionarea căilor respiratorii.

Tinctura de Ghinţură (Gentianae)

Acţiune terapeutică. Datorită conţinutului în genţiopiorozită, tinctura are utilizare ca substanţă tonică amară, stomahic şi apiretic, alături de alte tincturi.

Tinctura de Odolean (Valerianae)

Indicaţii terapeutice. Uleiul volatil este format dintr-un amestec heterogen de mono şi sesquiterpene, în special esteri ai borneolului (izovalerianatul de bornil) care imprimă mirosul caracteristic.

Dacă până nu demult s-a considerat că izovaleriatul de bornil este principiul activ, cercetări mai recente arată că fiecare component posedă propria sa activitate, ceea ce conduce la concluzia că există un fitocomplex bazat pe sinergism, care se stabileşte între diferiţi componenţi. În orice caz, acţiunea principiilor din rădăcina de odolean este de sedare a sistemului nervos şi antispastică, administrată în diferite forme de nevroze cardiace, digestive şi agitaţie.

Se administrează ca atare, în picături (15-20 picături de 2-3 ori/zi) sau asociată cu bromuri în poţiuni.

Tinctura de Ipeca (F. R. IX)

Solventul de extracţie, alcoolul diluat, este acidulat cu HCl 10%, 10g, conform prevederilor de la monografia "Tincturae" pentru produsele vegetale care conţin alcaloizi.

Indicaţii terapeutice. Datorită conţinutului în alcaloizi, dintre care cel mai important este emetina, care în doze mici are acţiune expectorantă, iar, în doze mari, vomitiv, tinctura se prescrie în compoziţia unor preparate vegetale magistrale destinate tratamentului afecţiunilor căilor respiratorii, când influenţează direct volumul şi fluiditatea secreţiilor bronhice.

Tincturi oficinale obţinute prin dizolvare

Tinctura de Balsam de Tolu

Balsamum Tolutanum 20,00 Alcoholum q. s.

Balsamul de Tolu se lasă în contact cu 80g alcool (R) timp de 10 zile, agitând din când în când, se filtrează şi se completează cu alcool (R), astfel încât să se obţină 100g tinctură.

Observaţii. La preparare, se foloseşte alcoolul concentrat, deoarece conţinutul balsamului de Tolu în rezine îl face insolubil în apă, dar solubil în alcool 90°.

Indicaţii terapeutice. Intră în compoziţia siropului de balsam de Tolu, care se asociază în diferite prescripţii magistrale cu soluţii extractive apoase destinate tratamentului afecţiunilor căilor respiratorii. Acţionează ca expectorant şi antiseptic al căilor respiratorii, antispastic asupra musculaturii netede a bronhiilor.

Tincturi oficinale prin percolare cu solvent acidulat

Tinctura de Omag (Aconiti)

Indicaţii terapeutice: Conţin 0,05% alcaloizi enterosolubili, exprimaţi în aconitină, principiul activ al rădăcinilor tuberizate de Omag. Aconitina are o acţiune selectivă asupra terminaţiilor nervoase (selective) senzitive, producând iritaţii ale pielii, manifestate prin prurit, diverse parestezii, ajungând până la anestezie totală.

Datorită acestei acţiuni se prescrie în nevralgii de trigemen, ticuri dureroase faciale, sciatică. Este folosită şi ca antitusiv în diverse asocieri, destinate tratamentului adjuvant al unor bronşite, laringite,

tuse convulsivă. Intră în compoziţia siropurilor Tusomag şi Sirogal.

Tincturi oficinale obţinute prin amestecare

Tinctură anticolerină (Tinctura Davilla) Rp./

Tinctura Opii 17,00 Extractum Frangulae fluidium 3,40 Cinamoni aetheroleum 1,00 Menthae aetheroleum 5,00 Acidum hydrochloricum dil. 1,00 Alcoholum q.s. ad 100,00

Se amestecă şi se filtrează după 48 de ore. Conţine 0,17% morfină anhidră şi cel puţin 5,8% m/v ulei volatil. Indicaţii terapeutice. Are acţiune constipantă (datorită tincturii de opiu) şi spasmolitică (datorită uleiul de

mentă); este uşor analgezică şi antispastică, diminuând peristaltismul şi secreţia intestinală. Se recomandă ca atare, eliberată în cantitate de max. 10ml. odată, administrată sub formă de picături în

colici gastro-intestinale. Conservare: "Venena".


289

7.6.2.2. Extracte vegetale

Extractele vegetale sunt preparate farmaceutice fluide moi sau uscate, obţinute prin extracţia produselor vegetale cu diferiţi solvenţi urmată de evaporarea totală sau parţială şi aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraţia sau la consistenţa prevăzută (F.R. X) .

Dependent de consistenţă, se cunosc: • extracte fluide - (extracta fluida) (1ml/1g drog – conţin 20-30% substanţe extrase); • extracte moi - (extracta spissum) (cel mult 20% umiditate); • extracte uscate - (extracta siccum) (cel mult 5% umiditate).

Reguli şi metode de preparare a extractelor Prepararea extractelor din produse vegetale cuprinde două faze principale: • obţinerea soluţiei extractive şi • concentrarea ei la consistenţa şi titrul cerut52. Pentru obţinerea soluţiei extractive se va ţine seama de factorii care influenţează extracţia, astfel: • produsul vegetal se aduce la gradul de mărunţire prevăzut în monografie şi, dacă are

conţinut ridicat de grăsimi, este supus unei prealabile degresări. • solvenţii folosiţi pentru extracţie sunt: apa acidulată sau alcalinizată, alcoolul diluat, în

unele cazuri, acidul clorhidric sau eterul. Procedeele de preparare a extractelor fluide sunt: • macerarea, • macerarea repetată sau • percolarea, conform prevederilor de la monografia "Tincturae" (din F.R. X). Pentru obţinerea extractelor moi şi uscate, F.R. X prevede supunerea soluţiei extractive

obţinute prin: • macerare, • macerare repetată, • percolare,

la diferite tratamente pentru îndepărtarea substanţelor de balast şi concentrarea prin distilare sub presiune redusă la o temperatură care să nu depăşească 50°C.

În cazul extractelor moi, soluţiile extractive se concentrează până la obţinerea unei mase vâscoase care conţine cel mult 20% materii volatile, iar în cazul extractelor uscate, după îndepărtarea solventului de extracţie prin distilare, reziduul se usucă în vid, la temperatură care să nu depăşească 50°C, până la obţinerea extractului uscat care conţine cel mult 5% materii volatile.

Extractele moi şi uscate care conţin principii foarte activi se dozează şi se aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile şi nehigroscopice la concentraţia în principii active prevăzută.

Extractele fluide se mai pot prepara şi prin dizolvarea extractelor uscate şi aducerea la concentraţia în principii activi prevăzută.

În figura 7.32. este prezentată o secţie de extracţie lichid, având în componenţă instalaţii de concentrare rapidă a soluţiilor extractive.

Condiţii de calitate, conform F.R X: - limite de Fe3+ de cel mult 0,1%, pt. extractele fluide, şi, de cel mult 0,04 %, pt.

extractele moi şi uscate; - limite de metale grele de cel mult 0,01 % pt. extractele fluide şi de cel mult 0,04 % pt.

extractele moi şi uscate; - pierdere prin uscare, cel mult 20 %, pt. extracte moi, şi cel mult 5%, pt. extracte uscate.

52 Faţă de prepararea tincturilor, la prepararea extractelor, mai apar operaţiile de evaporare şi concentrare. Oricare ar fi procedeul de extracţie aplicat, concentrarea soluţiei obţinute se face sub presiune redusă (la cald = 60°C), până la consistenţa dorită.


290

Dozarea: conform prevederilor de la fiecare monografie din F.R. X. Conservarea: în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de lumină, la 8-15°C.

Fig. 7.32. Secţie de extracţie şi concentrare a soluţiilor extractive (Rhone-Merieux)

Extractele fluide au o conservabilitate limitată. Conţinutul în principii active se verifică după doi ani şi, dacă sunt corespunzătoare, se

mai pot folosi încă un an. În timpul preparării, mai ales prin macerare şi percolare cu apă, au loc fermentaţii,

mucegăiri, fenomene de hidroliză, de oxido-reducere. Descompunerea hidrolitică şi oxidativă a principiilor active conţinute poate avea loc, mai

ales, în timpul concentrării soluţiilor extractive, sub acţiunea căldurii. Extractele fluide obţinute prin percolare sunt cel mai puţin expuse la acţiunea căldurii,

însă, prin păstrare pot forma sedimente alcătuite din substanţe de balast şi uneori substanţe active antrenate de acestea.

În acest caz, F.R. X prevede că se poate folosi lichidul decantat cu condiţia ca acesta să corespundă prevederilor din monografia respectivă.

Separarea principiilor active poate avea loc şi datorită unei conservări defectuoase, din cauza expirării solventului.

Extractele alcoolice sunt mai puţin alterabile, dar cele apoase se alterează mai uşor. Alte extracte pierd cu uşurinţă umiditatea, se usucă şi se concentrează în principii active.

Extractele uscate higroscopice se păstrează în borcane mici cu dopuri parafinate şi la loc uscat. Pentru conservarea extractelor apoase moi şi fluide se pot folosi conservanţi ca: glicerol, alcool, acid benzoic.

Aerul (oxigenul), umiditatea, microorganismele şi lumina favorizează descompunerea extractelor.

Extracte preparate prin macerare

Extractul uscat de opiu (F. R. IX)

Opiu (V) 100,00 Acid fosforic 10% 7,00 Apă 10,00 Lactoză q. s.

Observaţii. Prepararea se face prin macerare repetată, metodă care asigură randament bun în alcaloizi. La prepararea acestui extract, se urmăreşte eliminarea substanţelor proteice, gumelor şi rezinelor,

încălzirea fiecărei soluţii extractive la 65°C producând coagularea albuminelor, precipitarea gumelor şi a rezinelor, inactivând enzimele.

Tot în scopul defecării (îndepărtării substanţelor de balast) se face şi răcirea la 0°C, când are loc îmbătrânirea alcaloizilor.

Nu se foloseşte alcoolul ca vehicul extractiv, deoarece acesta ar extrage şi rezine, materii de balast şi narcotina (alcaloid cu proprietăţi convulsionante).

Acidularea apei cu acid fosforic 10% permite extracţia cantitativă a alcaloizilor liberi (morfină, papaverină, codeină, tebaină), mai puţin narcotina (care nu se extrage la pH=4).

Folosind apă neacidulată este necesară o cantitate mai mare de solvent care ar extrage şi cantităţi


291

suplimentare de substanţe de balast, greu de separat. Extracţia se face la temperatura de 20°C, fiind astfel diminuată extracţia substanţelor balast. Apa distilată se fierbe pentru dezaerare şi se răceşte pentru a proteja morfina de oxidare. De asemenea, prin încălzire, se distrug enzimele care pot oxida morfina, ducând la scăderea concentraţiei

sale în preparat şi la distrugerea eventualelor microorganisme. Descriere: pulbere brun-roşietică, cu miros caracteristic de opiu, gust amar, solubilă în apă. Cantitatea de 0,10g extract uscat de opiu, tratat cu 1ml apă, trebuie să dea o soluţie limpede brun-închis. Dozarea: trebuie să conţină 19,8-20,2g% morfină anhidră. Conservarea extractului este la "Venena". Indicaţii terapeutice: se administrează (în poţiuni, siropuri, supozitoare) în enterite acute, colici hepatice şi

renale, pentru acţiunea hipnotică, sedativă şi analgezică, antidiareică.

Extracte preparate prin percolare (lixiviere)

Obţinerea extractelor prin percolare se efectuează după tehnica de la "Tincturae", cu deosebirea că extracţia se continuă până la epuizarea totală a produsului vegetal (fapt ce se verifică cu reactivi specifici).

F.R. X prevede la prepararea extractelor fluide prin percolare să se folosească 100g produs vegetal, din care se obţin o primă fracţiune de 80g lichid extractiv.

Se continuă percolarea până la epuizarea completă a produsului vegetal. Percolatele astfel obţinute se concentrează sub presiune redusă, la o temperatură care

să nu depăşească 50°C, până la îndepărtarea solventului de extracţie. Reziduul se dizolvă în prima fracţiune şi se completează cu acelaşi solvent la 100 g sau

la concentraţia in principii active prevăzută. Extractele obţinute se lasă la temperatura de 5-10°C, 6 zile şi se filtrează evitând

pierderile prin evaporare. Observaţii: Primele 80 de părţi din soluţie sunt cele mai bogate în principii activi, iar

porţiunile ulterioare sunt din ce în ce mai sărace. Din acest motiv, colectarea percolatului se face în două porţiuni şi numai porţiunea a

doua se concentrează, fapt ce prezintă avantajul că porţiunea mai bogată în principii active nu este supusă acţiunii dăunătoare a căldurii.

Prin îndepărtarea substanţelor balast, soluţiile extractive sunt supuse clarificării prin diferite procedee:

• menţinerea soluţiei la temperaturi joase (F.R. X: la 5-10°C, timp de 6 zile); • defecarea cu apă, mai eficientă pentru clarificarea soluţiilor extractive mai bogate în

substanţe balast (pectine, clorofilă, mucilagii, amidon, rezine).

Exemple de extracte

Extract uscat de Mătrăgună Rp./

Belladonnae folium 100,00 Alcoholum dilutum Aquae distillatae Sacharium lactis q.s.

Se prepară conform prevederilor F.R. X de la monografia respectivă. Conţin cel puţin 1,35% şi cel mult 1,65% alcaloizi totali exprimaţi prin hiosciamină. Observaţii: la extracţia alcaloizilor se foloseşte alcool diluat care favorizează şi extracţia unor substanţe

balast, ca rezine, clorofilă, pectine, mucilagii, săruri minerale, care fac ca extractul uscat să fie mai puţin solubil în apă.

Pentru îndepărtarea substanţelor balast solubile în alcool, soluţia extractivă, din care în prealabil s-a eliminat alcoolul prin distilare, se diluează cu apă şi se lasă 48 de ore la rece, când substanţele balast, insolubile în apă precipită şi sunt eliminate prin filtrare, fapt care se verifică prin folosirea tetraiodomercuriatului de potasiu - K2(HgI4).

Extractul uscat de mătrăgună este foarte higroscopic, datorită unora dintre substanţele de balast, sărurile de potasiu şi colină. Aceste componente vor absorbi umiditatea din atmosferă şi se vor transforma într-un bloc compact greu de pulverizat.

Colina este higroscopică şi solubilă în apă, etanol, dar insolubilă în solvenţi nepolari (benzen, eter de petrol). Pentru a se reduce din higroscopicitatea extractului se îndepărtează substanţele higroscopice cu solvenţii

organici corespunzători la pH la care acestea nu sunt solubile din mediul creat se extrag cu apă acidulată alcaloizii. Uscarea se face la maximum 50°C pentru a nu favoriza racemizarea hiosciaminei în atropină, care este de

două ori mai puţin activă decât hiosciamina.


292

Descriere: pulbere galben-brună, nehigroscopică, cu miros caracteristic şi gust amar, tonic. Identificare: conform F.R. X. Pierdere prin uscare: cel mult 3% (F.R. X). Dozare: conform F.R. X. Conservare: Separanda, în vase mici, bine închise Indicaţii terapeutice: ca antispasmodic, calmant şi moderator al secreţiilor gastrice, salivare, în

combaterea durerilor, greţurilor şi vomismentelor, în caz de gastrite, ulcer, enterocolite, colite spastice, colici intestinale, renale, biliare, cardiospasm, astm bronşic.

Intră în compoziţia a numeroase pulberi compuse, supozitoare, poţiuni, decocturi.

Extract fluid de Cruşin (F. R. X) Rp./

Frangulae cortex (III) 100,00 Alcoholum 80° q.s.

Se prepară prin percolare conform prevederilor de la "Extracta". Observaţii: ca vehicul de extracţie se foloseşte alcoolul 80° deoarece această concentraţie de alcool

asigură cele mai mari randamente în extragerea oximetilantrachinone. Pe de altă parte, însă, acest vehicul favorizează şi extracţia unor rezine solubile, componente ale scoarţei

de cruşin, alături de principiile active responsabile de acţiunea farmacodinamică (glucofrangulozide, frangulozide). Stabilitatea extractului fluid de cruşin este limitată, deoarece, în timp se produc descompuneri hidrolitice şi

oxidative, care au loc chiar şi la folosirea produsului vegetal stabilizat. Scăderea acţiunii extractului se datoreşte în primul rând condensării taninurilor pirocatehice sub formă de

produşi coloraţi insolubili, care prin sedimentare antrenează şi principiile active. Pentru evitarea acestor pierderi se recomandă prepararea extractului cu extracte uscate, în cantitate mică,

pentru consum imediat. Descriere: lichid limpede, brun-închis, cu miros caracteristic, gust amar şi astringent. Identificare: se aplică reacţia Borntrager pentru identificarea agliconilor (antrachinonele libere rezultate prin

hidroliza acidă a glicozizilor), când apare o coloraţie roşie vişinie, datorită formării fenolaţilor roşii, solubili în apă. Alcool: cel puţin 54% (F.R. IX C.18).

Reziduu prin evaporare: cel mult 18%. Dozare: conţine 1,5% oximetilantrachinone totale exprimate în 1,8 dihidroxiantrachinonă. Acţiunea terapeutică şi utilizări. Datorită oximetil-antrachinonelor (cu emodol component principal) este

laxativ şi purgativ, în funcţie de doză, acţiunea laxativă manifestându-se la 8-10 ore după administrare. Se administrează cu precauţie la animale bătrâne, gestante sau sugari. Se utilizează la prepararea tincturii Davilla (F.R. X); ca extract uscat intră în componenţa unor specialităţi de

uz uman (Carbocif, Laxatin), şi în compoziţia unor preparate magistrale cu acţiune purgativă.

Extract uscat de Ratania (F. R. X) Rp./

Ratanhiae radix 100,00 Chloroformium q.s.

Se prepară prin percolare conform prevederilor de la "Extracta". Descriere: pulbere granuloasă uniformă sau lamele care se pulverizează uşor, de culoare brun-roşietică, cu

gust astringent, slab higroscopic. Identificare. Taninurile catehice sunt greu solubile în apă rece şi uşor solubile în apă caldă, precipită la

răcire. Catehinele dau în prezenţa ionilor de Fe3+ coloraţii (verde închis). Pierdere prin uscare: cel mult 0,5%. Dozare: conform F.R. X. Acţiune terapeutică şi indicaţii. Datorită taninurilor, extractul are proprietăţi astringente şi antidiareice,

intrând în compoziţia unor preparate magistrale, utilizate sub formă de badijonaje şi tratamentul gingivitelor, stomatitelor. Ca antidiareic este folosit la prepararea siropului de Ratania.

Extract moale de odolean (F.R. X) Rp./

Valerianae rhizoma 100,00 Alcoholum dilutum q. s.

Se prepară prin percolare conform prevederilor de la "Extracta'. Observaţii. Extractul moale de odolean are reacţie slab acidă datorită acizilor valerianic şi izovalerianic

liberi, rezultaţi în urma hidrolizei izovalerianatului de bornil. Datorită acestui fapt pot apărea incompatibilităţi la asocierea cu substanţele alcaline. Reacţia de hidroliză a esterului este accentuată de lumină şi de temperatură. Descriere: extract moale, cu miros caracteristic şi gust amărui. Prin amestecare cu apa în proporţie de 1:10

se obţine o soluţie tulbure cu reacţie acidă la hârtia de turnesol albastră. Identificare: conform F.R. X. Pierdere prin uscare: cel mult 20%. Indicaţii terapeutice: similar cu cele ale tincturii de Odolean.


293

Exemple de extracte neoficiale preparate prin percolare

Extractul uscat de scoarţă de China (F. R.X) Rp./

Chinae cortex 100,00 Alcoholum dilutum q.s. Acidum formicum q.s. Sacharium lactis q.s.

Scoarţa de China se extrage cu alcool diluat care conţine 1 % acid formic, prin percolare. Observaţii. Alcaloizii din coaja de China se găsesc atât în stare liberă sub formă de baze, cât şi sub formă

de combinaţii cu acizi organici naturali (acidul chinic şi acidul chinovic). Taninurile se găsesc în stare liberă sub formă de acid chinotanic sau sub formă de chinotanali, legate cu

alcaloizi. Alcaloizii bază şi chinotanaţi sunt uşor solubili în alcool şi insolubili sau greu solubili în apă, iar sărurile de

alcaloizi şi taninurile libere sunt uşor solubile în apă şi mai puţin în alcool. Folosirea acidului clorhidric diluat şi, în general, a acizilor minerali, prezintă dezavantajul că provoacă descompunerea acidului chinotanic într-un produs insolubil în apă, flobafen, care separă din soluţie formând un precipitat roşu abundent şi care antrenează prin adsorbţie o cantitate importantă de substanţe active. În schimb, alcaloizii de China sub formă de formiaţi sunt mai puţin solubili în apă decât clorhidraţii, dar uşor solubili în alcool diluat.

În timpul conservării produsului vegetal, sub acţiunea unor enzime, a aerului şi a luminii, o parte din taninuri se transformă în flobafene, produşi de condensare, lipsiţi de acţiune terapeutică, care fiind solubili în alcool trec în solventul de extracţie şi, împreună cu alte substanţe balast solubile în alcool, fac ca extractul uscat să nu dea soluţii limpezi la dizolvarea în apă.

Descriere: pulbere brună, higroscopică, cu gust amar şi astringent, se dizolvă în 10 părţi apă dând soluţii tulburi.

Pierdere prin uscare: cel mult 5%. Trebuie să conţină 18-22% alcaloizi totali. Conservare: în vase bine închise. Acţiune terapeutică şi indicaţii: stomahic amar, intrând în componenţa unor siropuri şi poţiuni. Serveşte la prepararea extractului fluid de China. Se poate, de asemenea, prescrie ca antitermic.

Extract uscat de cornul secarei (F.R. IX) Rp./

Secale cornutum (IV) 100,00 Aether q. s. Sacharium lactis q.s. Glucosum q.s.

Pulberea de Cornul secarei se degresează cu eter de petrol, se percolează cu eter după normele prevăzute la monografia "Extracta".

Observaţii. Produsul vegetal conţine o proporţie destul de mare (25-40%) de ulei gras, lipsit de valoare terapeutică, fiind necesară degresarea în scopul obţinerii unui randament cât mai mare în principii activi şi evitării instabilităţii extractului manifestată prin râncezire, descompunerea substanţelor active.

Cornul de secară conţine: alcaloizi din grupele ergotaminei, ergotoxinei şi ergometrinei, precum şi amine biogene ca tiramina, histamina, substanţe albuminoidice, zaharuri. Dintre acestea, numai alcaloizii din grupa ergometrinei sunt solubili în apă, ceilalţi, precum şi aminele biogene, sunt solubili în alcool şi eter.

Alcaloizii din secara cornută au stabilitate foarte redusă mai ales în soluţii apoase, suferind sub acţiunea unor factori (lumină, oxigen atmosferic, alcalinitatea cedată de sticlă recipientelor, căldură, enzime - hidrolaze, oxidaze, proteaze), descompuneri hidrolitice, inversii optice, inactivându-se.

Astfel, acidul lisergic, levogir, trece uşor în soluţii extractive hidroalcoolice, în izomerul său dextrogir, acidul izolisergic, inactiv farmacodinamic. Extracţia făcându-se cu eter, nu se extrag substanţe care favorizează dezvoltarea microorganismelor, mucegaiurilor şi nici nu are loc inactivarea principiilor active sub acţiunea enzimelor produse. Evaporarea eterului făcându-se sub presiune redusă, se evită contactul cu căldura (punctul de fierbere al eterului este 34-36°C).

Percolarea se face în circuit închis datorită volatilităţii solventului. Descriere: pulbere galbenă sau galben - cenuşiu, nehigroscopică, cu gust şi miros caracteristic. Identificare, dozare. Sărurile de alcaloizi şi Cornul secarei dau cu soluţia sulfonică a para dimetilamino-

benzaldehidei o coloraţie albastră, iar cu reactivul Mayer precipitate caracteristice. Condiţii de calitate. Extractul uscat de cornul secarei trebuie să conţină 0,45-0,55% alcaoizi totali exprimaţi

în tartrat de ergotomică. Conservarea: în sticle colorate, bine închise. Acţiune terapeutică şi indicaţii. Acţiunea princială a alcaloizilor din cornul de secară şi mai ales a celor din

grupul ergometrinei este cea uterotonică, ocitocică (stimularea contracţiilor fibrelor netede ale muşchiului uterin), acţiune care se manifestă şi asupra vaselor, producând vasoonstricţie periferică.

Acţiunea ergometrinei este rapidă, iar cea a ergotominei este de durată. Este indicat ca antihemoragic şi ocitocic în gineologie şi obstetrică, preventiv sau curativ, în hemoragii

uterine nu prea intense (post partum, post abortum şi metroragii).


294

Bibliografie

• Alexandra Trif, Valeriu Curtui - 1997 – Compendiu de botanică medicală, Ed. Brumar, Timişoara. • Balaci P., Mateescu T. (1964) - Lucrări practice de farmacologie şi receptură, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti. • Balaci, P., Stătescu, C. (1976) – Farmacologie şi receptură veterinară, Lito. Inst. Agr. N. Bălcescu, Bucureşti. • Ban, Petra, Savopol, E. (1978) - Soluţii sterile, Ed. Medicală, Bucureşti. • Bonnefoi, M., Burgat, V., Petit, C. (1991) - Pharmacie galenique, E.N.V. Toulouse. • Cooke W. (1994) - Notes of veterinary pharmacology, Univ. of Liverpool. • Cuparencu, B., Pleşca, Luminiţa (1995) - Contribuţii la studiul farmacodinamic al soluţiilor hipertonice, în: Actualităţi în Farmacologie şi Fiziopatologie, Ed. Dacia Cluj-Napoca, 225-234. • Cuparencu, B., Safta, L., Suciu, Gh., Varga, A. (1984) - Îndreptar de farmacografie şi interacţiuni medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca. • Dobrescu, Dumitru (1989) – Farmacoterapie practică, vol. I, Ed. Medicală, Bucureşti • Dobrescu, Dumitru (1989) – Farmacoterapie practică, vol. II, Ed. Medicală, Bucureşti • Fica, Cornelia (1970) - Tehnică farmaceutică pentru asistenţii de farmacie, Ed. Medicală. Bucureşti. • Fica, Cornelia (1973) - Emulsii şi suspensii farmaceutice, Ed. Medicală, Bucureşti • Fica, Cornelia (1983) - Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed. Medicală, Bucureşti. • Georgescu, N. (1962) - Lucrări practice de farmacologie, Ed. Agro-Silvică, Bucureşti • Gherdan A. (1992) - Caiet de farmacologie, Vol.II, Lito IAT, Timişoara. • Grecu, I., Curea, Elena (1976) – Interacţiuni între substanţele macromoleculare şi medicaentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca. • Halkin, H., Lidji, M., Rubinstein, E. (1981) - The influence of endotoxin induced pyrexia on the pharmacokinetics of gentamicin in rabbit, J. Pharmacol., Exp. Therap., 216, 415-418. • Hartshorn, E.A. (1972) - Drug interaction and their therapeutic implications in Perspectives in clinical pharmacy, Ed. D.E. Francke and H.A.K. Whitney Drug Intelligence Public. Hamilton, Ill., 178-188. • Ionescu, Stoian, P., Ciocănelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena, Savopol, E. (1974) - Tehnică farmaceutică, ed. a II-a rev., Ed. Did. şi Pedag., Bucureşti. • Ionescu, Stoian, P., Savopol, E. (1977) - Extracte vegetale, Ed. Medicală, Bucureşti. • Ionescu, Stoian, P., Savopol, E., Georgescu, Elena (1970) - Medicamente injectabile şi colire, Ed. Medicală, Bucureşti. • Kissel, T., Demirdere, A. (1987) – Microspheres - a Controlled Release System for Parenteral application, in Controlled Drug Delivery Ed. by B.W. Müller Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgbH Stuttgart, 103-131. • Kramer, W.R., Inglott, A.S., Cluxton, R.J. (1987) - Some physical and chemical incompatibilities of drugs for i.v. administration in J.A.V.M.A., 438-456. • Martindale's (1977) - The Extra Pharmacopeia, Ed. XXVII, The Pharmaceutical Press London. • Meyer Jones, L., Booth, N.H., Mc Donald, L.E. (1977) - Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 4th Edition, Iowa State Univ. Press. • Negoiţă, S., Mărăşoiu, Gh. (1962) – Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti. • Pârvu D. (1996) - Introducere în chimia suprafeţelor şi coloizilor, Ed. Eurobit, Timişoara. • Pârvu, Dorel (1995) - Chimie fizică, Lito, U.S.A.M.V.B., Timişoara. • Pintea, V., Cotruţ, M., Manta, D.A., Sălăgeanu, Gh. (1982) - Fiziologie medical eterinară, Ed. Did. şi Pedag., Bucureşti • Riviere, J.E. (1984) - The value and limitation of pharmakinetics in predicting dosage regiments: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, The Ohio State Univ. Press., 99-118. • Simiti, I. (red.) (1984) – Elemente de farmacie clinică, Ed. Dacia, Cluj-Napoca. • Simonelli, A.P., Dreesback, D.S. – Principles of formulation of parenteral dosage forms: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, The Ohio State Univ. Press., 390-421.


295

• Stănescu V., Savopol E. (1982) – Incompatibilităţi medicamentoase, Ed. Medicală, Bucureşti. • Stănescu, V. (1983) - Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti. • Stănescu, V., Savopol, E. (1980) – Interacţiuni medicamentoase, Ed. Medicală, Bucureşti. • Stătescu, C. (1982) – Practicum de farmacologie veterinară. Lito. I.A. N. Bălcescu Bucureşti. • Suciu, Gh. (1990) - Forme farmaceutice de uz veterinar, Ed. Dacia Cluj-Napoca. • Bteflea, D. (1984) - Reflectări cronobiologice în medicină, Ed. Medicală, Bucureşti. • Van Gogh, H., Wit, J.G. (1976) - The influence of pyrogen induced fever on absorbtion of sulfa drugs, Vet. Record, 99, 480-481. • Zotta V. (1985) - Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti. • *** (1965) - Farmacopeea Română Ed. VIII, Ed. Medicală, Bucureşti. • *** (1973) - British Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. • *** (1976) - Farmacopeea Română Ed. IX, Ed. Medicală, Bucureşti. • *** (1977) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. • *** (1989) - Îndrumător privind utilizarea produselor biologice de uz veterinar, Ed. a VII-a, Institutul de Cercetări Veterinare şi Bio-preparate ”Pasteur”, Redacţia de Propagandă Agricolă, Bucureşti. • *** (1992) - Catalog Animal Health Products. • *** (1993) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. • *** (1993) - Farmacopeea Română Ediţia X, Ed. Medicală, Bucureşti. • *** (1994) Ministerul Sănătăţii – Nomenclatorul de medicamente şi produse biologice pentru uz uman. Ed. Medicală Bucureşti. • *** (1995) - Dictionaire des Medicaments Vétérinaires et des produits de Santé Animale, Ed. du Point Veterinaire, France. • *** (1995-2000) - Colecţia La Semaine Veterinaire. *** (1996)- Die Rote Liste. Editio Cantor, Verlag für Medizin und Naturwissenschaften, Aulendorf, Württ, Deutschland. *** (1997) - Dictionaire des Medicaments Vétérinaires et des produits de Santé Animale, Ed. du Point Veterinaire, France. *** (1998) - Catalog Lek pharmaceutics. *** (1999) - Catalog Heiland.

Documents

Formele Medicamentoase Lichide